非酒精性脂肪性肝病的無創(chuàng)診斷

李曉梅，戴光榮，喬麗娜，張錦

綜 述

非酒精性脂肪性肝病的無創(chuàng)診斷

李曉梅，戴光榮，喬麗娜，張錦

脂肪性肝病，非酒精性；無創(chuàng)診斷；肝纖維化

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的疾病譜是由單純性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver, NAFL)發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，進(jìn)一步發(fā)展到相關(guān)肝硬化及肝癌[1]。雖然NAFLD患者在全世界的流行病學(xué)和人口學(xué)特征各不相同，但是NAFLD的發(fā)病率趨勢總體是在上升的。 因而，NAFLD已經(jīng)成為全球不可忽視的公共健康問題。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在歐洲國家普通成人NAFLD患病率為20%～30%[2]，美國為10%～35%[3]，我國的NAFLD患病率調(diào)查也不容樂觀，上海市成人NAFLD患病率高達(dá)15%[4]。有研究表明,NAFLD患者的病死率明顯高于年齡及性別相同的普通人群[5]。也有數(shù)據(jù)顯示，基于肝活檢發(fā)現(xiàn)的NASH患者，有11%發(fā)展為肝硬化，7%發(fā)現(xiàn)肝病相關(guān)的并發(fā)癥，40%的患者15年內(nèi)最終死于肝臟相關(guān)病因。一般認(rèn)為，NAFL是一個良性、可逆的疾病，進(jìn)展緩慢。而NASH則更容易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，也是病情惡化的拐點(diǎn)。然而，由于臨床常用的肝臟酶學(xué)和影像學(xué)檢查方法無法判斷NAFLD患者的肝功能受損的嚴(yán)重情況，且不能反映是否有脂肪肝炎性反應(yīng)及纖維化，肝臟活檢雖然可以評估患者是否伴有NASH或肝纖維化，但是肝臟活檢的有創(chuàng)性及引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)限制了它在臨床的廣泛應(yīng)用。因此，建立新的或者進(jìn)一步評價現(xiàn)有的無創(chuàng)診斷方法，及時發(fā)現(xiàn)和診斷NASH及進(jìn)展期纖維化，對于患者的治療和預(yù)后有重要意義。

1 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.1 肝臟酶學(xué) 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等常用于普通人群非酒精性脂肪肝的篩查。有數(shù)據(jù)顯示，NAFLD患者血清的AST、ALT水平可能是升高的，相對于NAFL患者，NASH患者的升高水平更明顯。但是用肝臟酶學(xué)診斷NASH的價值比較有限，且準(zhǔn)確率不高。Mofrad等[6]發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的NAFLD患者血清ALT水平可以是完全正常的。為了確定血清ALT值能否準(zhǔn)確預(yù)測NASH和進(jìn)展期肝纖維化，Verma等[7]研究了222例NAFLD患者，其中23%的NAFLD患者血清ALT水平正常；進(jìn)展期肝纖維化的人數(shù)在ALT正常組和升高組無顯著差異，分別是26.8%和18.1%(P=0.19)；然而，相對于ALT水平正常組，NASH患者更多見于ALT水平升高組。結(jié)果顯示，診斷NASH和進(jìn)展性肝纖維化時，血清ALT水平升高具有更高的特異性，但敏感性較低。

1.2 AST/ALT比值(AAR) 在其他常規(guī)化驗(yàn)中，AAR1已經(jīng)被持續(xù)報(bào)道可以預(yù)測NAFLD相關(guān)的進(jìn)展性肝纖維化。AAR還可作為一些其他肝纖維化評分系統(tǒng)的一個組成部分包括NFS和BARD評分[8]。

1.3 血清鐵蛋白(serum ferritin，SF) 據(jù)研究報(bào)道，由于全身炎性反應(yīng)、肝臟鐵沉積，或者兩者共同的原因?qū)е翹AFLD患者SF升高。Manousou等[9]通過對111名NAFLD患者進(jìn)行研究，多元回歸分析結(jié)果表明，在校正性別、年齡、糖尿病和BMI影響后，SF水平是NASH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近Kowdley等[10]對628例經(jīng)肝組織活檢證實(shí)的NAFLD成年(年齡>18歲)患者，測量6個月SF。得出結(jié)論是，SF>1.5倍正常上限值(upper limit of normal，ULN)時可損害肝臟組織活性，與肝臟鐵沉積有關(guān)，用于診斷NASH，并且可以用于獨(dú)立預(yù)測NAFLD患者進(jìn)展性肝纖維化。

