乳腺癌藥物治療研究進(jìn)展

劉維鵬，胡 焱，符兆英

（1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安716000）

乳腺癌（Breastcancer）是起源于乳腺組織、最常見的是乳腺導(dǎo)管或乳小葉的一種癌癥；起源于導(dǎo)管的被稱為導(dǎo)管癌，而來(lái)自小葉的被稱為小葉癌［1］。乳腺癌可發(fā)生在人類和其他哺乳動(dòng)物，盡管絕大多數(shù)的人類乳腺癌發(fā)生于女性，但也可以發(fā)生在男性，女性乳腺癌多于男性100倍，但男性乳腺癌往往因延誤診斷而預(yù)后較差［2］。在世界范圍內(nèi)，乳腺癌占所有女性惡性腫瘤的22.9%（不包括非黑色素瘤皮膚癌）；2008年，乳腺癌造成全球近46萬(wàn)人死亡（占女性癌癥死亡的13.7%）［3］。乳腺癌的預(yù)后和存活率差異很大，取決于癌癥的類型、階段、治療和患者的地理位置等［4］。西方國(guó)家的存活率很高，例如在英格蘭，85%以上被診斷為患有乳腺癌的婦女可以存活至少5年；然而在發(fā)展中國(guó)家，乳腺癌的存活率要差得多。本文綜述乳腺癌藥物治療的研究進(jìn)展。

1 乳腺癌的藥物治療

乳腺癌的治療包括外科手術(shù)、放射療法和藥物治療，藥物治療主要包括激素療法、化療和免疫療法［5，6］。外科手術(shù)仍是目前最主要的治療手段，但其他療法的聯(lián)合應(yīng)用有助于改善患者預(yù)后并提高存活率。在手術(shù)之后或在手術(shù)同時(shí)使用的藥物治療被稱為輔助治療。在手術(shù)治療前進(jìn)行的化療或其他類型的藥物治療被稱為新輔助治療。以下介紹目前乳腺癌藥物治療的三種主要類型的研究進(jìn)展：激素阻斷治療、化療和單克隆抗體治療。

2 激素阻斷療法

有些乳腺癌需要雌激素才能繼續(xù)增長(zhǎng)。這些類型的乳腺癌可以通過(guò)細(xì)胞表面的雌激素受體（ER+）和孕酮或孕激素受體（PR+）而被識(shí)別（這兩種激素受體有時(shí)被統(tǒng)稱為激素受體）。這些ER+乳腺癌可使用針對(duì)激素受體的藥物進(jìn)行治療，這些藥物可以阻斷受體，如他莫昔芬（Tamoxifen），或者通過(guò)芳香化酶抑制劑阻斷雌激素的產(chǎn)生，如阿那曲唑（Anastrozole）或來(lái)曲唑（Letrozole）［7］。由于絕經(jīng)后婦女的活性芳香化酶形式與絕經(jīng)前婦女芳香化酶的主要活性形式不同，而這些藥物對(duì)絕經(jīng)前女性的主要芳香化酶活性形式的抑制沒(méi)有明顯效果［8］因此芳香化酶抑制劑只適用于絕經(jīng)后的患者。

他莫昔芬可與雌激素競(jìng)爭(zhēng)與其受體結(jié)合從而阻斷其作用，但他莫昔芬本身對(duì)雌激素受體的親和力相對(duì)較小，它在肝臟中由細(xì)胞色素P450的同工酶CYP2D6和CYP3A4轉(zhuǎn)化成活性代謝物如4-羥基他莫昔芬（Afimoxifene，阿非昔芬）和N-脫甲基-4-羥基他莫昔芬（Endoxifen），后二者與雌激素受體的親和力比他莫昔芬高30～100倍。4-羥基他莫昔芬結(jié)合于雌激素受體，所形成的復(fù)合物招募其他蛋白（比如NCoR和SMRT），然后與DNA結(jié)合而調(diào)節(jié)基因表達(dá)并抑制DNA合成［9］。他莫昔芬可使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G0和G1期，它可以防止癌性細(xì)胞分裂但不引起細(xì)胞死亡［10］。

