Cajal間質(zhì)細(xì)胞與胃腸道動(dòng)力疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

潘慧斌，陸建鋒，汪 瑤(綜述)，李睿明(審校)

(湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院生理與藥理學(xué)教研室，浙江 湖州 313000)

1893年，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Sandago Puamony Cajal利用甲基藍(lán)及嗜銀染色的方法在胃腸道內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)了一類特殊的間質(zhì)細(xì)胞，稱為Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)。隨著研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)ICC是胃腸道電生理運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，對維持胃腸道正常功能起著廣泛性決定性作用，ICC的早期發(fā)育分化障礙，形態(tài)結(jié)構(gòu)或分布異常，病理性損害，衰老時(shí)的凋亡或退行性變均可能成為推動(dòng)胃腸動(dòng)力障礙性疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵性病理學(xué)及病理生理學(xué)機(jī)制。該文就胃腸道ICC的最新研究進(jìn)展及其于胃腸道動(dòng)力障礙性疾病相關(guān)性進(jìn)行簡要綜述。

1 胃腸道ICC的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)

ICC廣泛存在于環(huán)行肌層與縱行肌層之間，緊鄰胃腸道肌間神經(jīng)叢，是密切聯(lián)系胃腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與平滑肌細(xì)胞的間質(zhì)細(xì)胞。在食管和胃腸道內(nèi)ICC呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，呈紡錘狀或星狀，細(xì)胞核大，呈卵圓形，染色質(zhì)分散，胞質(zhì)少，發(fā)出細(xì)長的細(xì)胞突起，突起與平滑肌細(xì)胞及自主神經(jīng)形成廣泛的聯(lián)系。ICC內(nèi)含有豐富的線粒體和中間絲，在ICC之間以及ICC與平滑肌細(xì)胞之間的大的縫隙連接是所有類型的ICC所共有，并且可作為鑒別它們的依據(jù)[1]。

1992年，Christensen[2]總結(jié)了ICC的基本超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)分散；胞質(zhì)相對較少，存在顯著可見的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和發(fā)育良好的高爾基體；而粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并不明顯，幾乎未發(fā)現(xiàn)微管微絲蛋白和游離核糖體；膜內(nèi)有液泡，基膜不完整；胞體靠近神經(jīng)纖維，突起與平滑肌細(xì)胞間存在縫隙連接。ICC基本超微結(jié)構(gòu)的正確描述對于后期ICC相關(guān)形態(tài)學(xué)研究的進(jìn)展具有積極意義。

2 胃腸道ICC的功能特點(diǎn)

自100多年前在胃腸道中發(fā)現(xiàn)ICC后，胃腸道中ICC一直是研究的熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為，ICC具有調(diào)控胃腸道自主節(jié)律運(yùn)動(dòng)的功能，主要參與胃腸道慢波電位產(chǎn)生和傳播，是胃腸道慢波起搏細(xì)胞，同時(shí)在消化道電活動(dòng)的傳播及介導(dǎo)神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要角色。

2.1ICC的電生理學(xué)特性與胃腸道起搏 1914年Keith在發(fā)現(xiàn)心臟竇房起搏組織的基礎(chǔ)上，最早提出了ICC可能是一種胃腸道起搏細(xì)胞的觀點(diǎn)，后來電生理研究和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)展證實(shí)了他的觀點(diǎn)，在胃腸道電生理學(xué)方面，ICC在產(chǎn)生慢電波與電信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面扮演重要角色。趙鵬等[3]利用新鮮分離的小鼠胃ICC，膜電位鉗制在-60 mV的條件下發(fā)現(xiàn)自發(fā)、節(jié)律性內(nèi)向電流，這種內(nèi)向電流對低鈣、鈣調(diào)蛋白抑制劑敏感。證明了ICC具有一定的電節(jié)律性，與胃腸基本電節(jié)律的起搏存在一定相關(guān)性。盡管ICC在胃腸道中的起搏作用已是不爭的事實(shí)，但有關(guān)于ICC起搏機(jī)制依舊存在“鈣激活氯離子通道學(xué)說”與“低鈣敏感的非選擇性陽離子通道學(xué)說”兩種學(xué)說[4]。ICC的起搏電生理機(jī)制依舊需要進(jìn)一步研究。

