Wnt信號(hào)通路在肺癌治療方面的研究進(jìn)展

黨云苗，孫 杰

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東湛江524001）

Wnt信號(hào)通路在肺癌治療方面的研究進(jìn)展

黨云苗，孫 杰

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東湛江524001）

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類生命健康，其發(fā)病的分子機(jī)制尚未完全明確，目前已證實(shí)Wnt通路的異常活化參與肺癌的發(fā)生過程。本文就Wnt信號(hào)在肺癌發(fā)生中的作用，Wnt信號(hào)顯示其惡性潛能所用到的分子機(jī)制，以及在Wnt信號(hào)通路中能作為藥物研發(fā)和肺癌治療靶點(diǎn)的各種節(jié)點(diǎn)作一綜述。

肺癌；Wnt信號(hào)通路；治療

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料，肺癌已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡最主要的原因。肺癌細(xì)胞惡性程度較高，具有高侵襲，高轉(zhuǎn)移等復(fù)雜的生物學(xué)特性。人體肺臟特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)—有雙重血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易沿著豐富的血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)生肺內(nèi)和肺外轉(zhuǎn)移；據(jù)腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，傳統(tǒng)的肺癌治療方法（手術(shù)，化療，放療）不能完全地殺滅腫瘤干細(xì)胞，即使只有極少一部分腫瘤干細(xì)胞存活也能起到“種子”作用［1］；從肺癌的自然過程來看，表明肺癌細(xì)胞向遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移的機(jī)制允許癌細(xì)胞從原發(fā)部位播散后不久就有浸潤(rùn)多器官并克隆生長(zhǎng)的能力［2］。以上三點(diǎn)都是造成肺癌治療后高復(fù)發(fā)率的重要原因。人們對(duì)于肺癌治療的認(rèn)識(shí)在分子基因水平上已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，但肺癌患者的預(yù)后并沒有因此而得到實(shí)質(zhì)性的改善。目前，手術(shù)，化放療仍是肺癌最常見且相對(duì)有效的治療手段，其成熟度已經(jīng)發(fā)展到一個(gè)相對(duì)的平臺(tái)期［3］，因此肺癌新的治療方法急需問世。

隨著醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn)和對(duì)肺癌研究的不斷深入，新近發(fā)展起來的肺癌治療方法包括：介入治療，病毒治療，抗血管生成治療，主被動(dòng)免疫療法，基因治療，放射性粒子植入治療，中醫(yī)藥治療等［4～8］。其中將功能基因通過分子生物工程轉(zhuǎn)染異常細(xì)胞而糾正致病基因的表達(dá)最終達(dá)到治療目的［4］，微創(chuàng)胸外科手術(shù)治療，利用相應(yīng)的單克隆抗體與異常表達(dá)的癌基因產(chǎn)物結(jié)合而阻斷信號(hào)通路最終阻滯癌癥進(jìn)展的免疫抗體療［7］，放射性粒子植入治療［8］等都是近來肺癌治療研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用［9］。本篇綜述以Wnt信號(hào)通路為切入點(diǎn)概括在肺癌治療方面的取得的進(jìn)展。

1 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，分化，轉(zhuǎn)移，極性，粘附，參與很多發(fā)育過程，如胚胎發(fā)育，組織完整性，體軸模式，機(jī)體干細(xì)胞維持等。但在正常成熟的細(xì)胞中沒有Wnt信號(hào)，Wnt信號(hào)通路處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)Wnt信號(hào)通路發(fā)生異常激活就會(huì)導(dǎo)致各種疾病如癌癥的發(fā)生。

Wnt信號(hào)網(wǎng)是復(fù)雜的，包括19種Wnt配體（是一大家族疏水的分泌型糖蛋白），10種FZD受體（分布于各種不同類型的細(xì)胞上），3個(gè)途徑（Wnt／β－catenin、Wnt／Ca2＋、Wnt／pcp）。近來有越來越多的證據(jù)表明，Wnt配體與FZD受體結(jié)合后Wnt通路的3個(gè)途徑中哪個(gè)通路被選擇性激活是通過受體介導(dǎo)的胞吞作用、輔因子的參與、特異的L－R復(fù)合物的形成來調(diào)節(jié)［10］。

