臨床藥師參與一例腎移植術(shù)后腦膿腫病人治療的體會

杜 杰，何 樂，何 娟，方 潔

（1.河北省邢臺市人民醫(yī)院藥劑科，河北邢臺054016；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025）

［本文編輯］陽凌燕

腦膿腫（brain abscess）為化膿性細(xì)菌病原體（細(xì)菌、真菌及原蟲如活組織阿米巴原蟲）侵入腦組織內(nèi)形成單個或多個膿腫。根據(jù)其病因不同，可分為臨近感染灶（耳源性腦膿腫、鼻源性腦膿腫）、血源性腦膿腫、損傷性腦膿腫、隱源性腦膿腫。腎移植術(shù)后病人由于長期服用免疫抑制劑，機體的免疫功能低下，較易發(fā)生感染。腎移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)病率為5%～10%，出現(xiàn)腦膿腫的幾率較低，但具有較高的死亡率，為44%～70%［1］。腎移植術(shù)后腦膿腫的診斷和治療存在較大困難。免疫抑制劑的使用造成機體免疫功能低下、免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱，減輕了感染常見的臨床癥狀和體征，且病原微生物檢驗通常為陰性結(jié)果，無法為診療提供病原學(xué)依據(jù)。為有效進(jìn)行治療，必須迅速鑒別臨床癥狀，早期使用抗微生物藥物?，F(xiàn)將臨床藥師參與治療一例腎移植術(shù)后并發(fā)腦膿腫的病例報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 病人，女性，52歲，腎移植術(shù)后7年。入院前3d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫（tmax）37.5℃，伴輕度咳嗽，無咳痰、咽痛，無腹痛、腹瀉，無寒戰(zhàn)、出汗，尿量無明顯變化。入院前1d，tmax38.5℃，伴惡心、嘔吐，為胃內(nèi)容物，黃色水樣，無膽汁。2012－09－24入住腎移植病區(qū)普通病房。2012－10－09頭顱MR：雙側(cè)額頂葉、右顳枕葉多發(fā)異常信號，結(jié)合移植后并發(fā)熱，首先考慮感染性病變，腦膿腫可能。遂由腎移植病區(qū)普通病房轉(zhuǎn)入ICU，入科診斷為“腦膿腫，腎移植術(shù)后狀態(tài)”。查體：體溫37.7℃，心率86次／min，呼吸24次／min，血壓112／79mm Hg。病人神志清，精神萎靡，腹軟，無壓痛及反跳痛，移植腎區(qū)無腫脹，無壓痛，雙下肢無水腫。輔助檢查肝、腎功能及電解質(zhì)：血糖4.15mmol／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25IU／L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23IU／L，堿性磷酸酶30IU／L（↓），白 蛋 白34g／L（↓），尿 素10.9mmol／L（↑），肌 酐164μmol／L（↑ ），尿 酸 395μmol／L，鈉 133mmol／L，鉀3.94mmol／L，氯 111mmol／L（↑ ），鈣 2.16mmol／L，磷1.08mmol／L。血藥濃度：環(huán)孢素谷濃度13.8ng／ml。血常規(guī)：白細(xì)胞5.00×109／L，中性粒細(xì)胞百分比0.815（↑），中性粒細(xì)胞計 數(shù)4.06×109／L，紅 細(xì) 胞 3.90×1012／L，血 紅 蛋 白113g／L，血小板102×109／L。

