從《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》談高尿酸血癥的治療

衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科 郭立新

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率逐年增加。據(jù)估計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患率相當(dāng)；估計我國沿海和經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)達高尿酸血癥的患病率在20%以上，已經(jīng)達到或接近歐美發(fā)達國家水平[1]。高尿酸血癥和痛風(fēng)總體呈現(xiàn)出高發(fā)生率、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的流行趨勢。作為一種常見并具有廣泛危害的代謝性疾病，高尿酸血癥和痛風(fēng)應(yīng)得到廣大內(nèi)分泌代謝科醫(yī)生的足夠重視，使得患者能得到有效的管理。

為此，中國醫(yī)師協(xié)會心血管與內(nèi)分泌代謝科分會及中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會先后組織部分專家制定了《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》，以指導(dǎo)和規(guī)范專業(yè)人員正確處理該疾病。而近期頒布的由中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會制定的《高尿酸血癥(HUA)和痛風(fēng)治療的專家共識》，集中體現(xiàn)了當(dāng)前國內(nèi)外對于HUA和痛風(fēng)危害與防治相關(guān)性研究的新成果和新認(rèn)識，為臨床上HUA和痛風(fēng)的規(guī)范性治療提供了有益的借鑒和指導(dǎo)。

高尿酸血癥具有多臟器危害的相關(guān)性特點

高尿酸血癥對多個組織器官具有危害作用，這一結(jié)論得越來越得到臨床的認(rèn)識和重視。普遍認(rèn)為，HUA是多種代謝相關(guān)性疾病和心血管危險因素(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。血尿酸升高伴發(fā)的相關(guān)危害的廣泛性使高尿酸血癥被看成是繼高血壓、高血脂和糖尿病“三高”之后的第四個重要的危險因素?！豆沧R》強調(diào)，在治療方案確定時應(yīng)積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素，積極控制肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等，而二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度地降低尿酸的作用，可優(yōu)先使用。

《共識》指出，高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接的致病因素。痛風(fēng)是否發(fā)生以及發(fā)作的頻率與血尿酸水平的直接相關(guān)。唯有有效而長期地控制血尿酸水平，才可能從根本上避免痛風(fēng)的發(fā)生與復(fù)發(fā)。

對高尿酸血癥分型診斷以進行更有針對性的治療

《共識》明確指出了國際上對于高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L， 女性>360μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。HUA患者低嘌呤飲食5d后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為尿酸排泄不良型(尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min)；尿酸生成過多型(尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min)；混合型(尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min)?？紤]到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型，<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。

臨床研究結(jié)果顯示，約90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于尿酸排泄不良型[2,3]。完善相關(guān)檢查以明確高尿酸血癥的類型對于臨床上準(zhǔn)確合理地選擇降尿酸藥物具有指導(dǎo)作用。

高尿酸血癥的治療應(yīng)根據(jù)其危險因素進行分層管理

《共識》根據(jù)高尿酸血癥是否發(fā)生痛風(fēng)或者合并其他相關(guān)疾病或危險因素，提出了分層管理的觀點。一是當(dāng)有痛風(fēng)發(fā)作且發(fā)作頻繁時，即使尿酸正常范圍(男性SUA＜420μmol/L，女性SUA＜360μmol/L，也需進行降尿酸治療，控制靶目標(biāo)值為SUA＜300μmol/L；二是當(dāng)合并糖尿病、心血管危險因素或慢性腎病時，尿酸超過正常范圍，應(yīng)啟動降尿酸治療，控制目標(biāo)值應(yīng)為SUA＜360μmol/L；三是沒有上述相關(guān)危險因素，也沒有痛風(fēng)發(fā)作，但SUA＞520μmol/L，也應(yīng)啟動降尿酸治療。

應(yīng)該認(rèn)識到，高尿酸血癥引起痛風(fēng)發(fā)作和關(guān)節(jié)損害只是其一個顯性的臨床表現(xiàn)而已，而高尿酸可引起血管內(nèi)皮損傷和腎臟的慢性損害，加重胰島素抵抗，增加糖尿病和代謝綜合征以及高血壓、冠心病、腦卒中等發(fā)生的風(fēng)險，提示我們應(yīng)該把高尿酸作為一個全面的心血管危險因素來綜合對待?？傊覀儜?yīng)該全面看待高尿酸血癥的危害，不論是否有急慢性關(guān)節(jié)損害，高尿酸血癥絕對不是一個臨床上可以忽視、不予管理的狀態(tài)。

高尿酸血癥患者血尿酸的起始治療與控制目標(biāo)

鑒于成人男性和女性正常血尿酸水平的差異和高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，共識提出對于高尿酸血癥合并代謝性疾病、心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)把男性SUA>420μmol/L，女性SUA>360μmol/L作為干預(yù)治療的起始點(切點)?！豆沧R》在總結(jié)大量臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，建議對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將血尿酸長期控制在300μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作?！豆沧R》明確指出了HUA和痛風(fēng)患者的血尿酸的控制目標(biāo)，將為臨床上規(guī)范治療提供指導(dǎo)作用。強調(diào)同時進行生活方式轉(zhuǎn)換及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360μmol/L，也成為本共識的亮點之一。

痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療路徑

1. 《共識》的作用

在總結(jié)國內(nèi)外痛風(fēng)治療指南和大量高尿酸血癥和痛風(fēng)治療臨床研究的基礎(chǔ)上，制定了簡潔而清晰的痛風(fēng)和高尿酸血癥治療路徑，將為臨床上的規(guī)范治療提供了指導(dǎo)。

2. 痛風(fēng)急性期的治療

目前仍采用24h內(nèi)服用NSAIDs、COX-2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物等進行抗炎治療；而對于降尿酸藥物的治療，傳統(tǒng)的方法是在急性期癥狀緩解(≥2周)開始，但是2012年美國ACR痛風(fēng)治療指南首次提出在抗炎治療的基礎(chǔ)上，可以立即開始降尿酸治療。本《共識》將其納入，以便臨床上選擇使用，并在今后的實踐中加以驗證。

3. 痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防

《共識》強調(diào)了對部分患者小劑量抗炎藥連續(xù)使用6個月的必要性，同時配合持續(xù)的降尿酸治療6個月以上。有利于促進體內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的溶解和清除，使擴大的體內(nèi)尿酸池逐漸恢復(fù)正常，控制痛風(fēng)的慢性發(fā)展和多次復(fù)發(fā)；共識強調(diào)了痛風(fēng)治療的長期性和定期復(fù)查血尿酸的重要性。

4. 正確理解生活方式指導(dǎo)在HUA和痛風(fēng)防治中的作用

應(yīng)加強患者的宣傳教育，包括健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等預(yù)防高尿酸血癥的重要措施。每日尿量1500ml以上和適當(dāng)堿化尿液(尿pH 6.2～6.9)有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出。但是也應(yīng)認(rèn)識到，即使是很嚴(yán)格的嘌呤飲食控制，多數(shù)患者血尿酸水平的下降也只是大約 10%～18%[4]或70～90μmol/L[5]。因此，單純的飲食控制對血尿酸的降低作用雖然有效，但影響有限。

5. 合理選擇降尿酸藥物

《共識》對目前臨床上使用的兩類降尿酸藥物：抑制尿酸合成的藥物(別嘌醇為代表)和增加尿酸排泄的藥物(苯溴馬隆和丙磺舒)進行了詳細(xì)的介紹。

別嘌醇需小劑量起始，逐漸加量。腎功能不全患者應(yīng)減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。《共識》特別指出，別嘌呤醇亞裔人群包括中國漢族人使用時發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險高于白人，此類反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801等位基因的陽性率直接相關(guān)。中國漢族人為此基因陽性率為6%～8%，而白人僅為2%。建議亞裔人群在使用別嘌醇前如有條件應(yīng)該進行HLA-B*5801基因快速PCR檢測[6,7]。而2008年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準(zhǔn)備使用別嘌醇的患者實施該基因的檢測，對于結(jié)果陽性者不予使用。在藥物安全性越來越受到人們重視的環(huán)境下，用藥前先進行該基因的檢測，可以減少和規(guī)避藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。另一藥物非布索坦(Febuxostat)，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日1次。

苯溴馬隆是一種增加尿酸排泄的藥物，常用劑量下，具有良好的降尿酸達標(biāo)率，長期應(yīng)用還可以部分溶解痛風(fēng)石。該藥也適用于Ccr>20ml/min的腎功能不全的痛風(fēng)和高尿酸血癥患者使用。近年來無論是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)還是英國風(fēng)濕病學(xué)會(BSR)，無論是日本、菲律賓，還是中國大陸及臺灣地區(qū)的痛風(fēng)和HUA治療指南或共識，都對該藥的良好療效和安全性給予充分的肯定。在不具有條件進行高尿酸血癥病因分型的情況下，促尿酸排泄藥可能具有更為廣泛的適用人群。治療期間每日飲水量不得少于1500～2000ml，以促進尿酸排泄，在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑。不良反應(yīng)主要是胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見，罕見肝功能損害。對本品過敏、嚴(yán)重腎功能損、嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用。丙磺舒0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次，以后可給予最小有效量維持。肝腎功能不全、伴有腫瘤、放化療患者均不宜使用本品，不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，但目前在中國尚未上市。

《共識》建議，如果單藥治療不能使SUA控制達標(biāo)，可以審慎考慮聯(lián)合治療。降尿酸藥應(yīng)持續(xù)使用以有效控制痛風(fēng)發(fā)作，同時定期監(jiān)測。在中藥治療方面共識認(rèn)為仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)。

高尿酸血癥和痛風(fēng)的高患病率已經(jīng)是一個不爭的事實，且已被證實與多種心腦血管危險因素相關(guān)，并可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，早期正確的處理有利于減少相關(guān)并發(fā)癥或伴發(fā)病?！陡吣蛩嵫Y和痛風(fēng)治療中國專家共識》的頒布將有利于提高的廣大臨床工作者對高尿酸血癥與痛風(fēng)危害的認(rèn)識，進一步規(guī)范其臨床診治，改善患者預(yù)后，提高患者生命質(zhì)量。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識[z].中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議, 2013.

[2] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會,中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J].中國全科醫(yī)學(xué), 2010, 13: 1145-1149.

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