頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石的機(jī)制研究進(jìn)展

梁小燕，鐘毓杰(綜述)，劉忠民※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院普通外科，廣東 深圳 518172)

1986年Schaad等[1]第一次提出頭孢曲松鈉能引起患者膽囊結(jié)石后，有學(xué)者們通過臨床用藥觀察發(fā)現(xiàn)結(jié)石在停藥后2～63 d內(nèi)可自行消退，結(jié)石為可逆性，因而又稱之為假性結(jié)石[2-3]。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)：頭孢曲松鈉相關(guān)性結(jié)石常無明顯臨床癥狀，于用藥早期不易被發(fā)現(xiàn)，一般在用藥8～17 d內(nèi)可在超聲下發(fā)現(xiàn)結(jié)石，而結(jié)石消失至少要1個(gè)月，且其發(fā)病率在成人為4%～25%，而在兒童中則高達(dá)8%～46%[4-6]。雖然多數(shù)頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石患者并無臨床癥狀，但近年有越來越多臨床觀察及研究報(bào)道少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，部分需行手術(shù)治療，應(yīng)引起臨床足夠的重視[7-9]。該文就近年來頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石成石機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物濃度及用藥療程與結(jié)石形成

根據(jù)頭孢曲松鈉藥代動(dòng)力學(xué)分析，靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉后，其在血漿中的半衰期較長(zhǎng)，在人體內(nèi)不被代謝，以原型排除體外，60%經(jīng)腎臟排出，而40%經(jīng)膽汁和腸道排泄，故在膽汁及腎臟中的濃度較高。Park等[10]在1991年就提出頭孢曲松鈉在膽汁中的濃度比在血液中的濃度高出20～150倍；而我國(guó)學(xué)者在膽囊切除術(shù)前1 h，肌內(nèi)注射頭孢曲松鈉1 g后，在術(shù)中抽取膽汁后，檢測(cè)膽汁中的藥物濃度發(fā)現(xiàn)，男性患者膽汁中頭孢曲松鈉濃度明顯高于女性(男性平均為137.60 mg/L，女性平均為117.13 mg/L，男性血藥濃度為51.49 mg/L，女性血藥濃度為47.86 mg/L)，且膽汁中藥物濃度高出血藥濃度4倍[11]；Araz等[12]通過對(duì)該地區(qū)腦膜炎高熱患兒每天使用>100 mg/(Kg·d)治療劑量后，發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

通過以上研究可以發(fā)現(xiàn)，在消化間期，經(jīng)肝臟分泌的膽汁大部分貯存于膽囊內(nèi)，而膽汁中含有的大量原型的頭孢曲松鈉也隨之沉積在膽囊內(nèi)，如果用藥時(shí)間長(zhǎng)及劑量大，那出現(xiàn)結(jié)石的可能性就會(huì)相應(yīng)的增加，容易形成膽囊結(jié)石。國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者通過在臨床用藥后觀察患者出現(xiàn)膽囊結(jié)石的情況，總結(jié)認(rèn)為年齡>18歲的青年，每日劑量(頭孢曲松)>2 g、療程5 d以上被認(rèn)為是頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石發(fā)生的高危因素[13-15]。

為預(yù)防頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石的發(fā)生，Biner等[5]通過超聲觀察結(jié)石出現(xiàn)的情況時(shí)，提出頭孢曲松鈉劑量≥2 g/d或者100 mg/(kg·d)與假性膽囊結(jié)石的出現(xiàn)有關(guān)，因而建議體質(zhì)量<40 kg的患兒使用頭孢曲松鈉的劑量應(yīng)<50 mg/(kg·d)，即可預(yù)防此類結(jié)石的發(fā)生。

但也有作者對(duì)此提出了不同的看法。Heim-Duthoy等[16]通過對(duì)36例18歲以上青年進(jìn)行臨床用藥觀察后，認(rèn)為頭孢曲松鈉致膽囊結(jié)石與用藥劑量及用藥時(shí)間無關(guān)；鐘旭輝等[17]認(rèn)為小劑量的頭孢曲松鈉也不能認(rèn)為出現(xiàn)膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)減少，特別是其在兒科上的應(yīng)用；因此，藥物濃度與用藥療程是否會(huì)導(dǎo)致頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石，仍有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