既往史：2004年起患高血壓病。2004年12月診斷為尿毒癥，開始行規(guī)律血液透析治療。2005－09－28于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院行同種異體尸體腎移植術(shù)。腎移植術(shù)后第3天（d 3）因移植腎破裂行“移植腎破裂修補術(shù)”。2006－05－05－11因腎移植術(shù)后泌尿系統(tǒng)感染入院，給予莫西沙星聯(lián)合阿昔洛韋抗感染治療后治愈出院。2012－05－14－21因腎移植術(shù)后肺部感染入院，給予莫西沙星抗感染治療后治愈出院。病人入住腎移植病區(qū)普通病房期間治療方案：頭孢他啶1g，ivgtt，q12h＋氟康唑注射液200mg，ivgtt，qd；環(huán)孢素膠囊25mg／50mg，qd，po＋醋酸潑尼松片5mg，qd，po＋西咪替丁400mg，qd，po＋醋酸地塞米松片1.5mg，qd，po。相關(guān)檢查結(jié)果如下：血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比偏高，為0.815～0.92。肝功能、電解質(zhì)、尿量、尿常規(guī)均正常。β－D－1，3葡聚糖、呼吸道九連檢、C－反應(yīng)蛋白、痰培養(yǎng)（細(xì)菌＋真菌）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、BK病毒未見明顯異常。免疫球蛋白IgG 9.6g／L（參考值7.5～15.6g／L）。尿常規(guī)：白細(xì)胞陽性（＋＋＋）↑，白細(xì)胞（鏡檢）11～15／HP（參考值0～5／HP）。清潔中段尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌（阿米卡星、慶大霉素、氨芐西林鈉／舒巴坦鈉、頭孢他啶、亞胺培南、頭胞哌酮鈉／舒巴坦鈉、哌拉西林鈉／他唑巴坦鈉、頭孢吡肟、帕尼培南、美羅培南敏感，其他均為耐藥），菌量＞10萬。

1.2 病例分析及診治經(jīng)過 住院后醫(yī)師查體：頸軟，頸靜脈無怒張，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性，偶有頭痛，無嘔吐，高熱不退，以進(jìn)行性的精神萎靡為主要臨床表現(xiàn)。結(jié)合頭顱MR及相關(guān)實驗室檢查，排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變，考慮“腦膿腫”診斷明確。醫(yī)師給予頭孢吡肟1g，ivgtt，q8h（100ml／h）＋萬古霉素0.5g，ivgtt，qd（80ml／h）＋氟康唑注射液400mg，ivgtt，qd抗感染，甘油果糖注射液250ml，ivgtt，q12h降低顱內(nèi)壓，5%葡萄糖氯化鈉注射液500ml，ivgtt等綜合治療。病人于轉(zhuǎn)入ICU的當(dāng)日因發(fā)作，加用苯巴比妥0.1g，q8h抗治療。臨床藥師建議將頭孢吡肟的劑量調(diào)整至1g，q12h。d 2，病人發(fā)作2次，給予苯巴比妥0.1g，q8h聯(lián)合丙戊酸鈉0.5g，qd抗治療。d 4，病人呈嗜睡狀態(tài)，精神極萎靡，體溫升高至38.4℃，呼吸32次／min，脈搏98次／min，病情危重。乳膠凝集定性實驗、腺苷脫氨酶均正常，腦脊液結(jié)核菌涂片陰性、T－spot實驗、腦脊液培養(yǎng)、寄生蟲實驗回報均陰性。臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，為病人抗感染治療及藥物的劑量提出合理化建議，與醫(yī)師一起制定治療方案，建議將頭孢吡肟更換為美羅培南，根據(jù)肌酐清除率建議起始劑量為1g，q12h，加用復(fù)方磺胺甲唑片960mg，q12h，根據(jù)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（15.5μg／ml），建議維持萬古霉素0.5g，qd劑量不變，同時停用丙戊酸鈉及苯巴比妥，加用甘露醇125ml，q8h與甘油果糖250ml，q8h交替使用，增強脫水降低顱內(nèi)壓效果。2.5mg地塞米松減輕腦水腫及防止腦膜粘連。給予腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑500ml改善機體營養(yǎng)狀態(tài)，防止腸道細(xì)菌移位，視腸道耐受情況逐漸增至1500ml，qd。藥物使用期間，臨床藥師密切觀察病人的尿量、腎功能、電解質(zhì)及排便情況，警惕藥物不良反應(yīng)（ADRs）的發(fā)生。并囑護(hù)理人員在進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)輸注時及輸注結(jié)束后30min，將床頭抬高30°～45°，防止發(fā)生誤吸。給予上述治療方案3d，病人未再次發(fā)作，tmax降至37.2℃，由嗜睡狀態(tài)轉(zhuǎn)為呼之能應(yīng)、可按指示動作，但精神仍較萎靡，肌力較差，左側(cè)為甚。d 8，病人體溫出現(xiàn)反復(fù)，升至38.2℃，精神狀態(tài)及肌力較前無明顯變化，頭顱MR提示感染灶進(jìn)展，病灶周圍環(huán)形強化帶生成。臨床藥師建議：（1）頭顱MR提示膿腫壁已形成。藥師建議將美羅培南的輸注時間延長至2h，增強其抗菌活性。（2）病人自入院至今，大便次數(shù)明顯較少，已有5d未排便，藥師建議給予病人通便處理，醫(yī)師采納。上述治療方案應(yīng)用4d后，病人體溫降至正常，神志清，肌力較前改善，停用甘油果糖注射液。經(jīng)上述治療12d，tmax36.9℃，神志清，精神可，可按指示動作，反應(yīng)稍慢，雙側(cè)瞳孔等大，肌力可，遂轉(zhuǎn)出ICU病房。

