月經(jīng)過(guò)多的藥物治療研究進(jìn)展

王 霞，湯玉蘭，胡 焰，何思潤(rùn)，李健和

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙410013；2.中南大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)沙410011）

［本文編輯］貢沁燕

月經(jīng)過(guò)多是指病人主訴連續(xù)幾個(gè)月經(jīng)周期中月經(jīng)期出血量過(guò)多，可致缺鐵性貧血、情緒低落、不善交際、生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響病人健康及正常生活。月經(jīng)過(guò)多的原因很多，如感染、避孕方式不當(dāng)、子宮內(nèi)膜異位、腫瘤、血液病、生殖內(nèi)分泌異常等，但病因仍不十分清楚。月經(jīng)過(guò)多常用手術(shù)治療和藥物治療，首選藥物治療，除非合并下列情況：癌癥的可能、嚴(yán)重貧血、藥物治療效果不明顯［1］。治療月經(jīng)過(guò)多的最終目標(biāo)是使經(jīng)血減少到可接受的水平，盡可能地減少不良反應(yīng)。本文僅就月經(jīng)過(guò)多的藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非激素類藥物

1.1 抗纖維蛋白溶解藥 月經(jīng)過(guò)多與局部纖維蛋白溶解增加有關(guān)。與月經(jīng)出血量正常的婦女相比，月經(jīng)過(guò)多病人子宮內(nèi)膜、子宮、經(jīng)血中纖溶酶原激活物的濃度較高，而纖溶亢進(jìn)與出血量增多有很強(qiáng)的相關(guān)性。抗纖維蛋白溶解藥取代了纖維蛋白表面的纖溶酶原，阻止纖維蛋白與組織激活物結(jié)合而發(fā)揮作用［2］。臨床試驗(yàn)顯示［3，4］，與安慰劑比較，抗纖維蛋白溶解藥可顯著減少月經(jīng)期失血量（menstrual blood loss，MBL）達(dá)40%～50%，此作用優(yōu)于非甾體抗炎藥（NSAIDs）；與NSAIDs相同，抗纖維蛋白溶解藥并不縮短經(jīng)期和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。臨床上使用的抗纖維蛋白溶解藥有氨甲環(huán)酸和氨基己酸。

氨甲環(huán)酸是一種強(qiáng)有效的抗纖維蛋白溶解劑，其作用強(qiáng)度是氨基己酸的6～10倍，且不良反應(yīng)小。其通過(guò)與血纖維蛋白溶酶分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷纖維蛋白單體結(jié)合，維持纖維蛋白矩陣結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而達(dá)到止血的目的［5］。此外，氨甲環(huán)酸還可增加纖維蛋白凝塊中的膠原合成，從而增加凝血塊的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，減少出血。在歐洲的許多國(guó)家，氨甲環(huán)酸治療月經(jīng)過(guò)多已有超過(guò)40年的歷史，但在美國(guó)，直到2009年才批準(zhǔn)上市用于治療月經(jīng)過(guò)多［6］。其推薦劑量隨著地區(qū)差異而不同，在歐洲推薦的口服劑量為1g／次，tid，連服4d，每天總劑量不宜超過(guò)4g；在美國(guó)推薦的口服劑量為1.3g／次，tid，連服5d。由于氨甲環(huán)酸與激素類口服避孕藥同時(shí)使用可能增加血栓、中風(fēng)、心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，故合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。血栓栓塞疾病或有血栓史、對(duì)其過(guò)敏的病人禁用，腎功能不全的病人應(yīng)根據(jù)血清肌酐濃度相應(yīng)地減少劑量。

與安慰劑、NSAIDs、黃體期口服孕激素或酚磺乙胺相比，氨甲環(huán)酸能顯著減少 MBL［4，7］，此作用與口服孕激素（21d／周期）相當(dāng)，但不如左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel－releasing intrauterine system，LNG－IUS），氨甲環(huán)酸組治療4個(gè)周期后MBL平均減少47%，而LNG－IUS組減少達(dá)83%（P＜0.01）。中等大小的子宮肌瘤對(duì)氨甲環(huán)酸的療效無(wú)影響。迄今為止，群體研究數(shù)據(jù)也未表明氨甲環(huán)酸能增加靜脈血栓的發(fā)生率。治療月經(jīng)過(guò)多的成本－效用（cost－utility）分析顯示，每一個(gè)生命質(zhì)量調(diào)整年氨甲環(huán)酸所需成本低于NSAIDs，而高于LNG－IUS［8］。目前，尚缺乏有關(guān)氨甲環(huán)酸與復(fù)合口服避孕藥治療月經(jīng)過(guò)多的對(duì)比研究，以及氨甲環(huán)酸與NSAIDs合并用藥治療的研究。

