PDGF在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

李 穎，錢延玲

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，陜西 延安716000）

PDGF是血管生成的關(guān)鍵性因子，同時也對內(nèi)皮細(xì)胞有促進有絲分裂和刺激生長的作用［1］。臨床大量實驗提示PDGF在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，而此種作用的正常發(fā)揮正是由卵巢性激素的局部自分泌和旁分泌的信號調(diào)節(jié)機制所介導(dǎo)的，目前臨床正在進行著更加深入的研究?，F(xiàn)就有關(guān)PDGF在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用做一簡單綜述。

1 血小板衍生性生長因子家族特性

PDGF首次被發(fā)現(xiàn)并命名是在30年前，它作為全血中重要的促進細(xì)胞有絲分裂活動的因子被發(fā)現(xiàn)。PDGF家族是含有糖鏈分子量為28～35 kDa的多肽生長因子，屬于一種堿性蛋白，包括四種多肽鏈—PDGF（A）、PDGF（B）、PDGF（C）、PDGF（D）以及由其組合而成的4種同性二聚體PDGF（AA）、PDGF（BB）、PDGF（CC）、PDGF（DD）和1種異性二聚體PDGF（AB）。人的PDGF（A）和PDGF（B）基因均由7個外顯子組成［2-4］，PDGF（C）和PDGF（D）有相似的基因結(jié)構(gòu)，由6個外顯子組成［5，6］。PDGF家族中的A鏈和B鏈?zhǔn)怯啥蜴I結(jié)合而成的二聚蛋白體，具有耐高溫（100℃）、耐酸（pH 2.5）的特性，且不易被各種解離劑所離散，但在某些特殊情況下，它的生物學(xué)活性會消失，例如當(dāng)其在遭遇二巰基乙醇還原或者被胰蛋白酶消化時［7］。PDGF的受體，也即PDGF-R，具有三種二聚體：αα、ββ、αβ，其中αα只能夠被PDGF（AA）所激活，而PDGF（AB）則能夠激活αα、αβ受體，PDGF（BB）可分別激活αα、ββ、αβ受體，PDGF（CC）則同樣可以激活αα、αβ受體，而PDGF（DD）則只能單一激活ββ受體。當(dāng)這些受體與PDGF結(jié)合后，就可以發(fā)生二聚化和自身磷酸化，從而激活幾種特定的細(xì)胞內(nèi)分子，引起由不同信號傳導(dǎo)通路所介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，進而在機體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的生理或者病理反應(yīng)。

2 血小板衍生性生長因子的生物學(xué)功能

PDGF作為由多種細(xì)胞（如巨嗜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胚胎癌細(xì)胞）產(chǎn)生的肽類生長因子，具有強大的生物學(xué)功能。首先，它是間葉細(xì)胞的強有絲分裂原，它可以介導(dǎo)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的有絲分裂活動。同時，對于某些沒有PDGF-R的細(xì)胞，也可以間接的促進它們的分裂增殖反應(yīng)［8］。其次，PDGF同時參與著許多重要的細(xì)胞活動，例如：（1）化學(xué)趨化作用：主要表現(xiàn)在其對中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的趨化性，這在機體炎癥等損傷愈合中起著很重要的作用［9］；（2）促血管收縮作用：PDGF是一種比血管緊張素（Angiotensin）收縮性更強的血管活性物質(zhì)，其達(dá)到收縮血管目的時所需的濃度類似于血清中濃度［10］；（3）促使細(xì)胞骨架重排作用：PDGF促使細(xì)胞骨架重排的作用是通過影響骨骼肌細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的作用而實現(xiàn)的；（4）誘發(fā)新生血管生成的作用：PDGF能夠促進結(jié)締組織產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（Extracellular matrix proteins），從而直接或間接誘發(fā)腫瘤組織新生血管的生成；（5）通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)可知PDGF在一定程度上不僅能夠參與胚胎的發(fā)育和成長，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育也對其有很大程度的依賴性［11］。

