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    氧化應激與糖尿病心肌病的研究進展

    2014-03-06 08:03:58呂琳于珮綜述于德民審校
    疑難病雜志 2014年8期
    關(guān)鍵詞:黃嘌呤氧化酶心肌病

    呂琳,于珮綜述 于德民審校

    綜 述

    氧化應激與糖尿病心肌病的研究進展

    呂琳,于珮綜述 于德民審校

    氧化應激;糖尿病心肌?。恢兴?/p>

    目前糖尿病的心血管并發(fā)癥已成為糖尿病患者的主要死因。越來越多的證據(jù)表明,糖尿病導致的心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變獨立于高血壓、冠狀動脈疾病和其他已知的心臟疾病。糖尿病心肌病早期表現(xiàn)為無癥狀的舒張功能障礙,逐漸發(fā)展為心室順應性下降、收縮功能受損,最終導致充血性心力衰竭。其發(fā)生、發(fā)展主要與多元醇通路、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs )、蛋白激酶C(PKC)通路、己糖胺通路有關(guān),而氧化應激是各通路激活的中心環(huán)節(jié)[1]。隨著氧化應激機制研究的逐步深入,近年來,糖尿病心肌病中西醫(yī)治療均已取得一定的成果。本文就氧化應激與糖尿病心肌病的研究進展綜述如下。

    1 糖尿病心肌的氧化應激狀態(tài)

    大量的實驗室和臨床研究均已證實,1型和2型糖尿病的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)均產(chǎn)生增多,氧化應激與糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥(包括糖尿病心肌病)密切相關(guān)。線粒體的氧化應激增強是糖尿病組織損傷的始動因素。氧化—抗氧化體系的失衡導致了氧化應激的出現(xiàn)。高血糖和胰島素抵抗使葡萄糖和脂肪酸氧化作用增加引起氧化應激,致使線粒體內(nèi)ROS大量堆積。氧化應激又加重糖尿病的代謝紊亂,如此惡性循環(huán),糖尿病的并發(fā)癥便不斷惡化。糖尿病本身的抗氧化防御作用減弱進一步增強氧化應激的程度[2]。

    1.1 ROS的來源 目前糖尿病心肌ROS的確切來源尚未完全明確,已知的來源包括線粒體呼吸鏈、NADPH氧化酶(NADPH oxidases,Nox)、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)。

    1.1.3 黃嘌呤氧化酶:黃嘌呤氧化還原酶可催化次黃嘌呤脫羧基氧化為黃嘌呤,并可繼續(xù)催化黃嘌呤被氧化為尿酸。依據(jù)作用底物不同,該酶存在2種形式,脫氫酶形式優(yōu)先使用NAD+作為電子受體,也可以提供電子給氧分子。通過蛋白水解和巰基氧化,哺乳動物來源的黃嘌呤脫氫酶可以轉(zhuǎn)換為氧化酶的形式,后者很容易提供電子給氧分子,由此產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫不伴有NAD+的減少。借助黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇的大量研究顯示,黃嘌呤氧化酶來源的ROS在慢性心力衰竭中起著重要作用[7]。黃嘌呤氧化酶在糖尿病自由基的生成中也扮演著重要的角色。1型糖尿病患者的血漿和肝臟黃嘌呤氧化酶和內(nèi)皮自由基產(chǎn)生增多,別嘌醇可阻斷這種改變。糖尿病小鼠心肌的黃嘌呤氧化酶活性增強,ROS產(chǎn)生增多,均可以通過別嘌醇的干預得到改善,因此黃嘌呤氧化酶是糖尿病心肌ROS的重要來源[8]。

    1.1.4 一氧化氮合酶(NOS):NOS是一組酶的統(tǒng)稱,其負責將精氨酸中的氮原子,在氧氣及其他輔助因素存在的環(huán)境下合成一氧化氮(NO),輔助因素包括煙NADPH、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)、亞鐵血紅素及四氫生物蝶呤(BH4)。NOS有3種異構(gòu)體,分別為神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)。其中巨噬細胞的iNOS在參與的免疫反應中發(fā)揮重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn),也存在于心血管系統(tǒng),與其他NOS不同的是只在細胞受到刺激而被激活后才發(fā)揮功效,并且所生成的NO數(shù)量亦較多。證據(jù)表明,NOS(尤其是iNOS)參與了心臟的氧化應激。對鏈脲佐菌素造模的糖尿病小鼠心臟的eNOS和 iNOS的研究發(fā)現(xiàn),伴隨心臟功能的下降,與非糖尿病組比較二者活性和氧化應激程度均明顯增加[9]。對糖尿病大鼠心臟缺氧復氧的研究發(fā)現(xiàn),只有糖尿病大鼠心臟表達iNOS,eNOS表達程度與非糖尿病大鼠相同。非選擇性NOS抑制劑L-NAME、iNOS抑制劑L-NIL 及ROS清除劑硫脲均可顯著改善糖尿病心臟的缺氧后舒張功能障礙[10]。