2 生物化學(xué)標(biāo)志物

2.1 細(xì)胞角蛋白18(CK-18) 越來越多的研究報(bào)道，CK-18作為一種肝細(xì)胞凋亡標(biāo)志物，可用于鑒別NAFLD和NASH的患者。也可獨(dú)立[11]或聯(lián)合其他參數(shù)[12]預(yù)測NASH患者，受試者工作特征曲線下面積(area under receiver operating characteristic curve，AUROC )分別為0.38[11]和0.91[12]。另有研究顯示，CK-18是目前預(yù)測NASH的最精確的生物學(xué)標(biāo)志，聯(lián)合成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-21)可以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性[13]。在ALT正常的NAFLD患者中，血液中的CK-18(M30)也能反映肝臟的病理情況[14]。在2013年的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告中，研究者將838例患者納入10個研究組進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，CK-18片段是一種很有價值的NASH篩查指標(biāo)。雖然以上的這些測量結(jié)果讓人滿意，但短期內(nèi)將其推廣目前還不成熟。此外，考慮到不同的實(shí)驗(yàn)研究所用的特定臨界值不同，而這些值又沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，因此美國肝病協(xié)會指南并未將CK-18作為臨床常規(guī)檢測的指標(biāo)。

2.2 視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein 4, RBP4) 多項(xiàng)研究表明新的脂肪源性細(xì)胞因子視黃醇結(jié)合蛋白(RBP4)導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生，原因是其參與胰島素抵抗發(fā)生，血清中RBP4水平升高會導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，使得肝臟負(fù)荷增加，RBP4合成的主要場所是肝臟[15～17]。 同濟(jì)大學(xué)孫立山等[18]研究了NAFLD患者RBP4水平與NAFLD發(fā)病的相關(guān)性，結(jié)果顯示，NAFLD組血清RBP4水平明顯高于對照組。Logistic回歸分析顯示RBP4是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，RBP4與NAFLD顯著相關(guān)。以上結(jié)論與Seo等[19]研究結(jié)果一致，即血清RBP4水平是NAFLD的危險(xiǎn)因素。

2.3 III型前膠原(procollagen III, PC III) PC III是III型前膠原裂解下來的N-末端肽，在肝纖維化早期合成活躍。何云等[20]報(bào)道，血清PC III增高提示活動性肝纖維化，PC III診斷肝硬化的陰性預(yù)測值為91.3%～93.2%在臨床上可作為排除肝硬化的指標(biāo)，但由于晚期肝硬化PC III合成減慢，故其診斷肝纖維化尚不夠敏感，仍需進(jìn)一步的研究。有文獻(xiàn)報(bào)道PC III是診斷兒童非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的標(biāo)志[21]。

很多研究證實(shí)，炎性反應(yīng)以及炎性因子在NAFLD發(fā)展過程中處于核心環(huán)節(jié)。其他的炎性標(biāo)志物[22]還有白細(xì)胞介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。而其中的TNF-α是介導(dǎo)肝損害的因子，該因子通過不同的方式參與氧化應(yīng)激和脂質(zhì)氧化，導(dǎo)致肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生，因此在NAFLD進(jìn)展為NASH和相關(guān)纖維化中起著重要作用。也有研究表明[23]TNF-α/脂聯(lián)素比值增加可能參與NASH的發(fā)展過程。

3 影像學(xué)檢查

腹部超聲檢查是是一種廉價、被臨床廣泛使用的影像學(xué)方法，是針對無癥狀的肝臟酶學(xué)升高及NAFLD患者的首選篩查方法。B超檢查肝臟脂肪變性的敏感度為60%～94%，準(zhǔn)確度為66%～95%[24],而B超對于輕微脂肪變性的NAFLD患者診斷敏感性較低，不能區(qū)分輕微肝纖維化，更不能對脂肪病變程度進(jìn)行量化。對于NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度的測量CT和MR要優(yōu)與B超，但是由于價格昂貴，且患者還受到一定的電離輻射，使其臨床的廣泛應(yīng)用受到了限制。因此，臨床上目前仍然需要尋找一種敏感性及特異性較高的影像學(xué)手段來區(qū)分NAFL、NASH及有無纖維化、疾病的分期。