3 血小板衍生性生長因子的信號傳導(dǎo)和腫瘤

根據(jù)近幾年來對PDGF的深入研究，在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，它的作用得到了初步證實，例如在對神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、成骨細(xì)胞瘤、骨肉瘤和皮膚纖維瘤的研究中，都證明了PDGF發(fā)揮著重要的作用。在某些腫瘤發(fā)展的早期，腫瘤促進劑會打破PDGF-Ra所介導(dǎo)的負(fù)性傳導(dǎo)通路，而當(dāng)腫瘤進展到晚期時，PDGF-Ra信號傳導(dǎo)通路則能夠起到促進腫瘤細(xì)胞的生長和疾病發(fā)生發(fā)展的作用。除了上述信號傳導(dǎo)通路之外，近來的臨床試驗表明，致癌的最關(guān)鍵部分在于通過旁分泌機制發(fā)揮作用的PDGF信號傳導(dǎo)在上皮與基質(zhì)間的相互作用。在乳腺上皮性腫瘤和軟組織腫瘤中，可以通過免疫組織化學(xué)的方法檢測到PDGF免疫染色具有顯著的增高。PDGF（B）鏈蛋白的翻譯以及其mRNA的表達(dá)僅僅限于乳腺上皮和腫瘤細(xì)胞中，然而PDGF的膜受體則能夠在乳腺癌的上皮外基質(zhì)中得到表達(dá)，這一特殊的表達(dá)方式揭示了乳腺腫瘤細(xì)胞對其臨近細(xì)胞所存在的一種特有的旁分泌激活方式。更值得提出的是，乳腺癌結(jié)締組織生成的起始因子正是PDGF。上述這些種種證據(jù)都說明了同一個理論結(jié)果，即：對乳腺上皮細(xì)胞性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵性作用的正是基質(zhì)和上皮間的異常相互作用［12］。同樣的細(xì)胞信號傳導(dǎo)機制在小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌中也有體現(xiàn)。綜上所述，我們可以得出：PDGF的信號傳導(dǎo)通路作用于多數(shù)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。

4 血小板衍生性生長因子（PDGF）在腫瘤血管形成中的作用

由巨嗜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等所產(chǎn)生的PDGF能表達(dá)PDGF-R促進血管外皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞更新?lián)Q代和繁衍增殖。猶如能夠參與胚胎的發(fā)育和生長一樣，PDGF是腫瘤血管形成中的關(guān)鍵性因子。PDGF及其受體（PDGF-R）所特有的旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以及由此通路所介導(dǎo)的促進細(xì)胞有絲分裂作用、化學(xué)趨化作用等在腫瘤血管的形成、血管分支和維持中都起著關(guān)鍵性的作用。豐富的血供是腫瘤生長甚至轉(zhuǎn)移的必要條件，而PDGF正是保證其豐富血供的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。PDGF在腫瘤血管形成中的直接作用則表現(xiàn)在誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖。

5 血小板衍生性生長因子（PDGF）在婦女子宮肌瘤中的作用

基于目前學(xué)術(shù)界對PDGF特性、作用等各方面的深入研究，其在婦女子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展中的地位也日益凸顯出來。通過體外雌激素誘導(dǎo)子宮肌瘤細(xì)胞增殖的實驗研究發(fā)現(xiàn)，在肌瘤組織受到雌激素刺激之后，其PDGF的表達(dá)量在早期就有所增加［13］。也有文獻(xiàn)報道，在子宮肌瘤發(fā)生的病因?qū)W研究中，卵巢性激素的促有絲分裂作用正是由其局部自分泌和旁分泌的生長因子及其受體所介導(dǎo)的，而PDGF及PDGF-R正是這類生長因子。在體內(nèi)孕激素水平最高時的分泌晚期，子宮肌瘤細(xì)胞核有絲分裂數(shù)目明顯高于孕激素水平相對較低的增生期［14］，這足以說明雌孕激素刺激的子宮肌瘤細(xì)胞的增殖與PDGF（BB）在分泌期的高表達(dá)性密切相關(guān)。而且PDGF在促進子宮肌瘤細(xì)胞增殖的同時也能夠促進其I型膠原的分泌［15］。運用細(xì)胞爬片免疫組化和RTPCR的方法，不管是在蛋白翻譯水平還是在基因水平，都能檢測到PDGF對子宮肌瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)均強于正常的子宮平滑肌組織。也即是說，在子宮肌瘤組織和正常平滑肌組織中都有PDGF及PDGF-R的表達(dá)，只是在肌瘤組織中的表達(dá)量明顯高于正常子宮平滑肌組織。綜上所述，PDGF及PDGFR含量在婦女子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著很重要的角色。

