培美曲塞治療復發(fā)性卵巢癌的臨床觀察

高 波，郭昭麗，劉巖峰

（1.山東省單縣中心醫(yī)院藥劑科，山東單縣274300；2.山東省單縣中心醫(yī)院腫瘤科，山東單縣274300）

［本文編輯］蘭 芬

卵巢癌的病死率高居婦科惡性腫瘤之首，近年來其發(fā)病率不斷上升，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中居第3位［1］。卵巢癌的治療原則是最大限度地進行腫瘤減滅術及術后采用以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療。紫杉醇類藥物聯(lián)合卡鉑作為卵巢癌的標準一線治療方案受到臨床的廣泛認可，但仍有50%～70%的病人在化療后復發(fā)，病人5年生存率徘徊在30%～40%［2］。對鉑類藥物耐藥是導致卵巢癌治療失敗，病死率居高不下的主要原因。目前，臨床上對鉑類藥物耐藥的復發(fā)性卵巢癌尚無標準治療方案，這類病人往往曾使用過伊立替康、拓撲替康、吉西他濱等二、三線抗腫瘤藥物，故治療比較困難。本研究應用新一代化療藥培美曲塞（pemetrexed）單藥治療對鉑類藥物耐藥的復發(fā)性卵巢癌，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 納入標準和排除標準（1）納入標準：選擇2008年1月至2011年12月在山東省單縣中心醫(yī)院經(jīng)病理檢查確診為卵巢上皮癌，在腫瘤科接受過腫瘤細胞減滅術，經(jīng)紫杉醇＋卡鉑、環(huán)磷酰胺＋順鉑或環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋順鉑等方案化療后6個月內(nèi)復發(fā)的卵巢上皮癌病人。病人的Karnofsky功能狀態(tài)評分（簡稱KPS評分）＞60分，預計生存期＞3個月。每例病人均有影像學可評價的病灶，1個月內(nèi)未接受過放療、化療、糖皮質(zhì)激素及其他藥物治療，無明顯的心、肺、肝、腎疾病及血液學異常。病人了解本研究的治療方案并簽署知情同意書，同意接受至少2個周期的治療。（2）排除標準：對非鉑類藥物耐藥的復發(fā)性卵巢癌，有重要的臟器功能不全，同時合并其他組織、器官惡性腫瘤。

1.2 一般資料 本研究納入20例化療后復發(fā)的卵巢上皮癌病人，年齡32～67歲，中位年齡57.6歲。按病理組織學類型分類：漿液腺癌8例，黏液腺癌7例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例，混合性上皮細胞癌1例，未分化癌1例。按病程進展分類：局部復發(fā)8例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移3例，胸膜轉(zhuǎn)移2例。按腫瘤－淋巴結(jié)－轉(zhuǎn)移（tumor－lymph nodemetastasis，TNM）分期標準分類：ⅡB期2例，ⅡC期4例，ⅢA期7例，ⅢB期4例，Ⅳ期3例。既往治療情況：4例病人應用環(huán)磷酰胺＋順鉑＋多柔比星，3例應用環(huán)磷酰胺＋順鉑，13例病人應用紫杉醇＋卡鉑／順鉑。所有病人應用上述一線化療方案后獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR），停止化療后6個月以內(nèi)或在化療過程中出現(xiàn)病情進展，診斷為對鉑類藥物耐藥的卵巢癌。復發(fā)后有3例病人用拓撲替康單藥化療，3例用吉西他濱＋奧沙利鉑，1例用多柔比星脂質(zhì)體治療獲得短期療效。本研究治療前檢測病人的糖類抗原125（CA125）水平異常升高的有19例，高達180～3217U／ml（正常值＜35U／ml）。

1.3 治療方案 所有病人均給予培美曲塞（江蘇豪森制藥有限公司）單藥化療。治療方案：培美曲塞500mg／m2，溶于0.9%氯化鈉注射液100ml中，第1天靜脈滴注30min，輔助給予昂丹司瓊4mg，靜脈推注，bid，鎮(zhèn)吐治療。20d為1個療程，從第21天開始重復上述方案給藥。每周期定期復查病人的血常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，心電圖及CA125，每兩個周期對病變部位做1次CT或MRI檢查。

1.4 療效評價（1）療效評價標準：按實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），完全緩解（CR）：病灶完全消失，并維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，減少值≥30%，并且無新病灶出現(xiàn)，維持4周；進展（PD）：靶病灶最長徑總和增加值＞20%；無變化或穩(wěn)定（SD）：病情變化介于PR和PD之間。以CR和PR作為有效，計算有效率。（2）藥物不良反應（ADRs）：按WHO對化療方案急性及亞急性毒性分級標準評定。