細(xì)胞分泌的Wnt蛋白與FZD跨膜受體、細(xì)胞蛋白Dsh結(jié)合形成復(fù)合物為Wnt信號(hào)通路活化的重要起始步驟。經(jīng)典Wnt／β－catenin途徑，Wnt／FZD／Dsh復(fù)合物通過抑制GSK－3β的活性阻止其對(duì)β－catenin的磷酸化和β－catenin被進(jìn)一步的泛素化降解，而使β－catenin在胞質(zhì)內(nèi)聚積繼而轉(zhuǎn)位入核，與TCF－LEF結(jié)合最終促進(jìn)靶基因c－myc，cyclinD1，TN－c，MMP，ITF－2，C－jun，fra－1，survivin，cox－2等的轉(zhuǎn)錄；Wnt／Ca2＋途徑，Wnt／FZD／Dsh復(fù)合物還可以通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，激活Ca2＋介導(dǎo)的信號(hào)成分如鈣調(diào)蛋白依賴的激酶、T細(xì)胞核因、CAMK、PKC等，該途徑可拮抗經(jīng)典的Wnt／β－catenin途徑；Wnt／pcp途徑，Wnt／FZD／Dsh復(fù)合物還能通過Vangl、Prickle、Celsr激活Rho GTPases Rac、Cdc42、RhoA，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，運(yùn)動(dòng)和基因轉(zhuǎn)錄。

2 Wnt信號(hào)通路與肺癌

肺癌中Wnt信號(hào)通路異常激活是已被證明了的，由sFRP1、WIF－1等的沉默［11，12］或較少見的APC、β－catenin等突變［13，14］介導(dǎo)。且暴露于吸煙的危險(xiǎn)因素下能激活人支氣管上皮細(xì)胞的Wnt通路從而誘導(dǎo)腫瘤樣表型［15］。在肺腺癌中已經(jīng)觀察到高度活化的經(jīng)典Wnt通路。Wnt／β－catenin信號(hào)通路是一已知的致瘤通路，其在胃腸癌，皮膚癌等癌癥中起明確的作用，但研究發(fā)現(xiàn)在成年鼠支氣管上皮細(xì)胞中只激活Wnt／β－catenin信號(hào)，其本身并不促使腫瘤發(fā)生。最近也有研究表明在細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中僅是Wnt／β－catenin信號(hào)激活并不導(dǎo)致肺癌變的發(fā)生，但是若合并KRAS突變基因的表達(dá)就能導(dǎo)致侵襲力更強(qiáng)的肺腫瘤表型，比僅是KRAS基因突變所致的肺腫瘤侵襲力更強(qiáng)［16］。KRAS基因突變與Wnt／β－catenin信號(hào)激活共同作用沒有引起上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但可引起肺癌加速進(jìn)展；另有研究證明，與原代肺癌細(xì)胞系相比，在高轉(zhuǎn)移肺癌模型中，cyclinD1表達(dá)上調(diào)，同時(shí)Wnt／β－catenin通路中的相關(guān)蛋白β－catenin TCF／LEF蛋白的表達(dá)顯著增加，從而得出結(jié)論：cyclinD1與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Wnt／β－catenin信號(hào)通路可能有促進(jìn)cyclinD1表達(dá)的作用［17］。還有研究發(fā)現(xiàn)敲除βcatenin后不僅抑制了肺腺癌A549細(xì)胞的Wnt／β－catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而且能抑制肺癌細(xì)胞的增殖、克隆形成及侵襲轉(zhuǎn)移能力［18］。以上均說明Wnt／β－catenin激活可能是肺癌發(fā)生的促進(jìn)因素。

有越來越多的證據(jù)表明干細(xì)胞可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的突變細(xì)胞的來源。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為：腫瘤是一種干細(xì)胞疾病，腫瘤干細(xì)胞是存于腫瘤組織中的一小部分具有自我更新，多向分化等一系列干細(xì)胞特性的細(xì)胞群體，從而成為形成不同分化程度的腫瘤和腫瘤不斷生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥、復(fù)發(fā)的根源。大量的研究表明，Wnt信號(hào)通路在調(diào)控干細(xì)胞的行為、維持腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量和腫瘤干細(xì)胞的干性方面起著重要的作用。已在人胚胎干細(xì)胞［18］、腸道干細(xì)胞［19］、神經(jīng)干細(xì)胞［20］、皮膚干細(xì)胞［21］、造血干細(xì)胞［22］內(nèi)觀察到Wnt信號(hào)通路具有維持干細(xì)胞自我更新，抑制干細(xì)胞分化的作用。另有研究表明當(dāng)Wnt信號(hào)通路被激活后，腫瘤細(xì)胞在無血清培養(yǎng)基中形成腫瘤球的能力增加［23］，其增殖能力有不同程度的增加，抗凋亡能力也有所增加。盡管在實(shí)質(zhì)性腫瘤的發(fā)生中干細(xì)胞所起的作用仍不是很清楚，但Wnt信號(hào)通路在決定惡性腫瘤干細(xì)胞的命運(yùn)和自我更新的潛能方面所起的作用表明其在惡性腫瘤的發(fā)生過程中很關(guān)鍵。因此以Wnt信號(hào)通路為靶點(diǎn)破壞腫瘤干細(xì)胞的干性進(jìn)而消滅腫瘤干細(xì)胞不失為一種有潛力的治療肺癌的策略，尋找抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的靶向藥物是治療肺癌的有效途徑。