2 討 論

2.1 腦膿腫 腦膿腫通常無典型的臨床癥狀，膿腫的發(fā)生部位決定其臨床表現(xiàn)的多樣性，如頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、意識改變、等。僅有30%～55%的病人會出現(xiàn)體溫＞38.5℃，16%～50%的病人會發(fā)生，局灶性神經(jīng)功能受損發(fā)生率為40%～60%。腎移植術(shù)后需長期服用免疫抑制藥物，從而使機會性感染成為最常見的并發(fā)癥之一，可出現(xiàn)少見致病菌，如曲霉菌、弓形蟲、奴卡放線菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、新型隱球菌、毛霉菌的機會感染［2］。

2.2 腦膿腫的治療 腦膿腫的治療手段主要包括藥物治療、手術(shù)切除治療、穿刺引流治療。相關(guān)研究指出，多發(fā)性腦膿腫適合于首選藥物治療［3］。藥物治療包括以下幾方面。

2.2.1 及早開始的抗感染治療 選用中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）透過率高、腎毒性小的抗菌藥物，積極尋找病原學(xué)依據(jù)，盡早轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療。但在腎移植伴腦膿腫病人中，其微生物培養(yǎng)多為陰性結(jié)果。腦膿腫細(xì)菌培養(yǎng)陽性率僅為39%［4］，而腎移植術(shù)后腦膿腫的病原菌分布與常見腦膿腫不同［2］。本例病人尿常規(guī)示白細(xì)胞陽性，中段尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌菌量＞10萬。肺炎克雷伯菌為呼吸道及腸道常見的致病菌，較少出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)的定植，且菌量＞10萬，判定肺炎克雷伯菌為致病菌，故需警惕泌尿系統(tǒng)感染血行播散致腦膿腫可能。有報道指出，免疫缺陷病人中30%～60%可為需氧菌和厭氧菌的混合感染，在混合感染的病人中23%～33%為G—菌與厭氧菌的混合感染；其他可能病原菌還需考慮曲霉菌、放線菌屬、奴卡菌屬、弓形蟲、著色霉菌［5］?？紤]本例病人為免疫抑制人群，一旦發(fā)生顱內(nèi)感染，病死率高，治療難度大，故需經(jīng)驗性廣覆蓋治療。根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，給予頭孢吡肟抗肺炎克雷伯菌，經(jīng)驗性給予萬古霉素、氟康唑。臨床藥師建議加用甲硝唑，覆蓋厭氧菌，醫(yī)師未采納。醫(yī)師和臨床藥師就抗真菌治療方案進(jìn)行討論，醫(yī)師認(rèn)為免疫抑制人群CNS感染，隱球菌需放在真菌感染的首位考慮，氟康唑?qū)﹄[球菌有效，且考慮病人經(jīng)濟承受能力，給予氟康唑抗真菌治療。臨床藥師認(rèn)為病人目前病情危重，腦膿腫治療難度大，根據(jù)上述提及的腎移植術(shù)后可能的病原菌，需覆蓋曲霉菌，建議給予伏立康唑經(jīng)驗性抗真菌治療。