2 結(jié) 果

2.1 療效 20例病人接受培美曲塞化療的中位周期數(shù)為3個（2～8個），均可評價療效和ADRs，隨訪6～30個月，CR 0例，PR 12例，SD 6例，PD 2例，有效率為60%（12／20），中位無疾病進展期為3.6個月，中位生存期9.6個月。

2.2 ADRs（1）血液系統(tǒng)ADRs：本研究中最常見的ADRs為骨髓抑制，所有病人在化療過程中均有不同程度的白細胞數(shù)降低。2例病人發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，4例病人發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制，14例病人發(fā)生Ⅰ度骨髓抑制。其中7例病人出現(xiàn)不同程度的中性粒細胞減少，13例出現(xiàn)紅細胞下降，未發(fā)生ADRs所致停藥現(xiàn)象。中性粒細胞減少的病人給予粒細胞集落刺激因子，紅細胞下降的病人輸注懸浮紅細胞，對癥治療后病人的血象逐漸恢復正常。（2）非血液系統(tǒng)ADRs：主要表現(xiàn)為明顯的乏力，輕度的惡心，嘔吐，食欲不振，手足麻木，皮膚潮紅，皮疹，關節(jié)、肌肉酸痛，脫發(fā)及一過性的氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。

3 討 論

美國婦科腫瘤學組（Gynecologic Oncology Group，GOG）將復發(fā)性卵巢癌定義為初次接受鉑類藥物為基礎的化療并已獲得臨床緩解，停藥＞6個月才出現(xiàn)復發(fā)病灶的卵巢癌，并將其分為化療敏感型、化療耐藥型、持續(xù)卵巢癌和難治性卵巢癌4種類型。本研究入選的病例屬于化療耐藥型和難治性卵巢癌，病人既往曾接受過包括鉑類藥物、紫杉醇、多柔比星、吉西他濱、拓撲替康等多種細胞毒藥物治療，對鉑類藥物有原發(fā)或繼發(fā)耐藥性，因此再次化療時選擇藥物較為困難。而且病人經(jīng)過反復化療，身體的耐受性較差，不宜應用強烈的化療方案。

培美曲塞抗腫瘤的作用機制是抑制葉酸代謝所依賴的幾個關鍵酶的活性，從而多靶點、多方位地抑制腫瘤細胞的生長。臨床前研究與臨床試驗都表明，培美曲塞對多種腫瘤有抑制作用，并且與其他多種抗腫瘤藥有協(xié)同增效作用。雖然目前該藥僅被批準用于治療惡性胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌，但其在臨床應用上還有很大的潛力。Miller等［3］研究顯示，51例經(jīng)過以鉑類藥物為基礎的化療后病情進展或在6個月內(nèi)復發(fā)的卵巢上皮癌病人使用培美曲塞治療，20例病人接受了＞6個療程的治療，耐受性較好，中位無進展生存期為2.9個月，總生存期11.4個月，表明培美曲塞對鉑類藥物耐藥的復發(fā)性卵巢癌有顯著療效。本研究應用培美曲塞單藥治療復發(fā)性卵巢癌病人，有效率達60%，病人的耐受性良好，生存期延長，生存質(zhì)量得以提高。有1例病人生存期長達30個月，實屬少見。因此對鉑類藥物耐藥的復發(fā)性卵巢癌，應用培美曲塞治療是一個有益的選擇。由于本院接診的復發(fā)性卵巢癌病例數(shù)有限，因此本研究納入病例數(shù)較少，有待進一步擴大樣本量，積累更有效、可靠的證據(jù)，以供臨床參考。

［1］沈 鏗.復發(fā)性卵巢癌的診斷和治療策略［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2005，14（3）：177－180.Shen Keng.Diagnosis and treatment strategy of recurrent ovarian cancer［J］.Prog Obstet Gynecol，2005，14（3）：177－180.In Chinese.

［2］Poveda Velasco A，Casado Herráez A，Cervantes Ruipérez A，etal.Treatment guidelines in ovarian cancer［J］.Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308－316.

［3］Miller D S，Blessing J A，Krasner C N，etal.PhaseⅡevaluation of pemetrexed in the treatment of recurrent or persistent platinum－resistant ovarian or primary peritoneal carcinoma：a study of the Gynecologic Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2009，27（16）：2686－2691.