硬脂酸鎂在直接壓片工藝中產(chǎn)生的軟化效應(yīng)

王 濤 (湯臣倍健股份有限公司，廣東 珠海 519040)

潤(rùn)滑劑在片劑的生產(chǎn)中具有重要作用，它具有或兼有以下3種作用： 抗粘性，即阻止在加壓條件下，物料與沖頭和模具的粘連性； 增流性，即降低顆粒之間的摩擦力，增加物料的流動(dòng)性； 潤(rùn)滑性，即降低顆粒之間以及物料與?？字g的摩擦力[1]。根據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)的報(bào)道，在藥品與食品工藝中，硬脂酸鎂是被使用最多的一種潤(rùn)滑劑。但是，在片劑的研究和生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的加入會(huì)對(duì)片劑產(chǎn)生一定的軟化作用，此種軟化作用主要表現(xiàn)在降低片劑的硬度、提高片劑的脆碎度，主要原因是硬脂酸鎂能夠改變輔料顆粒間的結(jié)合力，從而改變了輔料的壓片性質(zhì)。硬脂酸鎂對(duì)物料的軟化作用的大小受多種因素的影響，包括直壓輔料的特性、硬脂酸鎂本身的理化性質(zhì)、硬脂酸鎂的濃度以及輔料與硬脂酸鎂混合時(shí)間的長(zhǎng)短等。目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中鮮有不同性質(zhì)輔料受硬脂酸鎂影響的報(bào)道，但在實(shí)際藥劑生產(chǎn)中卻經(jīng)常碰到此類問(wèn)題。因此，筆者撰寫本綜述。

1 硬脂酸鎂的理化性質(zhì)

硬脂酸鎂可以作為藥劑工藝中的潤(rùn)滑劑、助流劑和抗粘劑，是由其獨(dú)特的物理性質(zhì)決定的。硬脂酸鎂又稱十八酸鎂(magnesium stearate)，分子式為[CH3(CH2)16CO2]·2Mg，為白色、蓬松、無(wú)砂性的細(xì)粉，微有特臭。兼具金屬鹽和硬脂酸的雙重特性，硬脂酸固有的脂肪特性在硬脂酸鎂中都保留了下來(lái)。在分子水平上，硬脂酸鎂有1個(gè)電荷高度分散的無(wú)機(jī)核和2條線性的長(zhǎng)烴鏈，這些結(jié)構(gòu)決定了它具有疏水性和極強(qiáng)的吸附作用[2]。

不同的合成工藝和生產(chǎn)過(guò)程也造成不同等級(jí)的硬脂酸鎂，具體表現(xiàn)在粒徑大小和形態(tài)等差異，而這些差異也導(dǎo)致硬脂酸鎂潤(rùn)滑作用的不同。Patel 等[3]研究了兩種不同生產(chǎn)商的硬脂酸鎂對(duì)磷酸氫鈣和微晶纖維素的潤(rùn)滑作用，結(jié)果兩種硬脂酸鎂的潤(rùn)滑作用差異顯著。另外，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)粒徑較小、比表面積較大的硬脂酸鎂的潤(rùn)滑效果更好[4]，換言之，可能這樣的硬脂酸鎂更易發(fā)生過(guò)潤(rùn)滑現(xiàn)象，即軟化作用。

2 直壓輔料對(duì)硬脂酸鎂敏感性的影響

直壓輔料對(duì)硬脂酸鎂敏感性的強(qiáng)弱可以用潤(rùn)滑敏感率(lubricant sensitivity ratio, LSR)表示，LSR=1- N / N0，N0表示不含硬脂酸鎂的直壓輔料壓制成片子的硬度，N表示含硬脂酸鎂的硬度。LSR值高，表示直壓輔料對(duì)硬脂酸鎂的敏感性強(qiáng)，受硬脂酸鎂的影響大，軟化作用明顯。