此外，ICC還是基本電節(jié)律的傳播者，類似于心肌組織起搏細(xì)胞。組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)的研究表明，許多物種的小腸ICC之間存在縫隙連接，胃腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末端與ICC間存在較為廣泛的緊密連接，神經(jīng)末端內(nèi)存在大量的突觸囊泡?？p隙連接可能是ICC行使其生理功能的基本結(jié)構(gòu)之一。

而Yamazawa等[5]采用細(xì)胞內(nèi)注射小分子染料觀察其在細(xì)胞間擴(kuò)散，發(fā)現(xiàn)在犬的小腸腸肌叢Cajal間質(zhì)細(xì)胞(myenteric plexus ICC，ICC-MP)與環(huán)行肌或縱行肌間僅有少量縫隙連接，而在小鼠小腸幾乎沒有。這提示可能存在縫隙連接以外的其他連接機(jī)制參與了胃腸道的起搏活動(dòng)及神經(jīng)傳導(dǎo)，這可能與OKi和Daniel在1974年采用高錳酸鹽固定發(fā)現(xiàn)的胃腸平滑肌內(nèi)的“楔-槽連接”具有一定相關(guān)性。Thuneberg[6]在針對小鼠小腸行球囊溫和擴(kuò)張的實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，“楔-槽結(jié)構(gòu)”隨著張力的增加，出現(xiàn)反饋性上調(diào)的現(xiàn)象可能與ICC充當(dāng)非神經(jīng)源性牽張感受器,影響平滑肌的興奮性和慢波頻率這一觀點(diǎn)[7]具有一定相關(guān)性。胃腸道內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)連接的確切機(jī)制以及胃腸道起搏的調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

2.2ICC的神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能 腸神經(jīng)系統(tǒng)是胃腸道完整的壁內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)，其功能在于獨(dú)立、全面參與調(diào)控消化道運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收和血液循環(huán)。形態(tài)功能研究表明，在胃腸神經(jīng)肌肉連接中，ICC插入神經(jīng)末端與肌細(xì)胞之間，與神經(jīng)末端或者含不同種類神經(jīng)元遞質(zhì)的膨體之間形成緊密的突觸連接，而ICC與平滑肌細(xì)胞之間則存在縫隙連接或以其他連接蛋白緊密連接。腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢、ICC和平滑肌細(xì)胞共同組成一個(gè)功能性的元件，ICC在其中發(fā)揮了接受與傳遞興奮和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。ICC自發(fā)電活動(dòng)的產(chǎn)生和傳播受到細(xì)胞內(nèi)、外離子環(huán)境、興奮與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和激素等多種因素的影響。

目前認(rèn)為，胃腸道抑制性遞質(zhì)主要有一氧化氮和舒血管腸肽，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿和神經(jīng)激肽[8]。此外，在ICC上已發(fā)現(xiàn)了十余種類型的受體，包括：縮膽囊素受體A、G蛋白偶聯(lián)受體(PKA，PKC)、膽堿能(M2，M3)受體、神經(jīng)激肽(NK1，NK3)受體、嘌呤能(P2Y1，P2Y4，P2X2，P2X5)受體、5-羥色胺(5-HT，5-HT3，5-HT4)受體等[9]。推測不久的將來可能可以運(yùn)用ICC細(xì)胞膜表面相關(guān)受體對ICC功能、結(jié)構(gòu)及數(shù)量進(jìn)行人為調(diào)控，對ICC特異性受體譜的不斷深入研究應(yīng)該會有力地促進(jìn)ICC作為新型消化道動(dòng)力藥物靶點(diǎn)的研究。