雌激素在非孕期女性主要是在卵巢內(nèi)通過(guò)芳香化酶（aromatase），也稱為雌激素合成酶（estrogen synthetase or estrogen synthase）的催化由雄激素轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的。其他一些組織和細(xì)胞也可生產(chǎn)少量的雌激素，如肝臟、腎上腺、乳房和脂肪細(xì)胞。雌激素結(jié)合于雌激素受體，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分裂，可以增加乳腺癌的嚴(yán)重程度。阿那曲唑是一類非甾體類芳香化酶抑制藥物，能可逆性地與芳香化酶結(jié)合，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制而在性腺外組織細(xì)胞中抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。來(lái)曲唑能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于芳香化酶的細(xì)胞色素P450的血紅素單位，從而阻止芳香化酶催化雄激素產(chǎn)生雌激素［11-12］。來(lái)曲唑的這一作用是特異性的，不會(huì)降低皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生。

3 化療

化療主要用于2-4期的乳腺癌，特別是雌激素受體陰性（ER-）及孕激素受體陰性（PR-）的乳腺癌［13］。化療藥物的給藥一般為3-6個(gè)月的療程，通常是組合用藥［14，15］。其中最常見的一種組合方案被稱為“AC”，將阿霉素（Adriamycin）與環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）結(jié)合使用。有時(shí)還添加一種紫杉烷類藥物，如泰索帝（Taxotere），此時(shí)這種方案則被稱為“CAT”。另一種常見的治療方案是組合環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamidel），甲氨蝶呤（Methotrexate）和氟尿嘧啶（Fluorouracil），這一方案被稱作“CMF”，與前者有相同的治療效果。大多數(shù)化療藥物可以通過(guò)導(dǎo)致DNA復(fù)制的損傷或其他機(jī)制而破壞快速增殖的癌細(xì)胞。然而，這些藥物也會(huì)損害快速增殖的正常細(xì)胞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，比如，心肌損傷是阿霉素最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。

4 單克隆抗體治療

乳腺癌的免疫治療主要指單克隆抗體治療，屬分子靶向治療。適用于HER2（Human epidermal growth factor receptor 2）陽(yáng)性乳腺癌，HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族的一個(gè)成員，該受體在一些乳腺癌細(xì)胞特別活躍，約30%的乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，HER2受體在HER2陽(yáng)性乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，乳腺癌中HER2受體的過(guò)度表達(dá)與疾病的復(fù)發(fā)和預(yù)后不良密切相關(guān)［16-18］。HER2作為一種表皮生長(zhǎng)因子受體能被某些生長(zhǎng)因子結(jié)合，從而引起細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，如沒(méi)有生長(zhǎng)因子的刺激，HER2本身不會(huì)引起細(xì)胞的增殖；這一點(diǎn)是設(shè)計(jì)針對(duì)HER2的分子靶向治療的基礎(chǔ)。針對(duì)HER2的單克隆抗體能夠阻斷生長(zhǎng)因子與HER2的結(jié)合［16］，從而發(fā)揮治療作用，這類藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)使乳腺癌患者的生活質(zhì)量和存活率大為改進(jìn)和提高。

4.1 HER2基因與蛋白及其作用通路及機(jī)制

HER2基因位于人類17號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，它與已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人類表皮生長(zhǎng)因子受體HER或HER1有類似的結(jié)構(gòu)。EGFR家族的成員包括四種膜結(jié)合的受體酪氨酸激酶，包括HER2、ErbB1、ErbB3和ErbB4。這四種膜結(jié)合的受體酪氨酸激酶均包含胞外域（配體結(jié)合域）、跨膜域和胞內(nèi)域，其配體結(jié)合域可以與多種胞外信號(hào)分子結(jié)合并表現(xiàn)出配體依賴性活性和配體非依賴性活性。EGFR家族中HER2最容易和其他受體二聚化，HER2受體可以與該家族的其他三種蛋白的任何一種形成異二聚體，二聚體的形成引起受體胞內(nèi)域酪氨酸殘基的磷酸化從而啟動(dòng)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［19，20］。

HER2蛋白在細(xì)胞膜上形成簇狀，這可能與其發(fā)揮作用有關(guān)［21］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HER2蛋白本身的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生改變，從而導(dǎo)致在沒(méi)有受體過(guò)度表達(dá)的情況下配體非依賴性的受體激活。此外，還在一些腫瘤中發(fā)現(xiàn)了HER2跨膜域序列的點(diǎn)突變，跨膜域中的谷氨酸被纈氨酸取代后使HER2在沒(méi)有配體的情況下形成二聚體。