3 有關(guān)Wnt配體方面的研究

有研究已證實(shí)肺癌細(xì)胞中有各種Wnt配體過表達(dá)現(xiàn)象，從而激活Wnt信號(hào)通路。在對(duì)Wnt配體研究過程中發(fā)現(xiàn)，果蠅的Porc基因編碼在進(jìn)化上較保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，參與Wnt家族蛋白的翻譯后過程。PPN／MG61（果蠅Porc基因的人類類似物）在人類癌細(xì)胞系中過表達(dá)，但在正常細(xì)胞中沒有過表達(dá)現(xiàn)象。PPN／MG61可能是人類肺癌的一重要標(biāo)記物，與相應(yīng)的正常肺組織樣本相比，PPN／MG61在原發(fā)肺癌組織樣本中過表達(dá)。當(dāng)用SiRNA敲除肺癌細(xì)胞的PPN／MG61 mRNA后，觀察到凋亡誘導(dǎo)的發(fā)生和Wnt信號(hào)通路活性降低［24］。PPN／MG61對(duì)Wnt配體的翻譯后修飾對(duì)于Wnt信號(hào)通路功能極為重要，如果能通過調(diào)節(jié)PPN／MG61來影響Wnt蛋白的翻譯后修飾，在阻斷Wnt信號(hào)激活方面，可能是一個(gè)很有潛力的靶點(diǎn)。

在過量表達(dá)Wnt1的頭頸癌中使用Wnt1單克隆抗體去除Wnt1的作用后能顯著抑制Wnt信號(hào)。Wnt1在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中也過表達(dá)［9］，使用Wnt1單克隆抗體去除Wnt1的作用后能誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。

綜上所述，去除Wnt配體的作用最終阻斷Wnt信號(hào)通路應(yīng)該可以作為一個(gè)不錯(cuò)的肺癌治療策略。

4 Wnt拮抗劑方面的研究

在肺癌中Wnt信號(hào)通路的激活已被證明，其激活很少是由于APC，β－catenin突變引起，主要是通過Wnt／β－catenin／Tcf通路的拮抗劑基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化而沉默來介導(dǎo)的，包括sFRP1、WIF1、APC、RUNX等。由于啟動(dòng)子區(qū)甲基化而引起的Wnt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路拮抗劑的基因沉默在肺腺癌早期就有發(fā)生，并隨著向惡性進(jìn)展而積累，啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生甲基化的基因數(shù)目增加，某一基因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生甲基化的頻率也在增加。

在結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)即使Wnt信號(hào)通路的下游組分存在變異，恢復(fù)表達(dá)sFRP1后仍能降低Wnt信號(hào)通路的活性。在乳腺癌的研究中有概括，在人類腫瘤中sFRP1啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化是一致癌性改變之一，用sFRP1在配體－受體（L－R）水平上阻斷Wnt信號(hào)可能是一種普遍適用且有效的治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中sFRP1基因因高甲基化而沉默［25］。

WIF－1基因啟動(dòng)子區(qū)G／C含量高達(dá)63.5%，富含CpG島，目前已知CpG島的超甲基化是多種抑癌基因表達(dá)缺失的主要原因。在肺癌細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)WIF－1基因因啟動(dòng)子區(qū)高度甲基化而沉默［26］。

大量研究表明，APC表達(dá)的減少與腫瘤發(fā)生直接相關(guān)［27］。Grote等［28］在71%的NSCLC和38%的SCLC患者中檢出APC基因的甲基化。而APC基因高甲基化可使APC基因失活，不表達(dá)或低表達(dá)APC蛋白，從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。在結(jié)腸癌的研究中證實(shí)，遺傳的或散發(fā)的APC基因突變導(dǎo)致CRC的進(jìn)展，恢復(fù)APC的功能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移。

