翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制和臨床治療的研究進(jìn)展

胡寶珍(綜述)，孫時(shí)英(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，烏魯木齊 830011； 2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院眼科，烏魯木齊830000)

翼狀胬肉是一種異常增生的纖維血管樣組織，好發(fā)于鼻側(cè)的瞼裂區(qū)，與結(jié)膜相連并向角膜表面生長，既影響美觀，又會引起異物感和視力下降。該病確切發(fā)病原因及機(jī)制目前尚未完全明確，相關(guān)學(xué)說文獻(xiàn)報(bào)道眾多。翼狀胬肉的臨床治療方法種類多樣，如物理治療、藥物治療及手術(shù)治療等。近年來，隨著新技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)工作者對翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制及臨床治療作了大量的研究，以期找到預(yù)防該病的方法，治療上達(dá)到對眼部損傷更小，臨床療效更顯著。

1 翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制

1.1紫外線促進(jìn)翼狀胬肉形成 紫外線對眼組織的損傷是翼狀胬肉發(fā)生的主要因素。紫外線的生物學(xué)效應(yīng)主要指的是光生物反應(yīng)，它對細(xì)胞和分子的DNA產(chǎn)生作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生一定的變化，從而影響其生物學(xué)效應(yīng)。Bernstein等[1]研究表明，纖維細(xì)胞在紫外線的照射下可發(fā)生轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)異常彈性蛋白基因的表達(dá)，導(dǎo)致異常的彈性物質(zhì)合成增加。光照度強(qiáng)時(shí)，Bowman膜及角膜淺層的蛋白質(zhì)可發(fā)生變性，使角鞏膜緣增厚、隆起，當(dāng)該部位黏蛋白減少、淚膜變薄時(shí)，表面易出現(xiàn)干燥和缺氧，致使角膜的新生血管長入及纖維血管組織增生；在紫外線的作用下，結(jié)膜血管的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可發(fā)生玻璃樣變性，使成纖維細(xì)胞代謝障礙，導(dǎo)致膠原纖維和彈力纖維變性，偶爾發(fā)生鈣化，這些變性的組織存在一定的侵襲性，從而導(dǎo)致翼狀胬肉的發(fā)生。一項(xiàng)在非洲地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查表明，戶外工作者翼狀胬肉的發(fā)病率約是室內(nèi)工作者的2倍，黑人的翼狀胬肉發(fā)病率是白人的2～3倍,而經(jīng)常使用墨鏡的室外工作者，翼狀胬肉的發(fā)病率只有以前的1/5，且紫外線的暴露量與病情嚴(yán)重程度有一定的劑量反應(yīng)關(guān)系[2]。Walsh等[3]曾做過一項(xiàng)量化試驗(yàn)，即對活體人眼紫外線輻射范圍的進(jìn)行測量，結(jié)果顯示，紫外線對人眼的鼻側(cè)輻射流量比顳側(cè)增多，而這種增多主要是由于鼻側(cè)皮膚的反射所致，他們使用一種新穎的光譜儀對紫外線輻射折射至角膜上的光譜量進(jìn)行測量，定量數(shù)據(jù)表明紫外線輻射量從顳側(cè)至鼻側(cè)逐漸增高，這一研究結(jié)果可解釋翼狀胬肉好發(fā)于瞼裂鼻側(cè)的角膜緣的原因。

1.2角膜緣干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與缺乏 角膜緣是角膜與結(jié)膜的移行區(qū)，該處上皮細(xì)胞密集，細(xì)胞層數(shù)較厚，其基底細(xì)胞呈小圓柱狀，并與基膜聯(lián)系緊密。具有高增殖潛力的干細(xì)胞一般位于角膜緣，正常情況下，其增殖壓力既可阻止結(jié)膜血管的入侵，又能抑制結(jié)膜上皮細(xì)胞的長入。當(dāng)角膜緣的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常時(shí)，增殖的結(jié)膜下纖維組織可通過受損的角鞏膜緣向角膜方向生長，從而導(dǎo)致翼狀胬肉的形成。Coroneo等[4]綜合近年來的研究成果，提出了翼狀胬肉發(fā)病的兩階段說，第一階段為角膜緣的干細(xì)胞減少、消失或功能喪失導(dǎo)致角結(jié)膜屏障功能發(fā)生障礙；第二階段為角膜的結(jié)膜化。由于增生活躍的結(jié)膜上皮細(xì)胞及結(jié)膜下成纖維細(xì)胞侵入角膜上皮下，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生和新生血管的形成以及結(jié)締組織的重塑，從而導(dǎo)致翼狀胬肉的形成。劉新等[5]從病理學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)，從正常角膜緣上皮到翼狀胬肉頸部邊緣上皮，細(xì)胞移行變化的過程是細(xì)胞排列的層數(shù)逐漸減少，基膜破壞，柱狀細(xì)胞(即干細(xì)胞)缺乏，這項(xiàng)研究證實(shí)翼狀胬肉的頸部邊緣缺乏干細(xì)胞，同時(shí)也說明該病的發(fā)生與角膜緣干細(xì)胞的缺乏有一定的相關(guān)性。