    1.2 抗氧化作用減弱 正常狀態(tài)下,機體的氧化—抗氧化體系處于平衡狀態(tài)??寡趸w系包括抗氧化酶和抗氧化物質(zhì)。細胞內(nèi)的抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、血紅素氧化酶、硫氧還原蛋白。這些酶具有特異性,各自催化特定的反應。而抗氧化物質(zhì)為非特異性的抗氧化劑,如α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)、α-硫辛酸等。糖尿病大鼠心肌Mn-SOD和谷胱甘肽過氧化物酶活性減弱[11]。大量臨床研究也顯示,糖尿病患者的各種抗氧化酶活性降低。近年來發(fā)現(xiàn),2型糖尿病模型動物組織的α-硫辛酸濃度降低,這與內(nèi)源性α-硫辛酸合成減少有關(guān),究其原因是由于硫辛酸合成酶(lipoic acid synthase,LASY)的缺陷[12]。

    2 糖尿病心肌病氧化應激損傷的機制

    2.1 多元醇通路 慢性高血糖可激活多元醇通路。醛糖還原酶的活性增強,使細胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)變成山梨醇,與此同時NADPH氧化為NADP+。 NADPH是還原型谷胱甘肽再生必不可少的一種輔因子,而還原型谷胱甘肽是ROS重要的清除劑。多元醇通路增加NADPH的消耗,從而擾亂細胞的氧化還原平衡。隨之增加的氧化應激會導致DNA損傷及心肌細胞的凋亡。山梨糖醇也可以引起蛋白糖基化,導致AGEs的形成,造成組織損傷[13]。

    2.2 AGEs AGEs 由葡萄糖非酶化反應產(chǎn)生,損傷心肌主要通過以下方式:(1)AGEs修飾的蛋白質(zhì)失去原有功能;(2)細胞外基質(zhì)分子被AGEs修飾后,與其細胞表面受體的相互作用發(fā)生異常;(3)AGEs可通過與其受體結(jié)合和上調(diào)受體發(fā)揮對心肌有害的影響,誘導ROS 產(chǎn)生增多,這導致一些轉(zhuǎn)錄因子活化,如核因子-κB(huclear factor kappa B,NF-κB)。NF-kB反過來觸發(fā)幾個通路,誘導促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、TGF-β、Bcl-2、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表達,導致心肌發(fā)生炎性反應、纖維化、心肌肥大、心肌細胞凋亡等損傷。慢性高血糖誘導的氧化應激能夠增加糖尿病受試者AGEs水平[14]。AGEs可共價交聯(lián)細胞內(nèi)、外的蛋白,這是引起糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)增加了心肌僵硬度,從而使心臟舒張功能受損[15]。

    2.3 PKC通路激活 高血糖使心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞以及平滑肌細胞中的二酰甘油(DAG)從頭合成增加,進而激活PKC。PKC激活觸發(fā)多個通路:eNOS減少、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)增多,引起血流動力學異常;TGF-β增多,促進膠原沉積,導致心肌纖維化;NF-κB活化引起一系列心肌損傷;激活NOS,加重氧化應激。PKC通路的激活導致微血管功能障礙,間質(zhì)膠原沉積,心肌細胞凋亡等多種病理生理途徑[16]。

    2.4 己糖胺通路激活 正常情況下,僅有3%~5%葡萄糖是通過己糖胺旁路代謝的。而慢性高血糖可使己糖胺旁路活化。己糖胺旁路的活化引起肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣儲備的減少,擾亂了正常心肌細胞的鈣離子流,這將導致心肌的舒張功能障礙[17]。己糖胺旁路的活化還可導致心肌細胞凋亡增加[18]。

