中藥治療肝損傷的研究進(jìn)展

孫鐵鋒，王 平，張春莉

（1.山東省中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟(jì)南250014；3.寧陽縣第一人民醫(yī)院，山東寧陽271400）

中藥治療肝損傷的研究進(jìn)展

孫鐵鋒1，王 平2，張春莉3

（1.山東省中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟(jì)南250014；3.寧陽縣第一人民醫(yī)院，山東寧陽271400）

肝損傷主要由病毒、藥物、酒精、環(huán)境等因素造成，是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病。本文對肝損傷的發(fā)病機(jī)制、中藥治療特點(diǎn)、中藥應(yīng)用前景進(jìn)行闡述，為中藥及其配方治療肝損傷提供方向。

肝損傷；中藥；中藥復(fù)方

肝損傷系各種肝臟疾病的病變結(jié)果，主要由病毒、藥物、酒精、環(huán)境等因素導(dǎo)致肝組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常。肝損傷是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，以發(fā)病率高、治療難度大、易變化而成為臨床治療的難點(diǎn)。中藥及其配方（包括化學(xué)成分和中藥復(fù)方）通過改善肝臟微循環(huán)，增加肝臟血流量和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)來促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，有效抑制肝勻漿中丙二醛（MDA）的含量，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）活性，增加肝勻漿中谷胱甘肽（GSH）含量，達(dá)到保肝作用。本文將從肝損傷的發(fā)病機(jī)制、中藥治療特點(diǎn)、中藥應(yīng)用前景等進(jìn)行綜述，為臨床開發(fā)新型治療肝損傷的藥物提供參考。

1 肝損傷的發(fā)病機(jī)制

1.1 與CYP450相關(guān)的機(jī)制 CYP450超家族（Cytochrome P450 proteins，CYP），是一類主要存在于肝臟、腸道中的單加氧酶，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的（包括大多數(shù)臨床藥物）代謝，是參與物質(zhì)代謝的主要酶系［1］。正常情況下經(jīng)過CYP450催化后失活的物質(zhì)，在代謝過程中產(chǎn)生的親電子基、自由基和氧基等有害活性物質(zhì)，通過與谷胱甘肽結(jié)合而解毒，并不產(chǎn)生肝損傷。當(dāng)某種原因?qū)е翪YP450激活，從而使CYP450激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基代謝物大大增多，超過了肝內(nèi)代償水平，在體內(nèi)過量蓄積，這類物質(zhì)對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分有化學(xué)毒性而形成中毒。當(dāng)某種物質(zhì)與CYP450活性部位直接結(jié)合，阻礙CYP450與氧原子結(jié)合從而喪失活性［2］，導(dǎo)致氧化產(chǎn)能過程中電子傳遞障礙，產(chǎn)能障礙，致使細(xì)胞中的ATP減少，各種氧自由基增多，損傷細(xì)胞膜、線粒體膜以及導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能障礙，從而造成肝損傷。

1.2 免疫學(xué)機(jī)制 肝臟是多種藥物進(jìn)行代謝的重要場所，肝細(xì)胞內(nèi)含有較多的能與藥物相結(jié)合的成分。這些成分與藥物結(jié)合以后，即成為抗原，引起變態(tài)反應(yīng)性肝損傷。在藥物變態(tài)反應(yīng)性肝損傷過程中，主要是針對半抗原一載體或載體蛋白。藥物在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生富有活性的中間代謝產(chǎn)物。這種中間代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞成分結(jié)合以后，形成半抗原一載體，而獲得免疫原性，引起中毒性肝炎或變態(tài)反應(yīng)性肝炎［3］

1.3 氧應(yīng)激機(jī)制 活性氧體系（reactive oxygen species，ROS）就是各種活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物，氧自由基）及其他自由基總稱，很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。正常情況下，肝細(xì)胞線粒體中的超氧歧化酶氧化活性氧為H2O2，H2O2被谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒。當(dāng)某種原因造成活性氧增多導(dǎo)致H2O2蓄積，生成高活性的OH，誘發(fā)肝細(xì)胞傷害［4］。

1.4 細(xì)胞結(jié)構(gòu)機(jī)制 細(xì)胞是人體代謝的主要環(huán)境，細(xì)胞骨架、細(xì)胞膜、線粒體都是細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)，細(xì)胞骨架在維持細(xì)胞形態(tài)、承受外力、保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，當(dāng)某種原因使肝細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變，這些因素會造成大量Ca2＋內(nèi)流，使正常的肌動蛋白纖維聚集并且擾亂ATP的產(chǎn)生，結(jié)果使得細(xì)胞骨架受損，致使肝細(xì)胞受損［5，6］。