1.3細(xì)胞因子在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制中的作用 成纖維細(xì)胞和血管的增生與變性促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生與發(fā)展，然而，成纖維細(xì)胞的生長與細(xì)胞因子有著密不可分的關(guān)系。后者主要包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1、6、8等[6]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子對血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有分化、增殖、遷移及趨化等作用。血小板源性生長因子和腫瘤壞死因子一起構(gòu)成炎性介質(zhì)，可使纖維母細(xì)胞增殖。這些細(xì)胞因子在正常細(xì)胞中也有不同程度的表達(dá)，但在胬肉組織中表達(dá)紊亂。張俊華等[7]在翼狀胬肉的細(xì)胞因子的檢測中發(fā)現(xiàn)，與正常球結(jié)膜組相比，翼狀胬肉組織中的腫瘤壞死因子α水平和血小板源性生長因子活性均顯著增高，且進(jìn)行期與靜止期組間差異顯著，表明腫瘤壞死因子α和血小板源性生長因子的表達(dá)異常可能與翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

1.4病毒感染在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制中的作用 有學(xué)者認(rèn)為人類乳頭狀瘤病毒(humanpap illomav irus,HPV)感染也是翼狀胬肉發(fā)生的相關(guān)因素。Schellini等[8]采用聚合酶鏈反應(yīng)法對胬肉的標(biāo)本和正常結(jié)膜的標(biāo)本進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，前者HPV DNA陽性占58.3%，后者僅9.5%陽性，兩者有顯著差異。Tsai等[9]最近研究表明，在翼狀胬肉中發(fā)現(xiàn)抑癌基因(p53)的基因突變及蛋白表達(dá)異常，其中基因失活的HPV起著至關(guān)重要的作用，推測病毒感染可能參與了翼狀胬肉的發(fā)病。

1.5其他發(fā)病機(jī)制 也有學(xué)者認(rèn)為翼狀胬肉的病因與某些環(huán)境因素有關(guān)，如眼部經(jīng)常受風(fēng)沙、煙塵、熱空氣、花粉等物質(zhì)刺激，長期接觸生產(chǎn)性毒物，如氟、二氧化硫、砷、粉塵等；還與患者某些自身因素相關(guān)，如遺傳基因、解剖變異、營養(yǎng)缺乏、淚液分泌不足等[10]。以上均可能與翼狀胬肉的形成有一定關(guān)系。

2 翼狀胬肉的臨床治療概況

2.1藥物治療

2.1.1糖皮質(zhì)激素類 慢性炎癥不僅可以誘發(fā)翼狀胬肉的發(fā)生，而且會促進(jìn)其生長。在炎癥的不同階段，使用糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用。糖皮質(zhì)激素可增加機(jī)體對炎癥的耐受性、降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)可減輕慢性炎癥時(shí)成纖維細(xì)胞增生及肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減少炎癥后遺癥。曲安耐德是一種非水溶性的長效糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)效抗炎、抗新生血管的作用，且具有吸收緩慢、作用時(shí)間持久的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛，對于早期復(fù)發(fā)性翼狀胬肉患者，予以小劑量局部注射，可阻止胬肉的生長。郭小冬等[11]用曲安奈德局部注射治療早期復(fù)發(fā)性翼狀胬肉24例，結(jié)果顯示，16只眼治愈，6只眼有效，2只眼無效，治愈率為66.7%，有效率為91.7%。