3.1 瞬時彈性圖(transient elastography,TE) TE是一種以超聲檢查為基礎(chǔ)，通過檢測肝臟彈性來評估肝纖維化及肝硬化程度的影像學(xué)方法，可用于NAFLD相關(guān)纖維化的評估。但是它的缺點(diǎn)就是無法測量肝脂肪變程度，且在病理性肥胖(BMI>30 kg/m2)及有腹水的NAFLD患者影響其檢測準(zhǔn)確率。受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)[25]是在TE的基礎(chǔ)上重新定義新參數(shù)，用于評估肝臟脂肪變性程度。CAP是通過振動控制瞬時彈性成像(vibration-controlled transient hyetography,VCTE)技術(shù)，評估肝纖維化和肝臟硬度，也可以同時對肝脂肪變程度和肝纖維化進(jìn)行評價，綜合分析二者是否存在相互作用。Myers等[26]對153例經(jīng)肝臟活檢證實(shí)的慢性肝病患者測量CAP，結(jié)果顯示，CAP是一項(xiàng)與肝臟脂肪變獨(dú)立相關(guān)的，可以較好無創(chuàng)評估肝臟脂肪變的方法，并且認(rèn)為CAP與肝臟炎性反應(yīng)程度及纖維化無明顯相關(guān)性。但是，到目前為止，CAP仍然處于試驗(yàn)階段，其診斷價值需要更多驗(yàn)證。

3.2 聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI) ARFI是一種實(shí)時動態(tài)超聲彈性成像的技術(shù)。該方法是通過向肝臟發(fā)射低頻脈沖或低頻振動，計(jì)算局部產(chǎn)生形變后橫向運(yùn)動的剪切波速度，從而得出肝臟組織彈性量化值。而目前，針對應(yīng)用ARFI技術(shù)對NAFLD肝臟脂肪變定量分析的研究尚處以起步階段，關(guān)于此項(xiàng)技術(shù)的研究并不多見。Yoneda等[27]研究者對54例NAFLD患者應(yīng)用ARFI技術(shù)檢測后發(fā)現(xiàn)，隨NAFLD患者肝纖維化程度增加，肝臟的ARFI測值也逐漸升高。而另一項(xiàng)對172例NAFLD患者研究發(fā)現(xiàn)，ARFI能夠很好地區(qū)分嚴(yán)重肝纖維化和輕度肝纖維化[28]，而且ARFI克服了瞬時彈性成像在肥胖或腹水的局限性。而目前關(guān)于ARFI對NAFLD診斷價值的研究較少，尚待廣泛驗(yàn)證。

3.3 氫質(zhì)子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)1H-MRS是近年來發(fā)展的新的影像學(xué)檢查手段，可以測定人體能量代謝、化合物分布與濃度的一種檢測技術(shù)。MRS可以檢測到非常低的脂肪量，診斷價值優(yōu)于MR,也可以鑒別NASH,并且被認(rèn)為是預(yù)測肝脂肪變最靈敏的方法。MRS經(jīng)常被用作多個臨床研究的參考標(biāo)準(zhǔn)以及被用作篩查普通成人NAFLD的患病率。我國有學(xué)者做了此項(xiàng)研究，通過對22例脂肪肝患者行肝臟1H-MRS掃描和CT平掃對照，結(jié)果顯示：肝臟1H-MRS掃描可對肝臟內(nèi)脂質(zhì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確定量，優(yōu)于CT平掃[29]。國外有研究報(bào)道，應(yīng)用1H-MRS對NAFLD患者肝臟脂肪定量檢測與經(jīng)肝臟活檢評估的肝臟脂肪變顯著相關(guān)。因此，這種無創(chuàng)診斷可以量化肝臟脂肪變[30]。

3.4 磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是在微觀分子水平上反映肝纖維化的情況，其評價肝纖維化主要是表觀彌散系數(shù)(ADC)的改變。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，ADC值與肝纖維化具有一定相關(guān)性。Lewin等[31]運(yùn)用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者ADC值較正常對照組明顯降低，原因可能是肝纖維化患者由于肝竇血流微灌注下降、血管重建，使水分子的擴(kuò)散受限。

4 肝纖維化評分系統(tǒng)

肝纖維化是NAFLD患者嚴(yán)重的病理組織學(xué)特征，常提示肝臟嚴(yán)重的進(jìn)展期損害，因此提高早期肝纖維化的診斷對于NAFLD患者是非常重要的，也可幫助臨床醫(yī)生早期干預(yù)治療。為了提高簡單的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)用于預(yù)測NAFLD相關(guān)的肝纖維化的價值，研究者將一些實(shí)驗(yàn)室和臨床參數(shù)結(jié)合，用于肝纖維化的預(yù)測評分,包括：BARD評分、FIB-4評分、NAFLD纖維化評分、Fibrometer評分等。