HER2引起腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制并不完全清楚，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了HER2活化后的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路，磷脂酶Cγ通路，蛋白激酶C（PKC）通路，磷酸肌醇3激酶（PI3K/Akt）通路和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）通路等［22，23］。這些信號(hào)通路都參與促進(jìn)細(xì)胞增殖和/或抑制細(xì)胞凋亡，因此，在正常情況下它們?cè)隗w內(nèi)都受到嚴(yán)密精細(xì)的調(diào)控，以防止細(xì)胞增殖和凋亡出現(xiàn)異常。近期一項(xiàng)研究顯示，HER2能通過(guò)轉(zhuǎn)錄活化因子E2F促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。E2F是哺乳類動(dòng)物的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，包括E2F1、E2F2、E2F3a、E2F3b和E2F4～E2F8，前3種是轉(zhuǎn)錄活化因子，后6種是轉(zhuǎn)錄抑制因子，它們的作用是調(diào)節(jié)DNA合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。該研究發(fā)現(xiàn)，E2F1或E2F2缺失后腫瘤的轉(zhuǎn)移性明顯降低，而E2F2敲除后循環(huán)中的癌細(xì)胞顯著性地減少。

4.2 臨床常用的針對(duì)HER2的單克隆抗體藥物

曲妥珠單抗（Trastuzumab），商品名赫賽?。℉erceptin），是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一種針對(duì)HER2的單克隆抗體類藥物［18］，該單克隆抗體藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)使1-3期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的5年無(wú)病生存率提高為87%左右（總體存活率達(dá)到了95%）［24］。某些種類的生長(zhǎng)因子可與乳腺癌細(xì)胞上的HER2受體結(jié)合而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，沒(méi)有生長(zhǎng)因子刺激或生長(zhǎng)因子的作用被阻斷時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖通常會(huì)停止。曲妥珠單抗的作用機(jī)制是與乳腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的HER2受體結(jié)合，防止生長(zhǎng)因子結(jié)合和刺激該受體，從而有效地阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。曲妥珠單抗治療乳腺癌的療程一般為一年，其臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題包括：1）該藥非常昂貴，2）可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用（大約2%的接受曲妥珠單抗治療的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的心臟損害，但停藥后即消失），3）曲妥珠單抗只對(duì)HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌有效［25］。

另一種常用的單克隆抗體藥物是帕妥珠單抗（Pertuzumab），商品名帕基塔（Perjeta），亦用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。帕妥珠單抗的作用機(jī)制是與乳腺癌過(guò)表達(dá)的HER2受體結(jié)合，阻止HER2與其他HER受體蛋白（主要是HER3）形成二聚體，從而減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖［26-27］。帕妥珠單抗能與HER2受體的胞外域結(jié)合，其結(jié)合部位不同于曲妥珠單抗的結(jié)合部位。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可以更好地改善患者的臨床［28-30］。帕妥珠單抗已于2012年6月被FDA批準(zhǔn)與曲妥珠單抗或多西他賽（docetaxel）聯(lián)合使用用于乳腺癌或其他腫瘤的治療。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和多國(guó)進(jìn)行的臨床III期試驗(yàn)（CLEOPATRA試驗(yàn)）中，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和多西他賽結(jié)合使用，作為HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的（乳腺癌）無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)也沒(méi)有心臟毒性的增加［31］。其他幾種單克隆抗體藥物，目前正在評(píng)估或臨床試驗(yàn)中［32］。

5 小結(jié)

乳腺癌是女性最常見的癌癥，其患病風(fēng)險(xiǎn)一般隨著年齡的增加而增加，50歲以上女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高；然而，近年來(lái)年輕人群中報(bào)告的乳腺癌病例數(shù)量大幅度上升，越來(lái)越多的50歲以下的女性被診斷出乳腺癌。在過(guò)去的十年里，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，乳腺癌的治愈率在不斷提高；據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委?，早期乳腺癌患者?年存活率可達(dá)80%、甚至90%以上。盡管手術(shù)切除仍是目前主要的治療手段，但藥物治療的聯(lián)合應(yīng)用有助于改善患者預(yù)后和提高存活率。

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