根據(jù)直壓輔料受壓后的形變，可以把直壓輔料分為3類：彈性輔料、塑性輔料和脆性輔料。彈性輔料是指物料顆粒受力壓迫后發(fā)生形變，當(dāng)受力撤消后又恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)的一類輔料，例如淀粉類的直壓輔料(兼有黏性)Starch 1500；塑性輔料是指物料顆粒受力壓迫后發(fā)生形變，但受力撤消后不發(fā)生彈性恢復(fù)，此類物料有微晶纖維素Avicel PH-102等；脆性輔料是指物料顆粒受力壓迫后，發(fā)生破裂，變成更小的粒徑，例如乳糖、磷酸氫鈣，但是每一類輔料在壓片中受硬脂酸鎂的影響程度均不同。通過(guò)掃描電鏡研究發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂對(duì)于在壓片中能夠產(chǎn)生形變的彈性物料和塑性物料影響巨大，例如微晶纖維素或某些淀粉的衍生物，而對(duì)磷酸氫鈣等脆性物料則影響較小[5]。具體表現(xiàn)在當(dāng)與等濃度的硬脂酸鎂經(jīng)同樣過(guò)程混合后壓制片劑，彈性物料和塑性物料的LSR值高，而脆性物料有較低的LSR值。

另一種脆性物料γ-山梨醇也被用來(lái)研究受硬脂酸鎂的影響程度，0.5%的硬脂酸鎂也會(huì)對(duì)γ-山梨醇的抗碎強(qiáng)度造成影響，使片子的抗碎強(qiáng)度降低(抗碎強(qiáng)度T=2 N / (π×d×h)，N代表片子硬度，d代表片子直徑，h代表片子高度)，但是與微晶纖維素相比，造成抗碎強(qiáng)度的影響較弱[6]?？偟膩?lái)說(shuō)，3種輔料受硬脂酸鎂的影響程度依次為彈性物料>塑性物料>脆性物料。

3 粒徑大小影響輔料對(duì)硬脂酸鎂的敏感性

粒徑大小是粉體最基本的性質(zhì)，可決定粉體的其他性質(zhì)。對(duì)于直壓輔料而言，要求其具有良好的流動(dòng)性，而一般情況下，粒徑大小與粉體流動(dòng)性呈正相關(guān)，顆粒粒徑越大流動(dòng)性越好，但是粒徑大小不同卻影響輔料對(duì)硬脂酸鎂的敏感性。Van Der Watt 等[7]研究了微晶纖維素的不同粒徑部分受硬脂酸鎂的影響情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，崩解時(shí)間的速率增加隨粒徑增大而迅速增加，片劑的抗碎強(qiáng)度隨混合時(shí)間增加而降低。商品化的微晶纖維素根據(jù)顆粒大小分為多種型號(hào)，例如Avicel PH-200、Avicel PH-102、Avicel PH-302等，每一種型號(hào)的微晶纖維素受硬脂酸鎂的軟化程度均不同，與Avicel PH-102和Avicel PH-302相比，Avicel PH-200有更強(qiáng)的硬脂酸鎂敏感性，而彈性物料預(yù)膠化淀粉類也同樣存在顆粒大小的敏感性[8]。

不同來(lái)源的淀粉對(duì)硬脂酸鎂的敏感性亦不同。有研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自4種植物(玉米、馬鈴薯、水稻、木薯)的淀粉可壓性不同，水稻淀粉的粒徑比較細(xì)小、流動(dòng)性最差，但是卻有較好的可壓性以及對(duì)潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂最不敏感。此外還發(fā)現(xiàn)，淀粉本身的含水量以及環(huán)境的相對(duì)濕度都會(huì)嚴(yán)重影響淀粉的可壓性[9]。

4 輔料與硬脂酸鎂的混合時(shí)間影響軟化程度

在片劑生產(chǎn)過(guò)程中，物料混合時(shí)間是一個(gè)重要的參數(shù)，時(shí)間過(guò)短，物料可能混合不均勻，而在含有硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑的物料中，時(shí)間延長(zhǎng)，則可能帶來(lái)一系列的副作用。直壓輔料纖維素類、淀粉類以及乳糖等都會(huì)受混合時(shí)間長(zhǎng)短的影響[8-10]，片劑的抗碎強(qiáng)度會(huì)隨混合時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，而且復(fù)合輔料也會(huì)表現(xiàn)出潤(rùn)滑敏感性。高春生等研究了復(fù)合輔料Cellactose 80對(duì)硬脂酸鎂的潤(rùn)滑敏感性，結(jié)果表明，延長(zhǎng)硬脂酸鎂的混和時(shí)間可降低片劑的抗碎強(qiáng)度。因此，Cellactose 80對(duì)硬脂酸鎂是敏感的[11]。