RUNX3，是一TGF－β信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)，能阻滯β－catenin于細(xì)胞核阻止其活化為轉(zhuǎn)錄激活物，是Wnt信號(hào)通路的一負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中存在RUNX基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化而沉默。

在癌變過程中，基因改變是不可逆的，而表觀遺傳學(xué)的改變是可逆的，使之向正常逆轉(zhuǎn)尤其是在癌變?cè)缙?，?duì)于腫瘤的防治很重要［26，29］。綜合以上，我們可以設(shè)想是否能夠通過去甲基化的方式恢復(fù)Wnt信號(hào)通路相關(guān)拮抗劑的表達(dá)，從而達(dá)到治療肺癌的目的。近來有研究表明姜黃素是一有效的去甲基化工具。證實(shí)在姜黃素誘導(dǎo)WIF－1基因啟動(dòng)子區(qū)去甲基化后WIF－1的表達(dá)得到恢復(fù)。所以去甲基化工具如姜黃素、甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑等可能是一很有潛力的治療肺癌的工具。

5 Wnt／pcp途徑方面的研究

有研究發(fā)現(xiàn)在肺鱗癌（scc）樣本中，表現(xiàn)出經(jīng)典Wnt／β－catenin途徑抑制，Wnt／pcp途徑選擇性上調(diào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大多數(shù)scc樣本表現(xiàn)出Wnt／pcp活性，只有一小部分scc樣本沒有Wnt／pcp活性［30］。已證實(shí)FZD7和FZD10通過非經(jīng)典Wnt通路調(diào)節(jié)胃癌、結(jié)腸癌、滑膜軟骨瘤的轉(zhuǎn)移［31，32］。Wnt／pcp被認(rèn)為是細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的主要介導(dǎo)因子。事實(shí)上，Wnt／pcp途徑能激活許多細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)因子，包括Rho家族GTPases和Rho激酶。Wnt1和Wnt3a都能激活RhoA，非經(jīng)典Wnt／pcp途徑代表配體Wnt5a通過激活RhoB促進(jìn)黑素瘤的轉(zhuǎn)移。另外，Rho激酶抑制劑已被證明能阻斷Wnt3a的作用。Vangl1是Wnt／pcp信號(hào)途徑的重要成分之一，并在肺鱗癌中過表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Vangl1的表達(dá)被抑制后，小鼠胃腫瘤的體積大小和轉(zhuǎn)移潛能均受到抑制［33］。Wnt／pcp在微環(huán)境的誘導(dǎo)下有調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)移的作用，因此在調(diào)節(jié)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面Wnt／pcp可能作為一個(gè)關(guān)鍵因子。

經(jīng)典Wnt／β－catenin途徑在腫瘤發(fā)生中的作用研究得已很成熟，但非經(jīng)典Wnt／pcp途徑在腫瘤發(fā)生中所起作用的研究很少。今年來有越來越多的證據(jù)表明在腫瘤發(fā)生中非依賴β－catenin途徑的存在，其也被證明在腫瘤生物學(xué)中其重要作用，但仍有爭(zhēng)議。所以，在肺癌的治療中也可以沿著Wnt／pcp途徑方向研究。