    3 抗氧化治療的現(xiàn)狀

    目前,越來越多抗氧化劑在糖尿病心力衰竭的實驗模型中顯示出保護性作用。具有抗氧化成分的多種中藥也在實驗模型和臨床試驗中展現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢。另外,基因治療也大有潛力。

    3.1 2,2,6,6-四甲基-4-羥基呱啶氮氧自由基(tempol) tempol是具有膜滲透性的SOD類似物,具有減弱過氧亞硝酸鹽和ROS的作用。tempol治療可減輕STZ誘導糖尿病的心肌肥大和纖維化;可改善糖原合成酶3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)的失活,從而阻止核因子ATc3(huclear factor of activated T-cells cytoplasmic 3,NFATc3)的轉(zhuǎn)錄,并且減弱PKCβ2和p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路。心臟的ROS減少和p22 phox的表達降低,說明tempol的作用是通過減弱氧化應激實現(xiàn)的[19]。

    3.2 曲美他嗪 曲美他嗪是一種具有抗氧化特性的抗心絞痛藥物,它可使心肌能量代謝由游離脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化成葡萄糖氧化。該藥物對有缺血性和特發(fā)性擴張型心肌病的糖尿病心力衰竭患者療效顯著[20]。動物研究顯示,曲美他嗪通過減弱脂毒性和心臟增強的氧化應激狀態(tài)改善心肌功能,并抑制糖尿病心肌病的進展[21]。

    3.3 依達拉奉 依達拉奉(3 -甲基-1-苯基-2 -吡唑啉-5-酮)是一種自由基清除劑,能夠捕獲羥自由基。依達拉奉通過抑制氧化應激改善大鼠急性心肌炎[22]。依達拉奉還可有效地降低2型糖尿病大鼠左心室心肌iNOS的活性和保護線粒體的超微結(jié)構(gòu)[23]。因此,依達拉奉對糖尿病動物的心臟有保護作用。

    3.4 中醫(yī)藥治療 糖尿病心肌病歸屬于中醫(yī)學的“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇。病因病機研究主要集中在血瘀、濁毒方面。多年臨床研究認為,血瘀在前, 血瘀則血脈不通, 血液瘀滯。心主血脈,血脈不通,心血瘀阻,血行不利則致糖尿病心肌病。瘀久化濁致毒。因此活血祛瘀、化濁解毒是糖尿病心肌病的主要治法[24]。中藥治療糖尿病心肌病除抗氧化外,還有多靶點、整體調(diào)節(jié)的特點。

    3.4.1 人參總皂苷:是人參的主要活性成分,具有抗氧化作用。谷金寧等[25]通過質(zhì)譜的代謝組學方法證實人參總皂苷降低了糖尿病心肌病大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)損傷,并改善其血脂、血糖及心肌氧化應激水平。通心絡(luò)為糖尿病心肌病的臨床常用復方制劑,主要成分為人參、水蛭、全蝎、檀香、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻等。多項基礎(chǔ)實驗和臨床試驗均證實其抗氧化作用,其增加抗氧化酶活性、降低患者血清氧化應激及炎性反應水平[26,27],可改善大鼠心肌膠原沉積,有效減少心肌細胞凋亡[28,29]。

    3.4.2 白藜蘆醇:是存在于虎杖、藜蘆等中藥材中的多酚類化合物。它作為一種強效的體內(nèi)抗氧化劑,有明確的心臟保護作用。白藜蘆醇可上調(diào)硫氧還原蛋白-1(thioredoxin-1,Trx-1),一氧化氮/血紅素加氧酶1和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),增加Mn-SOD活性以及降低血糖水平[30],還可下調(diào)2型糖尿病大鼠心肌p22phox蛋白過度表達,減輕氧化應激,發(fā)揮對糖尿病心肌的保護作用[31]。

    3.4.3 柚皮苷:又稱柚甙、柑橘甙、異橙皮甙等,是一種雙氫黃酮類化合物,中藥材以骨碎補、香櫞、枳實、枳殼、橘紅中含量較高。根據(jù)中醫(yī)“消補兼施、同治心絡(luò)中痰瘀”的理論,鄧鐵濤方劑中擅用理氣健脾中藥化橘紅治療糖尿病心肌病。柚皮苷對糖脂代謝調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化應激和心肌保護等方面具有明顯作用。柚皮苷能有效地改善糖尿病心肌病大鼠心肌組織病理形態(tài)學,下調(diào)PKC 表達,具有確切的心肌保護作用[32,33]。