在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，如果配方中直壓微晶所占比例較高，可以先混和除硬脂酸鎂外的其他物料，而后加入硬脂酸鎂混合3～5 min。如果山梨醇所占比例較高，可采用硬脂酸鎂起始加入，混合15～20 min。對(duì)于預(yù)膠化淀粉和乳糖，不建議在配方中占較大比例使用。

5 硬脂酸鎂的濃度影響軟化程度

硬脂酸鎂在藥劑工藝中的使用量并沒(méi)有嚴(yán)格限定，藥用輔料手冊(cè)建議使用濃度為0.25%～5.0%(W/W)，每日允許攝入量未作限制性規(guī)定，一般認(rèn)為是安全的，但大量口服可能會(huì)引起腹瀉或黏膜刺激[12]。因?yàn)槠涫杷裕裳舆t固體藥物的崩解和溶出率，所以，要求其使用量盡可能低。除此之外，高濃度的硬脂酸鎂會(huì)嚴(yán)重降低片劑的抗碎強(qiáng)度。Mehrotra 等[13]研究了不同濃度的硬脂酸鎂對(duì)微晶纖維素(Avicel PH-102)的影響，片劑的抗碎強(qiáng)度隨硬脂酸鎂的用量增加而降低，并且當(dāng)壓力增大時(shí)，含有高濃度硬脂酸鎂的片劑抗碎強(qiáng)度明顯下降。

硬脂酸鎂的濃度高低也嚴(yán)重影響麥芽糊精在粉末直壓片中的應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，片劑的抗碎強(qiáng)度受到不同濃度硬脂酸鎂的嚴(yán)重影響，當(dāng)硬脂酸鎂的濃度增大時(shí)，片劑的抗碎強(qiáng)度降低。另外，不同性質(zhì)的麥芽糊精對(duì)硬脂酸鎂的敏感性不同。當(dāng)潤(rùn)滑劑濃度增大時(shí)，噴霧和流化床干燥的麥芽糊精會(huì)因?yàn)榱Ｗ娱g黏結(jié)性減弱變得疏松，硬度也隨之下降，表現(xiàn)出對(duì)潤(rùn)滑劑的強(qiáng)敏感性，而滾筒干燥的麥芽糊精因?yàn)榫哂休^大的表面積和體積密度，對(duì)潤(rùn)滑劑相對(duì)不敏感，依然能夠保持較強(qiáng)的壓塑性[14]。

在部分濕法造粒工藝中，硬脂酸鎂也同樣會(huì)影響片劑的硬度。三黃片是以半浸膏成分為主濕法造粒而成，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在相同壓力下, 片劑的抗碎強(qiáng)度隨硬脂酸鎂的用量增加而降低；壓片時(shí)潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂用量的多少，可直接影響片劑的彈性形變，用量較少時(shí)物料壓縮時(shí)塑性流動(dòng)及變形程度大，片劑硬度較好、可壓性好[15]。

在粉末直壓工藝中，使用單種輔料往往具有局限性，例如堆密度較小、可壓性不夠、流動(dòng)性較差，因此，兩種或多種直壓輔料的聯(lián)合使用就具有必然性。Uurlu 等[16]研究了不同濃度的硬脂酸鎂對(duì)兩種預(yù)混直壓輔料的影響，實(shí)驗(yàn)表明，Starch 1 500/Avicel PH-102組合的預(yù)混直壓輔料對(duì)硬脂酸鎂的敏感性高于Spray dried lactose /Avicel PH-102組合與Emcompress /Avicel PH-102組合的預(yù)混直壓輔料，結(jié)果再次證明了彈性輔料有更高的潤(rùn)滑劑敏感性。

6 硬脂酸鎂產(chǎn)生軟化效應(yīng)的原因

早在1975年，有研究認(rèn)為硬脂酸鎂極強(qiáng)的吸附作用會(huì)在物料的表面形成一層潤(rùn)滑膜[17]。后來(lái)， Yamamura等[18]通過(guò)掃描電鏡發(fā)現(xiàn)這層膜并不是均勻分布在片劑的中央部分，膜的厚度要小于片的邊緣，當(dāng)硬脂酸鎂的濃度為1.27 %時(shí)，片劑中央?yún)^(qū)的膜厚度也僅為2.5 μm。這層膜從而阻隔了顆粒之間的接觸和作用力，例如，在麥芽糊精中分別加入1% 的硬脂酸鎂和硬脂酸，當(dāng)加入1% 的硬脂酸鎂時(shí)，顆粒間引力顯著下降，而加入1% 的硬脂酸，引力變化甚微[19]。潤(rùn)滑膜對(duì)粉體流動(dòng)性的改變有明顯效果，從助流劑的作用原理來(lái)看，硬脂酸鎂摻雜到粉體中，硬脂酸鎂的細(xì)小顆粒被吸附于粉體顆粒的表面上，可將顆粒表面的凹陷填滿、補(bǔ)平，降低顆粒表面的粗糙性，從而達(dá)到降低顆粒間的摩擦力，改善粉體的流動(dòng)性[20]。