6 纖毛對(duì)經(jīng)典Wnt通路的抑制作用

纖毛分布于人體幾乎所有類型的細(xì)胞表面［34］，是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能精細(xì)的細(xì)胞器，其在機(jī)體各器官組織中發(fā)揮著極為重要的生理功能。隨著對(duì)各種纖毛相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)，纖毛這一細(xì)胞器引起愈來愈多的研究者的重視，其在疾病發(fā)生中的作用機(jī)制也成為近年來相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。早有研究表明纖毛能夠作為信號(hào)通路的樞紐，但是纖毛在信號(hào)通路中的具體作用仍不是很清楚。近來有Lancaster等［35］研究了纖毛對(duì)經(jīng)典Wnt通路的調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)纖毛抑制經(jīng)典Wnt通路通過一獨(dú)特的空間機(jī)制涉及信號(hào)成分的區(qū)域化。纖毛通過調(diào)節(jié)IFT（intraflagellar transport）使先Jbn（Jouberin）遠(yuǎn)離細(xì)胞核并限制β－catenin入核從而抑制經(jīng)典Wnt通路。這種抑制調(diào)節(jié)并不能完全沉默Wnt通路，而是維持著不連續(xù)的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。Jbn是經(jīng)典Wnt通路的正性調(diào)節(jié)因子，通過促進(jìn)β－catenin核易位。Jbn是就目前所知的唯一一個(gè)能促進(jìn)β－catenin核易位并能作用于纖毛的調(diào)節(jié)因子。但是Jbn對(duì)經(jīng)典Wnt通路的這種正性調(diào)節(jié)作用由于纖毛的存在而被抑制了。纖毛的這種調(diào)節(jié)作用也存在于胚胎發(fā)育過程中，但是在癌細(xì)胞增殖中就被破壞了。纖毛可能作為一種阻隔器將胞質(zhì)成分隔開來阻止Wnt信號(hào)的傳導(dǎo)。另有研究發(fā)現(xiàn)纖毛的缺失在腫瘤的發(fā)生中可能是一起始事件［36］。深入認(rèn)識(shí)纖毛相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對(duì)于推動(dòng)纖毛相關(guān)研究的進(jìn)展具有重要意義，并將為臨床纖毛相關(guān)疾病如腫瘤的治療提供廣闊的前景。

7 自噬對(duì)Wnt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

在真核細(xì)胞中，自噬是一高度保守的自我消化過程，是廣泛存在的基本生命現(xiàn)象，是細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)缺乏或其他代謝應(yīng)激時(shí)適應(yīng)環(huán)境變化、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制。自噬可以作為機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制，但是若不受機(jī)體控制后也可以造成機(jī)體損傷。大量研究表明，人類的多種腫瘤存在自噬活性的改變，腫瘤的增殖、凋亡與自噬相互交錯(cuò)影響，自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［37］。越來越多的研究表明自噬在多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著抗癌作用［38］。有研究者觀察到在晚期結(jié)腸癌中DVL的表達(dá)與自噬存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。另外有研究表明Von Hippel－Lindau蛋白介導(dǎo)DVL2后結(jié)合到p62上，其進(jìn)一步促進(jìn)DVL2的聚集和LC3介導(dǎo)的自噬體招募DVL2，泛素化的DVL2集合體最終通過自噬溶酶體途徑被降解［39］。以上所述表明自噬在致腫瘤形成的Wnt信號(hào)異常激活中也可能起作用。也就是說自噬同樣可以通過影響Wnt信號(hào)而導(dǎo)致肺癌發(fā)生。那么通過調(diào)節(jié)自噬活性影響肺癌細(xì)胞的增殖、死亡，從而達(dá)到治療肺癌甚至其他腫瘤的目的是可能的。自噬是目前腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)，但腫瘤與自噬之間的復(fù)雜關(guān)系還有待進(jìn)一步闡明，深入識(shí)別它的功能將有助于找到治療肺癌的靶點(diǎn)，對(duì)臨床肺癌的治療有重要意義。

8 小結(jié)

對(duì)于Wnt信號(hào)通路在致腫瘤發(fā)生中的作用已經(jīng)進(jìn)行了大量且富有成效的研究，Wnt信號(hào)通路是眾多信號(hào)傳導(dǎo)通路中第一個(gè)被較確切地被闡明作用機(jī)制的通路，這就使得利用該機(jī)制來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的Wnt信號(hào)成為可能。有關(guān)研究提出諸多有建設(shè)性意義的見解與假設(shè)，這些對(duì)于洞悉肺癌發(fā)病機(jī)制并最終利用其攻克肺癌有重大的意義。

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Research progress on the relationship between W nt signaling transduction and therapy in lung cancer

DANG Yun-miao，SUN Jie
（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China）

Lung cancer is one of themost common cancer throughout the world and is a big threat to human′s health，although it′smechanism of tumorigenesis is still unclear.Now it has been well known that the abnormal activation of Wnt signaling pathway is associated with lung cancer.In this paper，wemade a brief review on the role ofWnt pathway in the development of lung cancer，themolecularmechanism ofWntpathway which exhibits its underlyingmalignancy，and the potent targets in Wnt pathway which can be as the target of the treatment of lung cancer.

Lung cancer；Wnt signaling pathway；Therapy

R730.5

：A

2095－5375（2014）07－0415－005

黨云苗，女，研究方向：肺癌耐藥，E－mail：1104432523＠qq.com

孫杰，男，主任醫(yī)師，研究方向：肺癌耐藥，Tel：13822523836，E－mail：sunjie2014＠sina.com