    3.4.4 姜黃素:是中藥姜黃中提取的酚性有效單體,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化的作用。姜黃素可通過上調(diào)糖尿病心肌病大鼠心肌miRNA-146a的表達,抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表達,改善心肌纖維化[34,35]。

    3.4.5 小檗堿:是黃連等中藥的主要有效成分,具有抗氧化作用。小檗堿可改善糖尿病心肌病心臟舒張和收縮功能,抑制心肌肥厚和心室重構(gòu)[36]。

    3.4.6 水飛薊素:是從水飛薊的種子中提取得到的抗氧化生物活性成分。水飛薊素可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax、Caspase-3和Cyt-C的水平,對糖尿病大鼠心肌組織發(fā)揮保護作用[37]。

    3.5 其他藥物 最近發(fā)現(xiàn)其他藥物如α-硫辛酸、別嘌醇、核黃素、木犀草素、阿魏酸鈉以及NOS抑制劑等對糖尿病心肌病也是有效的。

    3.6 基因治療 硫氧還原蛋白系統(tǒng)是主要的硫醇還原性抗氧化系統(tǒng)中的一員。在不同形式的硫氧還原蛋白中,12 kDa的細胞內(nèi)Trx-1是目前研究最多的。Trx-1除了具有抗氧化作用外,還是一種生長調(diào)節(jié)劑、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑和輔因子。最近的研究證明,Trx-1基因治療缺血性糖尿病心肌顯著減少ROS的產(chǎn)生,減弱氧化應激,從而減少心肌細胞和內(nèi)皮細胞的細胞凋亡,并增加VEGF的表達[38]。另外,針對糖尿病LASY缺陷的基因治療目前正處于試驗階段[39]。

    4 小 結(jié)

    氧化應激在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,中西醫(yī)治療均已取得一定成果。關(guān)于糖尿病心肌病氧化應激機制的深入研究仍在進行中,希望新的研究成果能夠為糖尿病心肌病這一嚴重威脅糖尿病患者生活質(zhì)量的疾病提供更多、更有效的治療選擇。

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    第九屆“中國醫(yī)師獎”頒獎大會在京隆重舉行

    6月26日,第九屆“中國醫(yī)師獎”頒獎大會在北京人民大會堂隆重舉行。國家衛(wèi)生計生委、國家中醫(yī)藥管理局、民政部、中國醫(yī)師協(xié)會及相關(guān)單位代表近800人參加了頒獎活動,來自醫(yī)療衛(wèi)生臨床工作一線的80位醫(yī)師獲得第九屆“中國醫(yī)師獎”。中國醫(yī)師協(xié)會遵循公正、公開、公平的原則,嚴格按照“中國醫(yī)師獎評選辦法”規(guī)定的評選程序,組織了此次評選活動。在全面掌握評選條件前提下,本屆評選更加注重醫(yī)德、醫(yī)風及職業(yè)道德。同時,在綜合考慮基層醫(yī)師、全科醫(yī)師及各專業(yè)分布的基礎(chǔ)上,研究確定了各推薦單位的名額分配,候選人均來自臨床一線,獲獎醫(yī)師中有全國及省市人大代表、全國政協(xié)委員、兩院院士、全國三八紅旗手及全國五一勞動獎章獲得者。其中有3名全國最美鄉(xiāng)村醫(yī)師、22名基層醫(yī)師、8名分屬于5個不同少數(shù)民族的醫(yī)師,以及多名在民營醫(yī)院作出突出貢獻的醫(yī)師,較好地體現(xiàn)了先進性、公正性、代表性的要求。在頒獎大會上,中國醫(yī)師協(xié)會發(fā)出倡議,號召全國400萬醫(yī)師向獲獎者學習。學習他們以維護人民群眾健康為己任的優(yōu)秀思想;刻苦鉆研、精益求精、嚴謹求實的敬業(yè)態(tài)度;廉潔行醫(yī)、平等仁愛、真誠重義的高尚醫(yī)德;尊重患者、理解患者、關(guān)愛患者的職業(yè)情操。

    國家自然科學基金資助項目(No.81300663)

    300070 天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院腎病透析科/衛(wèi)生部及天津市激素與發(fā)育重點實驗室

    于德民,E-mail:yudemintij@126.com

    10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.037

    2014-03-17)

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