6 血小板衍生性生長因子（PDGF）與卵巢癌

卵巢上皮性腫瘤（ovarian epithelial tumor）為最常見的卵巢腫瘤，占原發(fā)性卵巢腫瘤50% ～70%，占卵巢惡性腫瘤85%～90%。多見于中老年婦女，很少發(fā)生在青春期前和嬰幼兒。因此臨床上卵巢上皮性腫瘤也稱為卵巢癌。作為最常見的婦科惡性腫瘤，卵巢癌嚴(yán)重威脅著中老年婦女的身心健康。關(guān)于卵巢癌的病因?qū)W研究，有不少學(xué)者提出過很多種假說，如持續(xù)排卵假說、BRCA1和BRCA2基因突變假說等等。也有試驗研究發(fā)現(xiàn)，PDGF含量在卵巢癌、腎癌等患者的血清中有所增高，而尤其在卵巢癌患者的卵巢中有大量PDGF（D）的表達(dá)，PDGF在卵巢組織中的表達(dá)情況又受到抑癌基因p73的調(diào)控［16］。這為卵巢癌的診斷又提出了一條新的思路，在臨床工作中，我們可以通過檢測患者血清中PDGF的含量來明確卵巢癌的診斷。隨訪觀察也表明，卵巢中有PDGF-R表達(dá)的患者相比較沒有該受體表達(dá)的卵巢癌患者的生存率有明顯降低，這說明PDGF以及PDGF-R在卵巢組織中的表達(dá)與其惡性行為有關(guān)，很可能是卵巢上皮性腫瘤不良預(yù)后的關(guān)鍵因素之一［17］。

7 血小板衍生性生長因子（PDGF）與宮頸癌

子宮頸癌（cervical cancer），習(xí)稱宮頸癌，是最常見的婦科惡性腫瘤。高發(fā)年齡為50～55歲。由于近幾年來宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查（TCT）、人乳頭瘤病毒篩查的普遍使用，使得子宮頸癌和癌前病變（CIN）得以早期發(fā)現(xiàn)、早治療，子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有下降趨勢。然而作為一種較為常見的婦科惡性腫瘤，它仍然嚴(yán)重威脅著廣大婦女同胞的身心健康，且就其病因?qū)W研究并無確切理論支持。近幾年來，一些臨床工作研究得出PDGF作為一種重要的血管生成因子，參與了子宮頸癌的進展過程。根據(jù)PDGF所具有的促進細(xì)胞增殖和參與炎癥組織的損傷愈合的功能，可以推測出PDGF能夠促進惡性腫瘤的間質(zhì)反應(yīng)。同時，也有學(xué)者利用原位雜交和免疫組化技術(shù)證明了此種推測，大量實驗數(shù)據(jù)表明，PDGF（AA）和PDGF—amRNA在子宮頸癌鱗狀上皮中高表達(dá)，而其在正常宮頸鱗狀上皮中的表達(dá)量卻很低，這說明PDGF（AA）可能與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌有一定相關(guān)性。更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌的組織學(xué)分級和PDGF（AA）、PDGF—amRNA有一定的相關(guān)性［18］。根據(jù)PDGF是間葉細(xì)胞的強有絲分裂原，可以介導(dǎo)細(xì)胞的有絲分裂活動，以及其所具有的強化學(xué)趨化作用，可以推斷出PDGF在子宮頸癌的局部蔓延及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面也起到一定的作用，這也為子宮頸癌的病因?qū)W研究及預(yù)后提供了新的理論依據(jù)。

綜上所述，PDGF是一種具有廣大生理病理作用的肽類生長因子，它不僅可以介導(dǎo)機體正常的生理過程，又同時作用于一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其復(fù)雜的受體家族特性、特殊的信號傳導(dǎo)通路、廣泛的生理病理作用等等都有著很好的研究前景，它與腫瘤的發(fā)生及其生物學(xué)行為都密切相關(guān)。通過對PDGF及PDGF-R的深入研究，將為臨床腫瘤學(xué)的診斷以及治療開辟一條嶄新的道路。

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