1.2 NSAIDs 此類藥物通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，降低子宮內(nèi)膜前列腺素（PG）水平，從而選擇性增強(qiáng)子宮血管收縮，已推薦作為治療月經(jīng)過(guò)多的一線藥物。一些NSAIDs如甲芬那酸通過(guò)與血管舒張神經(jīng)上的PGE2受體結(jié)合而起作用。與安慰劑組比較，NSAIDs可顯著減少M(fèi)BL達(dá)33%～55%。NSAIDs與其他藥物療法（如黃體期口服孕激素、口服避孕藥和置入釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器）比較，療效無(wú)明顯差異［9］。治療月經(jīng)過(guò)多的NSAIDs藥物包括：甲芬那酸、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛，不同的NSAIDs在臨床療效上無(wú)差異，然而，療效可能存在個(gè)體差異。此外，NSAIDs還可緩解痛經(jīng)和月經(jīng)期偏頭痛。

NSAIDs一般在月經(jīng)期使用5d，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，并增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。NSAIDs能抑制血小板聚集，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且增加止血異常病人（如輕度血管性血友病或血小板功能障礙）的 MBL，因此這些病人應(yīng)避免使用NSAIDs。環(huán)氧化酶－2（COX－2）選擇性抑制劑，如塞來(lái)昔布、依托考昔和伐地昔布雖然不影響血小板功能，且胃腸道不良反應(yīng)小，但由于具有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)以及相對(duì)高的成本，因此不用于治療月經(jīng)過(guò)多，但在治療月經(jīng)失調(diào)病人的痛經(jīng)上占優(yōu)勢(shì)。

1.3 去氨加壓素 去氨加壓素（DDAVP）為精氨酸加壓素（AVP）的結(jié)構(gòu)類似物，能促進(jìn)內(nèi)皮組織釋放 血管性血友病因子（Von Willebrand factor，VWF），并增加其在血循環(huán)中的濃度，還能增加血漿內(nèi)促凝血因子Ⅷ的活度和血小板黏附［10］。DDAVP能有效地預(yù)防和治療輕度的A型血友病、血管性血友病出血以及某些類型的血小板疾病，可通過(guò)靜脈或皮下注射，或鼻用噴霧劑進(jìn)行非腸道給藥。鼻用噴霧劑（300μg）可用于治療鼻出血或月經(jīng)過(guò)多，也用于輕微創(chuàng)傷和小手術(shù)或拔牙后的止血。據(jù)報(bào)道，DDAVP皮下或鼻內(nèi)給藥能有效治療潛在出血失調(diào)婦女的月經(jīng)過(guò)多［11］。然而，兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，病人鼻內(nèi)給予DDAVP，對(duì)于月經(jīng)過(guò)多病人療效不夠顯著，只有當(dāng)DDAVP與氨甲環(huán)酸聯(lián)合用藥時(shí)才能顯著減少總體月經(jīng)失血量［12，13］。最近美國(guó)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)對(duì)DDAVP鼻噴霧劑與氨甲環(huán)酸進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：兩者均可降低月經(jīng)失血圖（PBAC）分?jǐn)?shù)以及改善止血異常病人的生活質(zhì)量，而且兩者聯(lián)合治療可使月經(jīng)失血得分減少更為顯著［12］。但DDAVP的安全性、有效性尚需進(jìn)一步研究評(píng)估。

DDAVP常見的不良反應(yīng)為輕微的心動(dòng)過(guò)速、頭痛和臉紅，這與其具有血管收縮作用有關(guān)。由于DDAVP具有抗利尿作用，故有發(fā)生低鈉血癥以及潛在的水中毒的風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)限制液體攝入量和避免低鈉飲料可以大大降低該并發(fā)癥發(fā)生。目前，該藥物治療月經(jīng)過(guò)多的最佳給藥次數(shù)和療程尚未確定，需根據(jù)病人的反應(yīng)和經(jīng)期類型而定。長(zhǎng)期應(yīng)用DDAVP可增加低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此該藥僅限于月經(jīng)過(guò)多病人月經(jīng)期間使用。每天給藥1次，共4～5d。與氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用可在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)提高治療效果。

1.4 其他止血藥

1.4.1 酚磺乙胺 酚磺乙胺可以維持血小板和毛細(xì)血管的完整性，并且影響前列腺素的合成。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)顯示，酚磺乙胺不能減少M(fèi)BL，不推薦用于月經(jīng)過(guò)多的治療［9］。由于它對(duì)血小板具有積極的影響，對(duì)出血性疾病的月經(jīng)過(guò)多癥可能有效，需要進(jìn)一步評(píng)估其療效。