2 膽汁淤積與結(jié)石形成

Meng等[18]通過超聲觀察108例膽管感染和肺炎的兒童分別使用頭孢曲松鈉和頭孢他啶后膽囊的情況，頭孢曲松鈉組結(jié)石的形成率為43.10%(25/58)，而頭孢他啶對(duì)照組僅1例出現(xiàn)膽囊結(jié)石，占2%(1/50)，認(rèn)為兒童比成人更易出現(xiàn)膽囊結(jié)石的原因可能因?yàn)閮和哪懙老到y(tǒng)較成人的長(zhǎng)且薄，膽囊收縮素分泌較少，膽汁排泄較慢，且原發(fā)疾病易引起脫水，更容易導(dǎo)致膽汁淤積及結(jié)石形成，但未進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究；而Bickford等[19]更直接地指出，頭孢曲松鈉之所以區(qū)別于其他抗生素更易引起膽囊結(jié)石的原因是：它能增加膽汁內(nèi)的沉淀物。

有的學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)提出[4,20-21]，此類結(jié)石的出現(xiàn)主要是與血白蛋白有關(guān)，頭孢曲松鈉與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白，其與白蛋白的親和力比膽紅素高，因此當(dāng)頭孢曲松在膽汁中潴留時(shí)間過長(zhǎng)，引起其在膽汁中的濃度增加時(shí)，膽汁中的間接膽紅素增加，從而增加結(jié)石形成的可能性；而Becker等[21]通過1例用藥后引起急性膽囊炎患者行膽囊切除后，經(jīng)高壓液相色譜證實(shí)此類結(jié)石的成分，頭孢曲松鈣鹽約占有22%。因此，當(dāng)膽汁在膽囊內(nèi)停留的時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)，這種不容物質(zhì)形成的風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)的增加。

3 膽囊收縮功能與結(jié)石形成

近年來有學(xué)者通過臨床用藥觀察及腹部彩超隨訪，認(rèn)為頭孢曲松鈉可能是通過影響膽囊的收縮功能而產(chǎn)生膽囊結(jié)石。Martin等[22]及Arpacik等[23]學(xué)者通過他們的實(shí)驗(yàn)研究，提示用藥后對(duì)膽囊的收縮功能產(chǎn)生影響。前者認(rèn)為對(duì)危重患者使用此藥物時(shí)，對(duì)膽囊收縮功能產(chǎn)生影響，從而增加結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)，而后者通過豚鼠建立頭孢曲松膽囊結(jié)石模型，利用離體膽囊肌肉條對(duì)各種藥物的收縮及舒張功能的測(cè)定，認(rèn)為引起膽囊收縮功能受損可能是引起結(jié)石的主要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明頭孢曲松鈉可降低小腸平滑肌的收縮功能[24]。至于使用頭孢曲松鈉后如何損傷到膽囊的收縮功能，至今尚未完全明了。

4 其他因素

4.1脫水、禁食和手術(shù)操作 Araz等[12]通過對(duì)使用頭孢曲松鈉治療的腦膜炎患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在這8例出現(xiàn)假性膽囊結(jié)石的患兒中，其中有6例是發(fā)生在夏天的，推測(cè)每天使用>100 mg/(kg·d)治療劑量，以及高溫環(huán)境和限制飲食導(dǎo)致的脫水是膽汁淤積的主要原因；Ozturk等[6]通過利用超聲觀察13例經(jīng)頭孢曲松治療的兒童膽囊結(jié)石形成情況后，認(rèn)為當(dāng)頭孢曲松引起結(jié)石時(shí)，除了處理藥物及機(jī)體本身的因素，還應(yīng)找出其他的相關(guān)因素，特別是禁食、高溫可導(dǎo)致體液丟失及手術(shù)等方面的影響。Meng等[18]也提出了相似的看法。