2.2.2 免疫抑制治療 在治療腎移植術(shù)后重癥感染過程中，需在抗感染與免疫抑制之間尋找平衡點，由于目前國內(nèi)缺乏公認(rèn)、統(tǒng)一的適合中國人的免疫抑制劑方案，故重癥感染期間免疫抑制方案的減量及停用，各移植中心均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)研究證實，對于腎移植術(shù)后肺部感染，尤其是重癥肺炎的病人，常規(guī)免疫抑制劑的減量或短時間停用均是安全的。大部分病人減量或停用免疫抑制劑10～20d，最長停用25d，并無排斥反應(yīng)發(fā)生［6］。本例病人為CNS感染，對于感染治療期間免疫抑制方案如何調(diào)整，目前尚無統(tǒng)一定論。故治療過程中，參考腎移植術(shù)后肺部感染免疫抑制方案調(diào)整的相關(guān)報道，停用免疫抑制治療方案。

2.2.3 全身支持治療 包括降低顱內(nèi)壓、維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、糾正低蛋白血癥及營養(yǎng)支持治療等。

2.3 藥學(xué)服務(wù)體會

2.3.1 頭孢吡肟改為美羅培南 病人應(yīng)用頭孢吡肟，連續(xù)2d發(fā)作。腦膿腫病人中16%～50%可發(fā)生，結(jié)合本例病人病史、臨床體征及實驗室檢查情況，考慮的發(fā)生與腦膿腫相關(guān)。臨床藥師建議將頭孢吡肟更換為美羅培南，醫(yī)師采納。臨床藥師做出換藥建議的理由如下：（1）頭孢吡肟的腦脊液濃度為血漿藥物濃度的（14.6±4.37）%［7］，美羅培南的腦脊液透過率為13.75%［8］。兩者的CNS透過率并無明顯差別。由于美羅培南對G＋菌及G－菌的抗菌活性明顯高于頭孢吡肟，考慮發(fā)作與感染進(jìn)展相關(guān)，故需將頭孢吡肟升級為美羅培南，加強抗感染力度。（2）美羅培南致發(fā)生率明顯低于頭孢吡肟。2012年6月，美國FDA發(fā)布安全通告，在腎損害病人中發(fā)生了多例與頭孢吡肟相關(guān)的非驚厥性持續(xù)狀態(tài)。頭孢吡肟致神經(jīng)毒性反應(yīng)與腎功能、年齡、藥物劑量、是否合用腎毒性藥物以及有無神經(jīng)、精神病史有關(guān)。本例病人盡管已根據(jù)肌酐清除率調(diào)整了頭孢吡肟的劑量，但仍有發(fā)生的高危因素。美羅培南相關(guān)性發(fā)生率較低，為0.07%，而腦膜炎病人的發(fā)生與所有藥物無關(guān)［9］。

2.3.2 苯巴比妥與丙戊酸鈉的相互作用 苯巴比妥與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用時，臨床藥師需關(guān)注其相互作用。丙戊酸鈉使苯巴比妥血藥濃度升高20%～50%，半衰期從96h延長至142h，血漿清除率從4.2ml·h—1·kg—1下 降 至3.0ml·h—1·kg—1，同時苯巴比妥可使丙戊酸鈉血藥濃度降低45%。但苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，由于合成新的酶發(fā)揮誘導(dǎo)作用通常需要1周甚至更長時間，故兩藥聯(lián)合應(yīng)用初期，仍以丙戊酸鈉的抑制作用為主。本例病人苯巴比妥與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用d 3出現(xiàn)嗜睡狀態(tài)。臨床藥師與醫(yī)師探討認(rèn)為，根據(jù)病人的生命體征、臨床表現(xiàn)及實驗室各項檢驗指標(biāo)，均提示疾病進(jìn)展，腦膿腫可導(dǎo)致神智萎靡、嗜睡、意識喪失等臨床表現(xiàn)，故病人意識改變無法完全用藥物因素解釋。但臨床藥師認(rèn)為，病人未再次發(fā)作，且已將頭孢吡肟更換為美羅培南，建議停用抗藥物，以排除抗藥物對于病人中樞癥狀的干擾，醫(yī)師采納。