1.4.2 凝血因子 對(duì)于其他藥物治療無(wú)效的月經(jīng)過(guò)多病人可能需要特定的凝血因子來(lái)治療。對(duì)于凝血因子嚴(yán)重缺陷的病人，除了其他激素和／或非激素治療外，凝血因子通常用于月經(jīng)期，預(yù)防月經(jīng)過(guò)多。

2 激素治療

2.1 LNG－IUS 該系統(tǒng)通過(guò)持續(xù)釋放左炔諾孕酮（20μg／24h）而抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體萎縮，是治療月經(jīng)過(guò)多最為有效的方法［14］。有效釋藥時(shí)間為5年。LNG－IUS可在3、12個(gè)月內(nèi)減少M(fèi)BL分別達(dá)74%和97%，可減少育齡期婦女對(duì)婦科手術(shù)治療的需要，對(duì)治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位以及子宮內(nèi)膜炎有效［15－17］，可減少這些病癥引起的月經(jīng)過(guò)多和疼痛，也已成功用于治療子宮內(nèi)膜增生。LNG－IUS也是一種高效避孕藥，珀尓指數(shù)（避孕指數(shù)）為0.09～0.18。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（NICE）推薦LNG－IUS作為月經(jīng)過(guò)多和避孕的一線藥物［9］。

LNG－IUS對(duì)止血異常婦女的月經(jīng)過(guò)多也有效，在其他藥物治療無(wú)效的16位遺傳性出血性疾病病人中，該藥可顯著減少M(fèi)BL，改善血紅蛋白水平和生活質(zhì)量。長(zhǎng)期觀察研究表明LNG－IUS植入后有效時(shí)間平均為53個(gè)月（24～60個(gè)月）［17］。

LNG－IUS預(yù)計(jì)不會(huì)導(dǎo)致血栓形成，而且通常認(rèn)為其對(duì)有靜脈血栓栓塞病史或具血栓形成傾向的病人利大于弊［18］。LNG－IUS也已安全用于口服抗凝療法有關(guān)的月經(jīng)過(guò)多，可有效減少M(fèi)BL及出血持續(xù)時(shí)間。LNG－IUS最常見的不良反應(yīng)是月經(jīng)紊亂，主要表現(xiàn)為前3個(gè)月長(zhǎng)時(shí)間出血和點(diǎn)滴出血，對(duì)于MBL過(guò)多病人可能會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。不良反應(yīng)中閉經(jīng)也較常見，使用1年后發(fā)生率為17%，長(zhǎng)期使用則增加到60%。治療中斷的主要原因是月經(jīng)紊亂，可通過(guò)治療前咨詢減少其發(fā)生。其他不良反應(yīng)如體重增加、胃脹氣、乳腺增生、油發(fā)、痤瘡、惡心、情緒變化和抑郁等，與孕激素相關(guān)。據(jù)報(bào)道，使用LNG－IUS的病人中有12%出現(xiàn)卵泡閉鎖延遲和卵泡增大（簡(jiǎn)單的卵巢囊腫），但大多數(shù)在6個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)［19］。

2.2 復(fù)方激素避孕藥 復(fù)方激素避孕藥（CHCs）包含雌激素和孕激素，引起子宮內(nèi)膜變薄、規(guī)律脫落，同時(shí)抑制排卵而減少M(fèi)BL。CHCs包括復(fù)方口服避孕藥（compound oral contraceptive，COCs）、經(jīng)皮避孕貼片、避孕環(huán)，均為可靠的避孕方法，有益于調(diào)控周期，改善痛經(jīng)癥狀和經(jīng)期緊張。其中COCs最為常用，可減少 MBL約43%［20］。COCs也用于治療出血性疾?。ㄈ缪翰。┎∪说脑陆?jīng)過(guò)多［21］，并且可預(yù)防病人復(fù)發(fā)的排卵性出血和潛在的生命威脅。對(duì)于經(jīng)皮或陰道給予CHCs治療月經(jīng)過(guò)多尚無(wú)數(shù)據(jù)。然而對(duì)CHCs的研究表明，COCs也能大大減少正常女性 MBL，且能較好地調(diào)控月經(jīng)周期［22］。該類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是靜脈血栓栓塞，發(fā)生率在月經(jīng)過(guò)多病人中約為健康女性的2倍［23］，使用的第1年風(fēng)險(xiǎn)最大。其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，如高血壓、膽汁瘀積性黃疸和肝功能受損較少見。輕微的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、乳房疼痛、液體潴留、腿抽筋和皮膚變化。

