CK17在宮頸不成熟鱗狀化生及宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)及意義

周滿紅

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，陜西 延安716000）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，且近年在年輕女性中發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢，在近期的全國性樣本統(tǒng)計(jì)中，宮頸癌患者的總體平均確診年齡比2000年之前低5～10歲，其中35～45歲、＞45歲者各占41.7%［1］，已嚴(yán)重威脅到中青年女性的健康和生命。隨著宮頸病變發(fā)病率的不斷增高，建立完善的宮頸病變篩查體系顯得更加重要。臨床病理診斷中由于宮頸鱗狀上皮不成熟化生（IM）和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）在常規(guī)HE切片中常有相似之處，目前臨床宮頸三階梯診斷方法，雖然提高了宮頸癌前病變及宮頸癌的檢出率，但仍存在一定的局限性。雖然公認(rèn)的宮頸癌最常見的病因?yàn)镠PV感染，但機(jī)制不明。近年CK17在宮頸病變中的研究備受關(guān)注，可為我們臨床診斷中提供新視野。本文主要針對CK17在宮頸IM及CIN中的表達(dá)及意義進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞角蛋白17（CK17）的分子及細(xì)胞生物學(xué)特性

細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）是一種細(xì)胞中間絲蛋白，是上皮性腫瘤較特異的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物。目前在人類共發(fā)現(xiàn)有54種基因型，但研究較多的是較早發(fā)現(xiàn)的20種，其分子量為44～66 kDa。不同類型的上皮細(xì)胞和同一類型的上皮細(xì)胞的不同分化階段，均可能出現(xiàn)不同的表達(dá)。CK17是由30多種不同基因編碼的角蛋白，在宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞和不成熟鱗狀化生細(xì)胞中有表達(dá)，而在宮頸腺上皮細(xì)胞，成熟鱗狀化生細(xì)胞中無表達(dá)。既往文獻(xiàn)表明，CK17在乳腺癌、子宮頸癌、肺癌、口腔鱗癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)升高。現(xiàn)已被確定是表皮干細(xì)胞的重要標(biāo)記物。研究CK17在IM及CIN中的表達(dá)，有助于臨床的診斷及治療。

1.1 細(xì)胞角蛋白17（CK17）在正常宮頸組織中的表達(dá)

正常宮頸組織中，CK17表達(dá)于儲(chǔ)備細(xì)胞和不成熟化生的鱗狀細(xì)胞。目前在宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞中已檢測到CK5、CK8、CK13、CK17、CK18、CK19的表達(dá)［2］。正常宮頸上皮由宮頸陰道部鱗狀上皮和宮頸管柱狀上皮組成。宮頸陰道部鱗狀上皮為復(fù)層鱗狀上皮，由深至淺分為基底帶、中間帶、淺表帶?；讕в苫准?xì)胞和旁基底細(xì)胞組成，基底細(xì)胞為儲(chǔ)備細(xì)胞，無明顯細(xì)胞增殖表現(xiàn)，在某些因素刺激下可以增生為不典型鱗狀細(xì)胞或分化為成熟鱗狀細(xì)胞。宮頸管柱狀上皮為腺上皮，柱狀上皮下為儲(chǔ)備細(xì)胞，儲(chǔ)備細(xì)胞增生可形成鱗狀上皮化生。部分宮頸管柱狀上皮可來源于宮頸鱗狀上皮的基底細(xì)胞。Smedts［3］研究表明CK17在CIN中的表達(dá)較宮頸原位癌高，由此認(rèn)為宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞具有雙向分化潛能，儲(chǔ)備細(xì)胞可能為宮頸干細(xì)胞。Martens［4］等研究認(rèn)為CK17表達(dá)于宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞中，是作為宮頸干細(xì)胞理想的標(biāo)志物。張松齡等［5］檢測了宮頸正常上皮和宮頸癌中CK17的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在正常宮頸中表達(dá)于宮頸基底層的儲(chǔ)備細(xì)胞，柱狀上皮不表達(dá)，在宮頸癌中表達(dá)位置上移，表達(dá)率升高。與HPV感染等病理狀態(tài)無關(guān)［6］。丁嵐［7］等研究，CK17表達(dá)定位于胞質(zhì)，其在儲(chǔ)備細(xì)胞和復(fù)層鱗狀上皮基底細(xì)胞上呈不連續(xù)和局灶性弱陽性。