4.2基因表達(dá) 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-Glucuronosyltransferase，UGT)1A1基因是肝臟中唯一具有膽紅素葡萄糖醛酸化反應(yīng)活性相關(guān)酶的編碼基因。故此基因編碼序列的突變可導(dǎo)致UGT結(jié)構(gòu)的異常，從而發(fā)生結(jié)合功能的喪失或缺陷；而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸能參與膽汁的酯化及膽鹽的形成。所以，當(dāng)UGT1A1表達(dá)減少時(shí)，直接導(dǎo)致膽鹽的形成減少，引起膽汁中的膽酸含量減少，致膽酸池失去平衡，膽固醇即容易結(jié)晶形成膽固醇結(jié)石。故停用該藥物后，膽囊中的膽酸池又恢復(fù)平衡，重新溶解膽固醇結(jié)石，頭孢曲松鈣鹽溶解以至結(jié)石消失[25]。

4.3膽汁中Ca+濃度與結(jié)石的關(guān)系 Purdum等[26]學(xué)者通過建立頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石模型后，體外觀察頭孢曲松鈉在豚鼠膽汁中的排泄，推測(cè)頭孢曲松鈉對(duì)膽汁量及膽汁中的離子影響不大，但會(huì)增加總的鈣濃度；有的學(xué)者認(rèn)為：頭孢曲松鈉在體內(nèi)為陰離子，與鈣離子的親和力較高，可以在體內(nèi)形成不溶性的頭孢曲松鈣[4,22]。頭孢曲松鈉從膽管排泄后，由于膽囊對(duì)膽汁的濃縮作用，使該藥在膽囊內(nèi)的濃度升高，易于呈過飽和狀態(tài)與鈣離子形成不溶物，從而自膽汁中析出形成沉淀。

4.4與合并腎病的關(guān)系 因頭孢曲松鈉特殊的代謝途徑，故臨床上常用于合并腎病的患兒。鐘旭輝等[17]給3例患有腎臟疾病的患兒使用頭孢曲松鈉后，3例患兒均出現(xiàn)膽囊結(jié)石病表現(xiàn)出急性膽囊炎癥狀，總結(jié)出3例患兒出現(xiàn)膽囊結(jié)石時(shí)頭孢曲松治療劑量較低、結(jié)石出現(xiàn)早、臨床表現(xiàn)相對(duì)重，可能與腎臟疾病患兒同時(shí)存在血液濃縮、高凝狀態(tài)、腎功能不全或補(bǔ)充鈣劑等高危因素有關(guān)。

5 結(jié) 語

由于頭孢曲松鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用，頭孢曲松鈉相關(guān)性結(jié)石的報(bào)道不斷增多，且有越來越多的關(guān)于其引起的急性膽囊炎、肝功能異常、黃疸及急性胰腺炎等并發(fā)癥的病例報(bào)道。其引起結(jié)石的機(jī)制暫時(shí)還不完全明了，有待今后對(duì)這方面行進(jìn)一步研究，從而能更好地去指導(dǎo)臨床用藥，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，避免增加患者精神緊張，防止不必要的膽囊切除。

[1] Schaad UB,Tschappeler H,Lentze MJ,etal.Transient formation of precipitations in the gallbladder associated with ceftriaxone therapy[J].Pediatr Infect Dis,1986,5(6):708-710.

[2] Schaad UB,Wedgewood-Krucko J,Tschaeppeler H,etal.Reversible ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in children[J].Lancet,1988,2(8625):1411-1413.

[3] Kirejczyk WM,Crowe HM,Mackay LM,etal.Disappearing "gallstones":biliary pseudolithiasis complicating ceftriaxone therapy[J].Am J Roentgenol,1992,159(2):329-330.

[4] Choi YY,Jung YH,Choi SM,etal.Gallbladder pseudolithiasis caused by ceftriaxone in young adult[J].J Korean Surg Soc,2011,81(6):423-426.

[5] Biner B,Oner N,Celtik C,etal.Ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in children[J].J Clin Ultrasound,2006,34(5):217-222.

[6] Ozturk A,Kaya M,Zeyrek D,etal.Ultrasonographic findings in ceftriaxone:associated biliary sludge and pseudolithiasis in children[J].Acta Radio,2005,46(1):112-116.