長(zhǎng)期或者連續(xù)服用CHCs 3個(gè)月或以上能進(jìn)一步減少M(fèi)BL，也能調(diào)節(jié)經(jīng)期時(shí)間和減少月經(jīng)頻率。療效取決于給藥周期，但可能導(dǎo)致長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的閉經(jīng)。連續(xù)（49～365d）服用CHCs，病人滿意度、順應(yīng)性、受孕率和安全性與周期性（28d）應(yīng)用COCs相似［24］，連續(xù)用藥也能改善出血類型以及月經(jīng)相關(guān)癥狀，如頭痛、生殖器刺激性、疲勞和痛經(jīng)。然而如果療程過(guò)長(zhǎng)，則不能控制突破性出血。

2.3 口服孕酮化合物 病人在月經(jīng)周期第5天開始服藥，連續(xù)21d，可減少 MBL，不僅療效不如LNG－IUS，也不易被病人接受［25］。如果僅在黃體期給藥是無(wú)效的。口服孕酮的不良反應(yīng)包括疲勞、情緒變化、體重增加、腹脹、頭痛、抑郁、不規(guī)則陰道出血，并對(duì)骨密度和血脂產(chǎn)生不利影響。由于這些不良反應(yīng)和用藥時(shí)間較長(zhǎng)，故病人的依從性較差。服用3個(gè)月后，只有25%的病人愿意繼續(xù)接受口服孕酮治療。NICE指南中推薦21d周期性孕酮療法作為治療月經(jīng)過(guò)多的第三種選擇方案，該藥適用于對(duì)其他藥物無(wú)效或有禁忌的病人；也用于無(wú)排卵性月經(jīng)過(guò)多。

2.4 其他激素治療

2.4.1 孕激素 其也是一種有效的避孕藥，給藥形式包括注射和植入，給藥后大部分女性的MBL減少，或隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)而出現(xiàn)閉經(jīng)。中止用藥的發(fā)生率很高，月經(jīng)紊亂是其主要的原因，其他原因包括體重增加、乳房疼痛和抑郁。該藥尚未在月經(jīng)過(guò)多病人中進(jìn)行評(píng)估，且此適應(yīng)證也未得到批準(zhǔn)。

2.4.2 促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑 GnRH激動(dòng)劑誘導(dǎo)排卵和減少M(fèi)BL，通過(guò)抑制垂體卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）釋放，導(dǎo)致性腺機(jī)能減退，可以延長(zhǎng)低雌激素狀態(tài)，因此可降低骨量和高密度脂蛋白膽固醇。由于價(jià)格昂貴以及不良反應(yīng)（如陰道干燥、潮熱和過(guò)度骨去礦化風(fēng)險(xiǎn)）較嚴(yán)重，因此使用受限。聯(lián)合應(yīng)用GnRH類似物和周期性激素替代療法，以補(bǔ)回丟失的鈣質(zhì)，使此法可長(zhǎng)期使用［9］。

2.4.3 雄激素 達(dá)那唑是促性腺激素抑制藥，抑制垂體促性腺激素，使FSH和LH釋放減少，有微弱的雄激素活性，可明顯減少 MBL［26］。其通過(guò)抑制卵巢功能和雌激素分泌，以及直接與子宮內(nèi)膜的雌激素和孕激素受體結(jié)合而引起子宮內(nèi)膜萎縮。然而，微弱的雄激素樣作用引起面部多毛、聲音低沉，這些對(duì)女性病人是無(wú)法接受的。NICE指南中也不提倡用其治療月經(jīng)過(guò)多［9］。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療月經(jīng)過(guò)多主要分為三個(gè)方面：辨證分型論治、驗(yàn)方治療和中成藥治療。如韓代英［27］將其辨證分型為血熱型、陰虛血熱型、肝郁氣滯型、氣虛型四型，其中血熱型用芩連四物湯，陰虛血熱型用兩地湯，肝郁氣滯型用丹梔逍遙散，氣虛型用歸脾湯加味。張菊芳［28］采用中藥益氣化瘀方（黃芪40g，黨參25g，當(dāng)歸15g，白術(shù)15g，益母草30g，蒲黃10g，三七12g，甘草5g）治療月經(jīng)過(guò)多病人，有效率達(dá)92.86%。邵淑霞等［29］用清經(jīng)散治療月經(jīng)過(guò)多35例，清經(jīng)散方每日1劑分2次服，于月經(jīng)周期的第5天開始連續(xù)服3劑，然后于月經(jīng)周期第14天開始連服3劑，如此調(diào)理3個(gè)月經(jīng)周期，結(jié)果總有效率達(dá)97%。

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