2.3ICC與胃腸激素的關(guān)系 胃腸道機(jī)械運(yùn)動(dòng)過程受神經(jīng)和體液的雙重調(diào)節(jié)，胃腸激素在這兩方面均扮演著重要角色，它們以內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌方式或通過肽能神經(jīng)遞質(zhì)對胃腸道運(yùn)動(dòng)進(jìn)行精細(xì)的調(diào)節(jié)，而在胃腸激素的調(diào)節(jié)過程中很有可能與ICC具有一定相關(guān)性。周呂等[10]采用亞甲藍(lán)加光照選擇性損傷ICC的方法研究發(fā)現(xiàn)，ICC損傷后促胰液素促進(jìn)胃肌的舒張作用幾乎完全消失，而針對胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑[11]的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)。此外，Gong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素可通過CCK1受體上調(diào)ICC內(nèi)Ca2+濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié)ICC的生理功能。隨著ICC細(xì)胞表面受體的進(jìn)一步研究，ICC與胃腸激素的相關(guān)性也會逐步為人們所了解。

3 ICC與胃腸道動(dòng)力障礙性疾病

3.1ICC與食管疾病

3.1.1胃-食管反流 胃-食管反流病(gastroesophagel reflux disease，GERD)是一種以胃灼熱、胸痛、反酸和吞咽困難為主要癥狀的消化內(nèi)科多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制主要與賁門處抗反流屏障破壞以及酸、胃蛋白酶、膽鹽和胰酶對食管黏膜的攻擊作用相關(guān)。目前，內(nèi)科主要的治療方法是應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑輔以黏膜保護(hù)劑促食管黏膜愈合及促胃腸動(dòng)力藥物提高食管下括約肌壓力。近年來，長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑及促動(dòng)力藥的一些不良反應(yīng)受到關(guān)注：質(zhì)子泵抑制劑長期使用導(dǎo)致胃腺癌發(fā)生﹑老年人的骨質(zhì)疏松﹑腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長等[13]。研究發(fā)現(xiàn)，Cajal間質(zhì)細(xì)胞與GERD的發(fā)病過程存在極大相關(guān)性。李旭等[14]采用對幼兔行胃壁漿肌層切除術(shù)及食管賁門肌層切開的方法建立GERD動(dòng)物模型，針對食管遠(yuǎn)端、胃體、胃竇部組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，GERD組兔食管胃體區(qū)ICC陽性面積減少，陽性染色強(qiáng)度減弱，肌間神經(jīng)區(qū)域更明顯，而胃竇區(qū)無明顯差異。Shafik等[15]提出，ICC可能參與GERD的發(fā)病過程，其分布情況隨GERD程度的不同而異。食管肌電活動(dòng)的監(jiān)測可作為GERD分級診斷的輔助方法之一，可指導(dǎo)臨床治療。而針對ICC的進(jìn)一步研究可能為GERD的藥物治療帶來新靶點(diǎn)。

3.1.2賁門失弛緩癥 賁門失弛緩癥(achalasia of cardia,AOC)是一種食管神經(jīng)肌肉障礙性疾病，以食管缺乏蠕動(dòng)，食管下括約肌靜息壓增高為特征，其病因不明，可能與遺傳、自身免疫、感染和環(huán)境等諸多因素相關(guān)。以往的研究認(rèn)為，AOC主要與食管下段肌間神經(jīng)叢及食管下括約肌內(nèi)舒血管腸肽等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)生、發(fā)展可能與ICC數(shù)目、結(jié)構(gòu)、分布異常相關(guān)。Villanacci 等[16]采用免疫組織化學(xué)技術(shù)，對12例AOC患者的食管標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)疾病組標(biāo)本中ICC較對照組明顯減少。有學(xué)者用電鏡觀察AOC患者食管ICC，也顯示其形態(tài)發(fā)生改變，線粒體及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)均有明顯減少[17]。