2.1.2抗代謝藥 ①絲裂霉素C：是較早用于翼狀胬肉輔助治療的抗腫瘤藥物，是由頭狀鏈霉菌發(fā)酵物濾液中分離出來的一種抗瘤的抗生素，主要是通過抑制成纖維細(xì)胞DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成來達(dá)到抑制細(xì)胞的增殖，從而防止胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)，但同時(shí)絲裂霉素C也可使正常細(xì)胞壞死和凋亡，使組織內(nèi)正常有活性的細(xì)胞減少，直接影響組織的修復(fù)，導(dǎo)致角膜溶解、壞死甚至發(fā)生穿孔。目前認(rèn)為術(shù)中運(yùn)用絲裂霉素C的安全濃度為0.2 g/L，持續(xù)3 min后用大量清水沖洗[12]。②5-氟脲嘧啶：是一種較安全的纖維組織抑制劑，它僅對增生細(xì)胞有毒性作用，而無鞏膜溶解等嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜下注射5-氟脲嘧啶可使部分胬肉停止生長，纖維組織萎縮[13]。

2.2物理治療

2.2.1冷凍治療 低溫冷凍可以使細(xì)胞內(nèi)的水結(jié)成冰晶致使細(xì)胞膜和細(xì)胞核膜破裂，從而使細(xì)胞壞死。冷凍對翼狀胬肉的生長和復(fù)發(fā)起阻斷作用。對翼狀胬肉頭部及頸部進(jìn)行冷凍可以破壞它的新生血管，可使翼狀胬肉組織萎縮。該方法操作簡單、術(shù)中不出血，患者可耐受。

2.2.2激光治療 近幾年來，隨著激光技術(shù)的迅猛發(fā)展，為該病的治療提供了許多嶄新的治療途徑[14]。①532 nm激光廣泛用于治療眼底病，還可治療翼狀胬肉。利用激光的熱效應(yīng)可以阻斷胬肉組織的供養(yǎng)血管，使其血供減少，導(dǎo)致胬肉組織生長緩慢或停止生長。②CO2激光利用高溫作用對胬肉組織進(jìn)行逐層氣化切削，使組織氣化、炭化脫落。③摻釹釔鋁石榴石(Nd:YAG)激光對胬肉組織可產(chǎn)氣化、融解、分離、切割、燒灼、止血、凝固、封閉等作用，從而達(dá)到治療目的。④氬離子激光的發(fā)射光譜與血紅蛋白的吸收光譜相近，血紅蛋白在氬激光的作用下，可使血小板血栓形成、血流中斷、血管閉塞，從而破壞胬肉的新生血管組織。⑤準(zhǔn)分子激光屬超紫外激光，波長極短(為193 nm)，光子能量極高，可輕易地切斷眼組織的分子鍵，精確度高，釋放熱能少，對周邊組織損傷輕微，亦可用于胬肉手術(shù)。

2.3手術(shù)治療

2.3.1單純性翼狀胬肉切除術(shù) 目前認(rèn)為此術(shù)式復(fù)發(fā)率較高，已逐漸被淘汰，其原因是該方法沒有恢復(fù)手術(shù)區(qū)角膜緣的正常功能，文獻(xiàn)報(bào)道其復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～69%[15]。單純切除胬肉組織后造成角膜上皮缺損和破壞了角膜緣前層組織，這樣加快了結(jié)膜上皮細(xì)胞的增殖，在角膜上皮得不到及時(shí)修復(fù)時(shí)，結(jié)膜上皮作為其替代物長入角膜，使角膜上皮結(jié)膜化，從而導(dǎo)致胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)。結(jié)膜具有保護(hù)鞏膜的水分不被丟失的作用，若鞏膜暴露面積過大，術(shù)中表面血管燒灼過重，可導(dǎo)致鞏膜小凹形成，發(fā)生鞏膜溶解，嚴(yán)重者可發(fā)生穿孔。近年來關(guān)于改良單純翼狀胬肉切除術(shù)的的報(bào)道較多，可明顯改善術(shù)后效果[16]。