在美國，Harrison等[32]結(jié)合3項(xiàng)指標(biāo)做出BARD評分(表1)，包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、AAR(AST/ALT ratio，AAR)、糖尿病(diabetes mellitus，DM)。結(jié)果顯示BARD評分大于2的患者發(fā)展為進(jìn)展期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于評分小于2的患者，且在波蘭和阿根廷等人群研究同樣適用。但是，這個評分在亞洲人群診斷價值稍低，因?yàn)閬喼奕巳築MI與西方國家相比較低[33]。

FIB-4評分最早是用于預(yù)測丙肝及艾滋病感染患者的肝纖維化。這個參數(shù)的優(yōu)勢在于，這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)都是普通體檢的常規(guī)檢查，項(xiàng)目較少，且不受BMI的影響。此外，2012年有報(bào)道，F(xiàn)IB-4可以作為日本NAFLD患者肝纖維化的檢查指標(biāo)[34]，且相對于其他肝纖維化評分系統(tǒng)，F(xiàn)IB-4有著更高的精確度(AUROC=0.87)和較高陰性診斷假值(NPV=98%)。

NAFLD纖維化評分(NFS)是由年齡、BMI、有無空腹血糖受損或糖尿病、AAR、血小板數(shù)、白蛋白這6個檢測指標(biāo)組成的數(shù)學(xué)公式。有一項(xiàng)研究[35]納入733例經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者，分為評估組和驗(yàn)證組。結(jié)果顯示，無論是在評估組還是在驗(yàn)證組，這個評分系統(tǒng)對于區(qū)分進(jìn)展期纖維化的準(zhǔn)確度都是很高的，如果NFS<-1.455，進(jìn)展期肝纖維化陰性診斷價值較高，如果NFS>0.676，進(jìn)展期肝纖維化陽性診斷的準(zhǔn)確性增加。而且FNS評分可以使75%的患者避免肝活檢，只需要對25%不確定的患者實(shí)行肝臟活檢。無論是美國肝病研究協(xié)會還是歐洲肝臟研究協(xié)會的指南[36，37]，都已經(jīng)認(rèn)可對NAFLD患者例行進(jìn)行NAFLD纖維化評分以明確患者是否需要進(jìn)行肝活檢來確診纖維化分期。

Fibrometer評分[38，39]是起源于丙肝患者肝纖維化的無創(chuàng)診斷指標(biāo)，利用血清中的幾項(xiàng)指標(biāo)(年齡、體質(zhì)量、空腹血糖、AST、ALT、鐵蛋白、血小板計(jì)數(shù))，通過特定的計(jì)算機(jī)模型運(yùn)算，確定肝纖維化病理情況。目前，F(xiàn)ibrometer評分模型已經(jīng)被開發(fā)于NAFLD患者，而且在NASH有關(guān)的纖維化分期顯示出良好的診斷準(zhǔn)確率。在一項(xiàng)納入235例NAFLD患者的研究中[40]，應(yīng)用由Fibrometer評分診斷進(jìn)展期纖維化的準(zhǔn)確率達(dá)到91%(AUROC=0.943)，并且顯著高于NAFLD纖維化評分(NFS=0.884，P=0.008)。類似的研究報(bào)道[41]，F(xiàn)ibrometer評分對于纖維化F≥2的患者準(zhǔn)確率高于其他肝纖維化評分系統(tǒng)，包括NAFLD纖維化評分。除此之外關(guān)于Fibrometer的研究較少，尚需大量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確度。

McPherson等[42]近期研究了145例英國NAFLD患者，比較了以上幾個評分系統(tǒng)，包括AAR、BARD、NFS和FIB-4。結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4的診斷價值最高(AUROC為0.86)，AAR和NFS的診斷價值相近，AUROC分別為0.83、0.81，且都高于BARD(AUROC為0.77)；FIB-4和NFS對進(jìn)展期肝纖維化的陰性診斷價值高(NPV分別為75%和79%)?；谶@個結(jié)果，作者傾向于建議應(yīng)用FBI-4和NFS評分。