1.2 CK17在宮頸不成熟鱗狀化生（IM）組織中的表達(dá)

子宮頸鱗狀上皮化生是黏液柱狀上皮逐漸被鱗狀上皮替代的過程，包括儲(chǔ)備細(xì)胞的增生和鱗狀上皮的分化。增生的儲(chǔ)備細(xì)胞在向鱗狀細(xì)胞分化過程中都將經(jīng)歷分化不成熟的階段，最終進(jìn)一步分化為完全成熟。在鱗化不成熟階段，鱗狀上皮各層的特征不明顯，細(xì)胞核大，深染，層次不清，為不成熟性化生（IM），其在形態(tài)學(xué)上與CIN有一定的相似性［8］。研究證實(shí)，宮頸不成熟鱗狀化生中均呈現(xiàn)CK17細(xì)胞質(zhì)內(nèi)陽性表達(dá)，在鱗狀細(xì)胞逐漸成熟的過程中，CK17表達(dá)強(qiáng)度逐漸減弱，至完全成熟為鱗狀上皮后，CK17表達(dá)僅局限于基底細(xì)胞，因此有研究認(rèn)為CK17是宮頸干細(xì)胞的標(biāo)志物，反映了一種細(xì)胞化生由不成熟向成熟轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象［9］。不成熟化生表達(dá)CK17，隨著不成熟化生向成熟化生的轉(zhuǎn)化，CK17表達(dá)下降但并不完全消失。肖艷景等［10］用SP免疫組織化學(xué)方法檢測45例IM和120例CIN組宮頸組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CK17在儲(chǔ)備細(xì)胞和復(fù)層鱗狀上皮基底細(xì)胞上呈不連續(xù)和局灶弱陽性，伴隨儲(chǔ)備細(xì)胞鱗化成熟的過程，柱狀上皮下增生的不成熟細(xì)胞呈彌漫性陽性表達(dá)，而其上的柱狀上皮細(xì)胞呈陰性表達(dá)。伴隨化生上皮成熟度增加，CK17陽性著色呈現(xiàn)遞減的趨勢，鱗化成熟后，CK17陽性僅限于基底層細(xì)胞。另外發(fā)現(xiàn)在CIN中，僅表現(xiàn)為少數(shù)病例的基底層細(xì)胞弱陽性，間變細(xì)胞呈陰性，其在IM組的陽性表達(dá)率為100%。Regauer［9］研究認(rèn)為CK17是儲(chǔ)備細(xì)胞鱗狀上皮基底細(xì)胞的標(biāo)志物，其表達(dá)只反應(yīng)了化生的進(jìn)程，而在CIN中表達(dá)的減少是因?yàn)镠PV感染所致。根據(jù)以上研究結(jié)果表明CK17在IM中的表達(dá)對鑒別IM及CIN有重要意義。