2 肝損傷的中藥治療

對于肝損傷的機(jī)制研究，目前主要集中在中藥復(fù)方中單位藥的提取，已研究發(fā)現(xiàn)中藥化學(xué)成分中多糖、苷類、黃酮、生物堿等可以有效地保肝，相關(guān)的量效關(guān)系、藥代動力學(xué)已得到很好的研究。

2.1 中藥化學(xué)成分

2.1.1 多糖 多糖是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，大多數(shù)多糖都有助于提高機(jī)體免疫能力。宋雨鴻等［7］通過尾靜脈注射BCG和LPS誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷，發(fā)現(xiàn)丹參多糖可顯著改善免疫性肝損傷小鼠的胸腺、肝臟、脾臟系數(shù)，降低血清中ALT、AST、NO的活性以及肝組織勻漿中TNF－α、IL－1β的含量，對免疫性肝損傷有保護(hù)作用。鐘萍等［8］通過建立BCG和LPS誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷，發(fā)現(xiàn)云芝多糖可減輕免疫性肝損傷所致炎性浸潤，提高抗氧化酶的活性和GSH的含量，加速自由基的清除，降低MDA、NO和TNF－α的含量，對免疫性肝損傷有保護(hù)作用。

2.1.2 黃酮類化合物 黃酮類化合物是廣泛存在自然界的一大類化合物，即兩個(gè)苯環(huán)通過三個(gè)碳原子相互聯(lián)結(jié)而形成的一系列化合物。多數(shù)具有抗菌消炎、止咳祛痰、保肝等作用。冀潤利等［9］通過建立四氯化碳小鼠肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)給予水飛薊素的小鼠可以顯著的抑制肝損傷血清中ALT和AST的活性，抑制肝組織中MDA的升高，增加肝組織中SOD的活性和GSH－Px的水平，證實(shí)水飛薊素具有明顯的四氯化碳致小鼠肝損傷的保護(hù)作用。鄭潔靜等［10］采用拘束負(fù)荷方法引起小鼠應(yīng)激性肝損傷模型。發(fā)現(xiàn)藤茶總黃酮可以明顯提高拘束負(fù)荷小鼠肝組織勻漿的抗氧化能力指數(shù)、維生素C和谷胱甘肽水平，有效降低血漿中丙二醛含量和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。證明了藤茶總黃酮對拘束負(fù)荷引起的小鼠肝損傷具有一定的保護(hù)作用。

2.1.3 苷類 苷類是由糖類和非糖物質(zhì)結(jié)合而成的一類化合物，在抗菌消炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗腫瘤方面有很好的活性。王曉燕等［11］以BCG和LPS制備小鼠免疫性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)胡黃連總苷能明顯抑制免疫性肝損傷小鼠血清ALT、AST活性的升高，減輕增加的肝臟重量指數(shù)，對小鼠免疫性肝損傷具有一定的保護(hù)用。洪梅等［12］通過制備BCG和LPS小鼠免疫新肝損傷模型，灌胃三七總皂苷，發(fā)現(xiàn)血清ALT、AST較正常組明顯升高，肝臟中MDA明顯升高，而SOD、GSHOPx較正常組明顯降低。證實(shí)三七總皂苷對免疫性肝損傷小鼠具有保護(hù)作用。

2.1.4 生物堿 生物堿是植物界的一大類含氮有機(jī)化合物，具有較復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有生理活性和堿性，是許多中藥和藥用植物的有效成分。余淑霞等［13］建立BCG＋LPS誘導(dǎo)免疫性肝損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)苦參堿可顯著降低肝臟、脾臟指數(shù)、降低肝勻漿MDA含量，使降低的肝勻漿GSH－Px、T－AOC活性升高。證實(shí)苦參堿對小鼠免疫性肝損傷有明顯的保護(hù)作用。黃華等［14］證實(shí)苦豆子生物堿（總堿）對四氯化碳、D－半乳糖氨所導(dǎo)致的化學(xué)性肝損傷和卡介苗加脂多糖引起的免疫性肝損傷均有保護(hù)作用，可降低三種肝損傷模型小鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶水平并改善其肝細(xì)胞壞死，能抑制B細(xì)胞而促進(jìn)T細(xì)胞增殖，并抑制TNF－A生成。

2.1.5 其他 饒光宇等［15］發(fā)現(xiàn)茶多酚能明顯降低由肝毒物引起的肝損傷，具有明顯的保肝作用。馮文文等［16］發(fā)現(xiàn)紫草提取物對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，顯著降低MDA含量，減輕肝損傷程度。伍義行等［17］發(fā)現(xiàn)六棱菊對對乙酰氨基酚所致的藥物性肝損傷具有較強(qiáng)的抑制作用。

2.2 中藥復(fù)方 中醫(yī)理論認(rèn)為肝損傷的主要病機(jī)在于濕、熱、痰、毒、疲為患，而本為脾腎不足。根據(jù)以上病機(jī)特點(diǎn)，抗肝損傷的中藥復(fù)方制劑可歸納為四類［18～22］：疏肝理氣類復(fù)方、活血化疲類復(fù)方、補(bǔ)腎健脾益氣養(yǎng)血類復(fù)方、清熱利濕解毒類復(fù)方。