[7] Kim S,Gura KM,Puder M.Acute necrotizing cholecystitis:a rare complication of ceftriaxone-associated pseudolithiasis[J].Pediatr Surg Int,2006,22(6):562-564.

[8] Sasaki Y,Aoki S,Aoki K,etal.Acute pancreatitis associated with the administration of ceftriaxone in an adult patient[J].Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi,2009,106(4):569-575.

[9] Famularo G,Polchi S,De Simone C.Acute cholecystitis and pancreatitis in a patient with biliary sludge associated with the use of ceftriaxone:a rare but potentially severe complication[J].Ann Ital Med Int,1999,14(3):202-204.

[10] Park HZ,Lee SP,Schy AL.Ceftriaxone associated gallbladder sludge.Identification of calcium-ceftriaxone salt as a major component of gallbladder precipitate[J].Gastroenterology,1991,100(6):1665-1670.

[11] 尹玉琴,楊柳萌,徐貴麗,等.圍術(shù)期患者血液及膽汁中頭孢曲松鈉濃度的測(cè)定[J].中國(guó)藥房,2002,13(7):417-418.

[12] Araz N,Okan V,Demirci M,etal.Pseudolithiasis due to ceftriaxone treatment for meningitis in children:report of 8 cases[J].Tohoku J Exp Med,2007,211(3):285-290.

[13] Soysal A,Erasov K,Akpinar I,etal.Biliary precipitation during ceftriaxone therapy:frequency and risk factors[J].Turk J Pediatr,2007,49(4):404-407.

[14] Acun C,Erdem LO,Sogut A,etal.Ceftriaxone-induced biliary pseudolithiasis and urinary bladder sludge[J].Pediatr Int,2004,46(3):368-370.

[15] Rivera M,García-Herrera AL,Burguera V,etal.Ceftriaxone-associated gallbladder pseudolithiasis in a PD patient[J].Perit Dial Int,2011,31(1):197-199.

[16] Heim-Duthoy KL,Caperton EM,Pollock R,etal.Apparent biliary pseudolithiasis during ceftriaxone therapy[J].Antimicrob Agents Chemother,1990,34(6):1146-1149.

[17] 鐘旭輝,陳環(huán),姚勇,等.腎臟疾病合并頭孢曲松相關(guān)假性膽結(jié)石患兒的臨床分析[J].中華兒科雜志,2010,48(3):216-219.

[18] Meng D,Cao Y,Fu J,etal.Sonographic assessment of ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in Chinese children[J].J Int Med Res,2010,38(6):2004-2010.

[19] Bickford CL,Spencer AP.Biliary sludge and hyperbilirubinemia associated with ceftriaxone in an adult:case report and review of the literature[J].Pharmacotherapy,2005,25(10):1389-1395.

[20] Fink S,Karp W,Robertson A.Ceftriaxone effect on bilirubin albumin binding[J].Pediatrics,1987,80(6):873-875.

[21] Becker CD,Fischer RA.Acute cholecystitis caused by ceftriaxone stones in an adult[J].Case Rep Med,2009,2009:132452.

[22] Martin E,Fanconi S,Kalin P,etal.Ceftriaxone-bilirubin albumin interactions in the neonate:an in vivo study[J].Eur J Pediatr,1993,152(6):530-534.

[23] Arpacik M,Ceran C,Kaya T,etal.Effects of ceftriaxone sodium on in vitro gallbladder contractility in guinea pigs[J].J Surg Res,2004,122(2):157-161.

[24] Ceran C,Karadas B,Kaya T,etal.Do antibiotics contribute to postoperative ileus? Contractile responses of ileum smooth muscle in Guinea pigs to long-term parenteral ceftriaxone and ampicillin[J].ANZ J Surg,2006,76(11):1023-1026.

[25] Fretzayas A,Liapi O,Papadopoulou A,etal.Is ceftriaxone-induced biliary pseudolithiasis inuenced by UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphisms?[J].Case Rep Med,2011,2011:730250.

[26] Purdum PP 3rd,Shiffman ML,Moore EW.In vivo studies of biliary ceftriaxone excretion and solubility in guinea pig hepatic bile[J].J Lab Clin Med,1992,120(4):604-613.