可以把硬脂酸鎂與輔料之間的相互作用看作是由兩種成分組成的二元體系，兩種成分標(biāo)記為：A代表填充劑或黏合劑，B代表硬脂酸鎂。如此兩種成分的顆粒就有3種相互結(jié)合方式，分別是內(nèi)聚方式結(jié)合的A-A，內(nèi)聚方式結(jié)合的B-B，以及外聚結(jié)合方式的A-B。A-A聚合形式將很緊密，否則輔料A將不是一種優(yōu)質(zhì)的用于直接壓片的填充劑或黏合劑，而A-B的聚合力將會(huì)很弱，與A-A相反，B-B 方式也是很弱的聚合力，甚至是與A-B具有相同的數(shù)量級(jí)[6-21]。這種二元體系可以解釋為何硬脂酸鎂對(duì)脆性物料的影響較小，例如磷酸氫鈣、山梨醇。因?yàn)樵趬浩^(guò)程中，脆性物料將發(fā)生碎裂，變成較小的粒子，這樣將產(chǎn)生更多的、沒(méi)有被硬脂酸鎂覆蓋的新表面，就會(huì)有更多的粒子以A-A方式聚合。

因此，現(xiàn)階段對(duì)于硬脂酸鎂的使用，要根據(jù)主料和輔料的物化和粉體學(xué)性質(zhì)以及硬脂酸鎂的濃度、混合時(shí)間等方面，在實(shí)踐生產(chǎn)中加以靈活應(yīng)用。

7 潤(rùn)滑技術(shù)的未來(lái)趨勢(shì)

鑒于硬脂酸鎂對(duì)片劑造成的軟化作用，藥劑工作者已從兩方面加以研究來(lái)減輕甚至克服該作用。首先，改變硬脂酸鎂的加入混合方式，在傳統(tǒng)的藥劑工藝中，通常將硬脂酸鎂與物料一起混合來(lái)避免粘沖現(xiàn)象，鑒于此，菲特公司發(fā)明了一種硬脂酸鎂的霧化裝置(PKB)，此裝置配合菲特壓片機(jī)使用，隨著機(jī)器的運(yùn)轉(zhuǎn)，硬脂酸鎂通過(guò)壓縮空氣的霧化處理，均勻地噴在每個(gè)沖的表面及中模的內(nèi)表面，在壓片過(guò)程中減少物料與模具表面的摩擦力，經(jīng)過(guò)測(cè)試，采用PKB裝置可有效降低排片力，片劑中硬脂酸鎂的含量?jī)H為0.02%～0.04%[22]。除此之外，還有英國(guó)Manesty公司和美國(guó)Ktron公司的潤(rùn)滑劑噴霧裝置[23]，但是這些裝置價(jià)格昂貴，對(duì)于中小企業(yè)來(lái)講，成本過(guò)高。但是這種裝置值得借鑒，相信隨著成本的降低，專利期限的到期和技術(shù)的進(jìn)步，這種裝置會(huì)越來(lái)越多地應(yīng)用于生產(chǎn)。

另一方面，能夠代替硬脂酸鎂的新輔料將更多地應(yīng)用于生產(chǎn)，例如，美國(guó)凱瑞醫(yī)藥公司發(fā)明的LubriTose 復(fù)合輔料系列產(chǎn)品，該產(chǎn)品是將乳糖和潤(rùn)滑劑單硬脂酸甘油酯以一定的比例、經(jīng)過(guò)特殊的工藝制成具有自潤(rùn)滑功能，可用于粉末直接壓片，在與硬脂酸鎂的比較中，潤(rùn)滑能力不比硬脂酸鎂差，并能顯著改善硬脂酸鎂帶給片劑的副作用[24]。總之，隨著輔料技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)不斷出現(xiàn)新的、能夠滿足生產(chǎn)要求的輔料和潤(rùn)滑劑。

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