2 CK17在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）組織中的表達(dá)

宮頸癌前病變?yōu)榻櫺詫m頸癌的早期組織學(xué)狀態(tài)，特指宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）。按照最新的TBS命名系統(tǒng)，CIN其兩級分類法為LSIL（輕度鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)病變）和HSIL（高度鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)病變），其中LSIL包括HPV感染和CINI，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ。由于CIN與鱗狀上皮增生、腺上皮鱗化等病變在形態(tài)上有相似之處，受觀察者主客觀因素的影響，單純的依靠病理形態(tài)學(xué)進(jìn)行鑒別比較困難，而及早發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確的診斷CIN病變，及時(shí)治療高級別病變是預(yù)防宮頸癌最有效的措施。因此探索CK17在宮頸病變組織中的表達(dá)有助于正確指導(dǎo)臨床的診斷及治療。但目前CK17在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)仍是有不同的見解。目前大多數(shù)研究支持CK17在CIN中較少表達(dá)，認(rèn)為CK17主要表達(dá)于宮頸儲(chǔ)備細(xì)胞及不成熟鱗狀化生中，是細(xì)胞分化不成熟的標(biāo)志，成熟細(xì)胞中不會(huì)表達(dá)。程文德等［11］用免疫組織化學(xué)及原位雜交方法檢查120例宮頸病變中CK17的表達(dá)情況，IM組陽性率為100%，CIN病變組中（LSIL+HSIL）陽性率較低，為13.1%，LSIL組和HSIL組中陽性率分別為11.4%和15%。Smedts等［12］研究了正常宮頸及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的免疫組織化學(xué)結(jié)果后認(rèn)為CK17蛋白的表達(dá)是分化未成熟的標(biāo)志，在成熟的CIN組織中即使有病變也不表達(dá)CK17。由于干細(xì)胞是幼稚的未成熟細(xì)胞，因此此觀點(diǎn)更加支持CK17蛋白可能是宮頸干細(xì)胞標(biāo)記物的理論。雖然大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CK17在CIN病變中者不表達(dá)或者較少表達(dá)，但也有少數(shù)研究表明CK17的表達(dá)同CIN級別的增高有關(guān)聯(lián)。王為民［13］等研究在89例宮頸病變組織中，在正常宮頸組織、CIN和宮頸鱗癌中的陽性表達(dá)率分別為0%、56.6%、83.3%；在CIN組內(nèi)，CK17在CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ中的表達(dá)率分別為20%、64.7%、76.2%。研究認(rèn)為隨著病變級別的升高，陽性表達(dá)率有增高的趨勢，并隨宮頸病變程度成正相關(guān)。田迅等［14］在研究宮頸上皮內(nèi)瘤變和侵潤性鱗狀細(xì)胞癌中CK8、CK17的表達(dá)中，CK17在正常宮頸組、LSIL、HSIL、侵潤性鱗狀細(xì)胞癌中CK17陽性率分別為0、30%、58.3%、92%?？紤]其造成不同結(jié)果的原因主要為研究樣本量的有限，且大部分早期宮頸癌與CIN位于新的鱗狀上皮交界區(qū)及或?yàn)槌墒旎镊[狀上皮宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，因取材的誤差、標(biāo)本固定方法的不同［15］，均造成不同的研究結(jié)果。

3 CK17研究中存在的問題和展望

目前雖然國內(nèi)外有關(guān)CK17與宮頸病變關(guān)系的研究并不少，但統(tǒng)一的大樣本量的研究并不多，因此得出的結(jié)論尚不能有很強(qiáng)的說服力。另外由于所選抗體及其用不同的免疫組化方法等，均使CK17的研究結(jié)論不能令人滿意，且因從IM到CIN是一動(dòng)態(tài)變化的階段，60%CINⅠ可自行轉(zhuǎn)歸為正常，但也可能發(fā)展為宮頸癌，因此進(jìn)一步探索CK17在IM及CIN中的不同表達(dá)是否意味著其病變結(jié)局的好轉(zhuǎn)或惡化，是目前我們需要研究的問題，但目前此相關(guān)研究甚少。另外，眾所周知，HPV感染目前是公認(rèn)的與宮頸病變有關(guān)的因素，HPV可使未成熟的鱗狀上皮發(fā)生細(xì)胞異常增生，分化不良，排列紊亂，細(xì)胞核異常，有絲分裂增加，最后形成癌前病變。探討HPV與CK17在宮頸病變組織的表達(dá)及其表達(dá)的相關(guān)性是CK17在宮頸病變研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相信隨著后續(xù)更加合理、科學(xué)的研究成果的涌現(xiàn)，CK17與宮頸病變的關(guān)系會(huì)更加明確。

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