3.2ICC與胃疾病

3.2.1胃潴留 胃潴留病因多樣，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩類，臨床上多為繼發(fā)性胃潴留，多由于腹部手術(shù)、創(chuàng)傷、糖尿病、代謝異常、藥物服用等影響胃動(dòng)力所致。近年動(dòng)物模型研究顯示，ICC減少或功能改變可能是導(dǎo)致糖尿病胃潴留的原因之一。Huizinga等[18]對NOD/LtJ小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，胃竇大部分區(qū)域電活動(dòng)靜止、電節(jié)律紊亂、胃竇部ICC明顯減少，ICC基本功能結(jié)構(gòu)被破壞，引起胃容受性舒張功能受損。有研究顯示[19]，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥包括糖尿病性胃潴留與氧化應(yīng)激具有較大相關(guān)性，姜黃素可改善糖尿病性胃潴留大鼠胃排空率，減少ICC凋亡指數(shù)[20]。此外，胰島素支持療法也可減少Ⅱ型糖尿病所導(dǎo)致的ICC凋亡[21]。對于本病，臨床上以治療原發(fā)性疾病及促進(jìn)胃動(dòng)力為主要方法。此外，大量臨床病例對照研究[22]顯示，為難治性糖尿病胃輕癱的患者植入永久起搏器產(chǎn)生高頻胃電刺激可以顯著地改善患者的上消化道癥狀、生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀態(tài)、血糖控制等。這提示，改善ICC功能，使之產(chǎn)生并傳遞慢波，協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)可能是治療糖尿病性胃潴留及其他原因?qū)е挛镐罅舻男路较颉?/p>

3.2.2功能性消化不良 功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)指具有持續(xù)上腹中部疼痛或患者主觀感覺不適為主要癥狀，經(jīng)檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)性、全身性或代謝性疾病的一組臨床綜合征。有研究表明，胃腸道ICC的結(jié)構(gòu)及功能的改變，對FD的發(fā)生、發(fā)展起著非常重要的作用。徐寅等[23]采用郭氏夾尾刺激法建立FD動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)ICC超微結(jié)構(gòu)被破壞，與周圍細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)也被破壞。但I(xiàn)CC與FD的關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

3.2.3嬰兒特發(fā)性胃穿孔 夏麗娜等[24]針對19例(17例發(fā)生在胃大彎，2例發(fā)生在胃小彎)嬰兒特發(fā)性胃穿孔(idiopathic gastric perfo-ration,IGP)研究發(fā)現(xiàn)，患兒胃組織中c-kit陽性細(xì)胞及Cx43陽性細(xì)胞表達(dá)明顯減少。Daniel等[25]在針對IGP研究中發(fā)現(xiàn)妊娠29周時(shí)胎兒有很強(qiáng)的慢波節(jié)律，因此出生前腸肌神經(jīng)叢Cajal間質(zhì)細(xì)胞(auerbach plexus ICC，ICC-AP)功能上可能已成熟，但結(jié)構(gòu)上未完全發(fā)育好，提示ICC功能和結(jié)構(gòu)上發(fā)育的不同步導(dǎo)致的ICC缺乏可能是嬰兒IGP發(fā)病原因之一。

3.2.4嬰幼兒肥厚性幽門狹窄 嬰幼兒肥厚性幽門狹窄(infantile hypertrophic pyloric stenosis,IHPS)是嬰兒器質(zhì)性嘔吐的常見原因之一，病因未明。有研究表明，IHPS與ICC發(fā)育異常及神經(jīng)元一氧化氫合酶缺乏[26-27]有關(guān)。張海蘭等[28]對32例IHPS患者采用SP免疫組織化學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)肌間神經(jīng)叢和環(huán)肌層內(nèi)的ICC明顯減少，它們形成的網(wǎng)絡(luò)被破壞。有報(bào)道稱IHPS行單純幽門肌切開術(shù)后數(shù)月，ICC、腸神經(jīng)元分布即接近正常，環(huán)肌增生等表現(xiàn)也明顯緩解[26]。ICC在IHPS的疾病發(fā)生、發(fā)展過程中所扮演的確切角色還需要進(jìn)一步探究。