2.2.1 清熱解毒利濕類復(fù)方 馮榮喜等［23］通過建立四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝損傷模型，給小鼠灌胃復(fù)方夏枯草，測定小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的活性，觀察對小鼠肝組織的病理學(xué)變化的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方夏枯草對四氯化碳致小鼠急性肝損傷有一定的保護(hù)作用。李瑞芬等［24］研究茵梔黃注射液對CCl4所致大鼠肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液對CCl4所致的慢性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，并顯著降低肝臟膠原蛋白含量，顯著改善肝纖維化程度。

2.2.2 疏肝理氣類復(fù)方 孫麗霞等［25］采用豬血清腹腔給藥方法，造成免疫性肝損傷模型，柴胡疏肝散可明顯降低豬血清所致免疫性肝損傷大鼠的血清AST、ALT含量，升高SOD水平，降低MDA的含量，對免疫性大鼠肝損傷模型具有一定保護(hù)作用。邸琳等［26］建立急性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯對小鼠急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用。

2.2.3 補(bǔ)腎健脾益氣養(yǎng)血復(fù)方 羅琳等［27］建立CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞損傷模型，證實(shí)復(fù)方五仁醇膠囊對CCl4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有良好的保護(hù)作用。王曉東等［28］通過建立肝損傷模型發(fā)現(xiàn)肝炎康顆粒治療肝損傷具有明顯效果。

2.2.4 活血化瘀類復(fù)方 李小翚等［29］發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯對D－GalN誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型，具有明顯的保護(hù)作用。彭惠平等［30］以四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝損傷及肝纖維化，發(fā)現(xiàn)復(fù)方991抗肝纖湯有良好的抗肝纖維化作用。其機(jī)制與抗肝細(xì)胞過氧化損傷有關(guān)。

中藥化學(xué)成分中，糖和苷類主要提高機(jī)體免疫能力，維系細(xì)胞膜穩(wěn)定；黃酮類化合物和生物堿主要降低活性氧的含量。中藥復(fù)方成分復(fù)雜具有多作用、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，目前只能通過生化指標(biāo)來判斷是否具有保肝作用，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前治療肝損傷集中在與CYP450相關(guān)的機(jī)制研究，我們研究中藥復(fù)方時(shí)可以在這方面拓展新思路。

3 應(yīng)用前景

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝損傷，采取對癥治療，目標(biāo)明確，這種方式在治療的同時(shí)，缺乏對集體全身病理狀態(tài)的綜合考慮，會對機(jī)體造成傷害，迫切需要中醫(yī)藥獨(dú)有的整體觀和辨證論治去綜合治療肝損傷。中藥復(fù)方以清熱解毒利濕類、疏肝理氣、活血化瘀、補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血立方，其有效成分多為糖類、黃酮、苷類、生物堿。通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，抗氧化能力，從而達(dá)到維系肝細(xì)胞穩(wěn)定，達(dá)到保肝作用。中藥復(fù)方注重中藥間配伍作用，作用強(qiáng)，毒性低，在保肝的同時(shí)極大的較少了肝臟的第二次傷害。但是中藥復(fù)方藥物成分復(fù)雜，其藥量效關(guān)系及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)研究不明確，導(dǎo)致目前的作用機(jī)制研究還不夠深入。急需科研人員在完善機(jī)制的基礎(chǔ)上，充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段，明確中藥成分及復(fù)方作用靶點(diǎn)，為治療肝損傷尋找更加有效的藥物和方法。

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Research progress on Chinesemedicine treatment of liver injury

SUN Tie-feng1，WANG Ping2，ZHANG Chun-li3
（1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China；2.Department of Pharmacology，Shandong Academy of Chinese Medicine，Jinan 250014，China；3.Ningyang First People′s Hospital of Shandong Province，Ningyang 271400，China）

Liver injury ismainly composed of a virus，drugs，alcohol，environmental and other factors，is a common disease，frequently occurring disease worldwide.In this article，the pathogenesis，characteristics and application prospect of of Chinesemedicine were described to provide direction for Chinesemedicine and prescription treatment of liver injury.

Liver injury；Traditional Chinesemedicine；Chinesemedicine compound

R285

A

2095－5375（2014）12－0715－003

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81273776）；濟(jì)南青年科技明星計(jì)劃［濟(jì)科合字（2012）第01—42號］；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃（No.2013Z002－5）

孫鐵鋒，男，研究方向：中藥藥理研究，E－mail：suntiefenglove＠163.com

王平，女，副研究員，研究方向：中藥藥理研究，Tel：0531－82949812，E－mail：wangpingjinan＠163.com