2.3.2帶蒂結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)移術(shù) 帶蒂結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)移術(shù)是將翼狀胬肉及其下方的病變組織切除后，再根據(jù)切除胬肉部位結(jié)膜缺損的區(qū)域大小，在術(shù)眼上下穹窿部的健康結(jié)膜處取大小相宜的帶蒂結(jié)膜瓣覆蓋于缺損區(qū)。該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：①帶蒂結(jié)膜瓣較游離結(jié)膜瓣操作簡單，縫合時(shí)容易確定瓣的結(jié)膜面，避免弄反，且位置易固定；②術(shù)時(shí)縫合若松緊得當(dāng)，轉(zhuǎn)移瓣貼服平整,可快速恢復(fù)眼表的正常形態(tài)，減少了術(shù)后瘢痕收縮對外觀的影響； ③帶蒂結(jié)膜瓣為帶血供的球結(jié)膜，經(jīng)轉(zhuǎn)移后成活快并發(fā)揮其屏障作用，能有效地防止翼狀胬肉的復(fù)發(fā)。使用該方法切除較大的翼狀胬肉時(shí)，胬肉組織表面正常的球結(jié)膜應(yīng)可能保留，減小結(jié)膜缺損區(qū)，以防結(jié)膜瓣取材時(shí)受到限制。劉惠嬌等[17]用此方法治療128例(146眼)翼狀胬肉，初發(fā)組的復(fù)發(fā)率為7.6%，復(fù)發(fā)組為8.7%。

2.3.3翼狀胬肉切除聯(lián)合羊膜移植術(shù) 近年來人們發(fā)現(xiàn)羊膜移植在眼表疾病治療方面作用明顯。羊膜組織含有較高濃度的堿性成纖維細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)上皮細(xì)胞分化、移行并加強(qiáng)基底上皮細(xì)胞的附著功能。羊膜組織無血管、神經(jīng)和淋巴組織，免疫排斥反應(yīng)低，同時(shí)具有抗纖維化、抗新生血管以及抗炎作用。羊膜是覆蓋鞏膜裸露區(qū)的理想材料之一。有報(bào)道顯示，翼狀胬肉切除聯(lián)合羊膜移植手術(shù)復(fù)發(fā)率為8.3%[18]。

2.3.4自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù) 角膜緣干細(xì)胞可以分化、增殖為角膜上皮細(xì)胞，同時(shí)具有阻止結(jié)膜上皮細(xì)胞移行至角膜表面的功能。角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)通過干細(xì)胞移植來填補(bǔ)翼狀胬肉切除后的病變?nèi)睋p區(qū)，進(jìn)而重建該處的角膜表面以及屏障功能，阻止異常組織和新生血管侵入，從而達(dá)到阻止翼狀胬肉復(fù)發(fā)的目的。上、下方的角膜緣是干細(xì)胞含量最豐富的地方，移植片均取自該處。角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)具有許多優(yōu)點(diǎn)，如創(chuàng)面修復(fù)較快、術(shù)后刺激癥狀輕、術(shù)后炎性反應(yīng)少、無明顯排斥反應(yīng)和術(shù)后復(fù)發(fā)率低等，目前在臨床應(yīng)用較為多見。劉莉等[19]采用該方法治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性翼狀胬肉270例(286眼)，結(jié)果顯示，原發(fā)性的術(shù)后復(fù)發(fā)率為9.0%，復(fù)發(fā)性的復(fù)發(fā)率為11.4%。

2.3.5板層角鞏膜移植術(shù) 對于復(fù)發(fā)性翼狀胬肉，由于瘢痕組織長入角鞏膜且附著牢固，受累區(qū)角鞏膜變薄，嚴(yán)重者眼球活動受限，治療棘手。常規(guī)手術(shù)方法對角膜及鞏膜損傷重，術(shù)后并發(fā)癥多且效果差，采用板層角鞏膜移植術(shù)可解決這一難題。

3 小 結(jié)

翼狀胬肉的病因和發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，可由一種或多種因素引起，針對不同翼狀胬肉的患者，詳細(xì)詢問病史，了解其居住的地理位置、工作及生活環(huán)境，盡量找到可能的致病因素，并采取相應(yīng)的防護(hù)措施，以減少翼狀胬肉的發(fā)病率和減緩其生長速度。對于需要臨床干預(yù)的患者，可根據(jù)病情采取合理的治療方法，掌握臨床適應(yīng)證，講究治療方式與技巧，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，提高臨床療效，減輕患者的痛苦，并且術(shù)后盡可能減少與致病因素的接觸，減少復(fù)發(fā)的概率。如何更加深入了解該疾病，找到確切的病因及發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療，值得每一位眼科工作者思考和探索。

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