2.3.3 糖皮質(zhì)激素在腦膿腫治療中的利弊 臨床藥師與醫(yī)師就糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于腦膿腫的利弊進(jìn)行了討論，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素具有雙重性。一方面，CNS感染時糖皮質(zhì)激素可以起到降溫作用，同時降低毛細(xì)血管通透性，從而減輕腦水腫及防止腦膜粘連。糖皮質(zhì)激素還可以清除炎癥因子，減輕機體的炎癥反應(yīng)。另一方面，血腦屏障通透性恢復(fù)正常使抗菌藥物的透過率降低，導(dǎo)致膿腫包膜形成延緩。此外，糖皮質(zhì)激素還是CNS感染的誘發(fā)因素，使用糖皮質(zhì)激素可降低機體的免疫功能。美國感染性疾病協(xié)會推薦，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用不作為腦膿腫的常規(guī)治療方案，只有當(dāng)存在腦水腫，特別是病情迅速惡化、占位效應(yīng)須盡快降低局域病灶周圍水腫時，可考慮短期使用。

本例病例提示，作為一名臨床藥師，需扎實掌握藥物的藥理作用、在特殊人群中的劑量調(diào)整及藥物相互作用，準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)藥物使用的潛在隱患，協(xié)助醫(yī)師合理選擇藥物，避免ADRs的發(fā)生，保障藥物使用安全、有效和經(jīng)濟。

［1］Acar T，Arshad M.Nocardia asteroides cerebral abscess in a renal transplant recipient：short report［J］.Acta Chir Belg，2002，102（6）：470－471.

［2］趙東亮，周小平，蔣雨平.器官移植的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2011，19（1）：65－67，78.Zhao DongLiang，Zhou XiaoPing，Jiang YuPing.Neurologic complications of organ transplantation［J］.Chin J Clin Neurosci，2011，19（1）：65－67，78.In Chinese with English abstract.

［3］馬云富，蘇芳忠.腦膿腫診治89例［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2000，21（3）：S39－S40.Ma YunFu，Su FangZhong.Diagnosis and treatment of 89cases of brain abscess［J］.J Fourth Mil Med Univ，2000，21（3）：S39－S40.In Chinese.

［4］Xiao F，Tseng M Y，Teng L J，etal.Brain abscess：clinical experience and analysis of prognostic factors［J］.Surg Neurol，2005，63（5）：442－450.

［5］汪 復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：623－624.Wang Fu，Zhang YingYuan.Practical anti－infection therapy［M］.2nd ed.Beijing：People’s Health Press，2012：623－624.In Chinese.

［6］李雯靖，熊祖應(yīng)，侯 霜.腎移植術(shù)后肺部感染的免疫抑制劑調(diào)整［J］.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（3）：396－399.Li WenJing，Xiong ZuYing，Hou Shuang.Adjustment of the immunosuppressors in patients with pulmonary infection after renal transplantation［J］.Int J Urol Nephrol，2010，30（3）：396－399.In Chinese.

［7］段亞博，江普查，秦海林.反相液相色譜法比較患者頭孢吡肟的血漿和腦脊液濃度［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9（8）：1484－1486.Duan YaBo，Jiang PuCha，Qin HaiLin.Study of cefepime concentrations in patients’plasma and cerebrospinal fluid by reverse－phase high－performance liquid chromatography［J］.Progress Mod Biomed，2009，9（8）：1484－1486.In Chinese with English abstract.

［8］郝 琨，劉云會.美羅培南透過血腦屏障的觀察分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（1）：66－68.Hao Kun，Liu YunHui.The study of meropenem passing bloodbrain barrier［J］.Mod Med J China，2012，14（1）：66－68.In Chinese with English abstract.

［9］馬莉莉，張 健.碳青酶烯類抗生素的神經(jīng)毒性［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（3）：178－182.Ma LiLi，Zhang Jian.Neurotoxicity of carbapenem antibiotics［J］.Adv Drug React J，2010，12（3）：178－182.In Chinese with English abstract.