5 遺傳基因

近些年越來越多研究證實(shí)，基因突變也是造成NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素?；蚍治隹梢杂脕硖岣呔哂懈箫L(fēng)險(xiǎn)發(fā)病率和病死率的非酒精性脂肪肝患者的診斷和治療。全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association studies GWAS)是一個功能強(qiáng)大的技術(shù)，用于發(fā)現(xiàn)單核基因多態(tài)性(SNP)與致病基因之間的關(guān)聯(lián)。Romeo等首次報(bào)道，含patatin樣磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)(SNP編碼rs738409[G]，I148M)單核基因多態(tài)性，又被稱為adiponectin,位于22號染色體上，與肝臟脂質(zhì)沉積及肝臟炎性反應(yīng)顯著相關(guān)，校正BMI、糖尿病史、飲酒史等因素后仍然相關(guān)。Romeo等[43]對144例NAFLD患者和198名健康對照者進(jìn)行肝活檢(其中包含中國人、馬來西亞人和意大利人的群體)也證實(shí)，PNPLA3(rs738409)多態(tài)性與NASH易感性、NASH嚴(yán)重程度、纖維化程度均有較大相關(guān)性。類似的報(bào)道如[44]，包括一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，I148M多態(tài)性與NASH及肝臟進(jìn)行性損害相關(guān)，該影響對全世界各種人群普遍存在[45]。

目前，國內(nèi)外關(guān)于白介素-28B(IL-28B)的單核基因多態(tài)性與丙肝的發(fā)病機(jī)制相關(guān)性研究是一個熱點(diǎn)，但是IL-28B的單核基因多態(tài)性與非酒精性脂肪肝的相關(guān)研究報(bào)道較少。2012年P(guān)etta等[46]對160例NAFLD患者進(jìn)行肝活檢，并使用Kleiner評分(Kleiner score)進(jìn)行評估：包括人體測量、生化指標(biāo)、代謝特征等。結(jié)果表明，NAFLD患者含有IL-28B及PNPLA3的單核基因多態(tài)性；多元回歸分析表明，年齡(r=1.042,95%CI 1.011～1.075,P=0.008),高尿酸血癥(r=4.904,95%CI 1.769～13.599,P=0.002), IL28B(rs 12979860 CC)(r=4.893, 95%CI 2.223～10.770,P<0.001),肝脂肪變程度(r=1.645,95%CI 1.005～2.692,P=0.04)與重度小葉內(nèi)炎性反應(yīng)獨(dú)立相關(guān)。提示IL-28B(rs 12979860 CC)及PNPLA3(rs738409 GG)和肝臟損傷程度相關(guān)。

6 展 望

近些年，關(guān)于NAFLD的無創(chuàng)診斷取得了較多的進(jìn)展，其中包括肝臟脂肪變性的分級、NASH的診斷和肝纖維化的分期。鑒于NAFLD龐大的患病人群，將這些無創(chuàng)診斷方法應(yīng)用于臨床實(shí)踐篩選NAFLD患者有著廣闊前景[47]。在NAFLD患者中，血清生物標(biāo)記物尤其是血清CK-18有較高的診斷價值，但是仍不能取代肝活檢單獨(dú)診斷NASH。非侵入性的評分系統(tǒng)，包括脂肪肝纖維化評分及FIB-4評分能夠準(zhǔn)確識別具有潛在高風(fēng)險(xiǎn)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥、肝移植、肝病死亡的NAFLD患者[48]。然而，瞬時彈性成像并不能作為一種可靠的非侵入性方法來預(yù)測NAFLD患者，聲輻射力脈沖成像、氫質(zhì)子磁共振波譜等影像學(xué)新技術(shù)尚需更多實(shí)驗(yàn)和臨床研究驗(yàn)證其準(zhǔn)確度?；蚍治鲇绕涫荘NPLA3與NAFLD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究有助于篩選NAFLD的高危人群和易感個體，在西方國家是一個研究熱點(diǎn)，但是在中國，這方面研究很少，尚需大樣本和各個不同種族的研究。未來肝臟活組織檢查和無創(chuàng)診斷方法應(yīng)相互結(jié)合，以提高檢驗(yàn)NAFLD患者的便捷性和高效性。隨著對NAFLD相關(guān)遺傳基因、生物學(xué)標(biāo)志、影像學(xué)新技術(shù)以及肝纖維化評分系統(tǒng)認(rèn)識的進(jìn)一步深人，有望在現(xiàn)有診斷方法的基礎(chǔ)上，建立更精確的NAFLD無創(chuàng)診斷體系。

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716000 延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化科

戴光榮，E-mail:daiguangrong6810@sina.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.040

2014-06-01)