3.3ICC與腸道疾病

3.3.1慢性假性腸梗阻 慢性假性腸梗阻(chronic intestinal pseudo-obstruction，CIPO)是一種腸肌神經(jīng)叢病變或腸壁平滑肌病變引起的腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在的腸梗阻癥狀和體征，但無機(jī)械性腸梗阻的證據(jù)。CIPO被認(rèn)為與ICC的減少具有一定相關(guān)性，Jain等[29]發(fā)現(xiàn)，6例原發(fā)性CIP患者c-kit+Cajal細(xì)胞全部缺失，而正常對照組、其他17例非原發(fā)性CIP腸道動(dòng)力疾病組(包括8例繼發(fā)性CIP)患者，ICC的數(shù)目和分布均正常。

3.3.2慢輸型便秘 慢輸型便秘(slow-transit constipation,STC)是一種由于涉及全胃腸道動(dòng)力紊亂導(dǎo)致腸內(nèi)容物從結(jié)腸近端到結(jié)直腸遠(yuǎn)端的通過時(shí)間比正常減慢而引起的便秘。張旭[30]研究發(fā)現(xiàn)，小腸肌層與遠(yuǎn)端結(jié)腸肌層ICC減少及分布的改變是STC患者腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙產(chǎn)生的重要原因。在根據(jù)STC患者長期應(yīng)用瀉劑的用藥史而建立的“瀉劑結(jié)腸動(dòng)物”模型的研究中，也可見ICC較對照組顯著減少，結(jié)腸推進(jìn)率顯著延長的現(xiàn)象[31]。有臨床前瞻性研究[32]顯示，經(jīng)皮電刺激對于難治性STC具有較好的對癥治療效果，提示，ICC所發(fā)出的胃腸慢波電位可能是該類疾病新型診療手段靶點(diǎn)。

3.3.3先天性巨結(jié)腸 先天性巨結(jié)腸(congenital megacolon，CM)又稱先天性無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥，其發(fā)病原因認(rèn)為與病變腸管神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺乏相關(guān)。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)CM的發(fā)生與ICC有極大相關(guān)性。李寧等[33]對34例CM患兒(男27例，女7例)鋇劑灌腸24 h殘留檢查發(fā)現(xiàn)，CM患兒鋇劑殘留段腸管ICC減少。Piotrowska等[34]研究還發(fā)現(xiàn)，CM患者肛門內(nèi)括約肌ICC缺失或稀少。

4 結(jié) 語

一百多年來,通過以Cajal、Daniel為代表的數(shù)百位相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家的努力，人們逐步了解了ICC形態(tài)學(xué)和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn),以及ICC在胃腸消化功能方面發(fā)揮的重要作用。ICC作為慢波發(fā)生器和傳播者，決定和影響著胃腸基本電節(jié)律。大量研究已經(jīng)證實(shí)，許多胃腸道動(dòng)力異常疾病，如GERD、AOC、糖尿病性胃潴留、FD、IGP、IHPS、CIPO、STC、CM在ICC的分布或功能異常。但是該類疾病中，ICC 異常是原發(fā)亦或繼發(fā)于其他病理?xiàng)l件下，目前認(rèn)識仍不清楚，ICC異常的上游調(diào)控因素仍舊需要大量研究。

目前胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物種類較多，根據(jù)藥物作用機(jī)制可將胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物分為多巴胺受體阻斷藥、5-HT受體激動(dòng)藥和抑制藥、胃動(dòng)素受體激動(dòng)藥、一氧化氮合酶抑制藥、縮膽囊素受體阻斷藥、γ-氨基丁酸受體激動(dòng)藥、阿片肽受體阻斷藥、生長抑素及其類似物等[35]。針對GERD、AOC等胃腸道動(dòng)力障礙性疾病依舊以藥物對癥治療或者胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物輔以有創(chuàng)手術(shù)治療為主，尚缺乏能全面調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力的藥物。因此，以ICC及胃腸慢波為研究靶點(diǎn)，進(jìn)行基礎(chǔ)及臨床研究，開發(fā)的新型胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物以及針對ICC結(jié)構(gòu)與功能的新型診療手段，有望為胃腸道動(dòng)力障礙性疾病的臨床治愈帶來益處。

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