糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病治療中的應(yīng)用

張?zhí)姨?，杜延?/p>

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，陜西 延安716000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特點的可以預(yù)防可以治療的疾病，據(jù)"全球疾病負擔(dān)研究項目（The Global of Disease Study）”評估，2020年慢性阻塞性肺疾病將被列為全球死亡原因的第3位，疾病致殘率排名也將上升到第5位［1］。目前認為氣道炎癥是COPD進展的主要病理機制，因此抑制炎癥反應(yīng)是COPD防治的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GCS）作為一種強大的抗炎藥物，能對抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)，在COPD治療中一直發(fā)揮著重要的作用，本文將對COPD炎癥的特點、糖皮質(zhì)激素對肺功能的影響及激素的副作用等方面進行闡述。

1 COPD的炎癥特點

COPD以炎癥為中心環(huán)節(jié)，氣道的慢性炎癥可以破壞氣道壁，使氣道平滑肌增厚、氣道重構(gòu)及進行性氣道阻塞，同時導(dǎo)致氣道上皮細胞增殖、氣道粘液腺增生肥大，產(chǎn)生過多粘液，破壞纖毛的正常運動，使呼吸道分泌物增多且排出障礙，產(chǎn)生一系列的臨床癥狀，如咳嗽、咳痰、呼吸困難，嚴重時出現(xiàn)呼吸衰竭。COPD的氣道炎癥以中性粒細胞、巨噬細胞和CD8+T細胞增多為特征，在急性期可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多。此外還有氣道炎癥引起的全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。Gan等［2］報告了一項Meta分析的結(jié)果，提示COPD患者的炎癥標志物（包括血清C反應(yīng)蛋白、TNF-a，IL-6及白細胞計數(shù)等）的水平均高于健康對照組，提示COPD患者存在全身炎癥反應(yīng)。

2 糖皮質(zhì)激素的作用及機制

糖皮質(zhì)激素是目前抗炎活性最強大的藥物［3］，可以通過抑制中性粒細胞、巨噬細胞及嗜酸性粒細胞等的趨化與活化；降低炎癥部位血管的通透性，減少微血管滲出；抑制前炎性細胞因子生成而抑制炎癥細胞遷移和活化，減輕氣道粘膜的炎癥、水腫、粘液高分泌；通過促進嗜酸性粒細胞凋亡、抑制炎性細胞因子產(chǎn)生、減少肥大細胞和樹突狀細胞數(shù)量，激活抗炎基因的表達，發(fā)揮抗炎作用［4］。Balbi等［5］在實驗中給予穩(wěn)定期COPD患者二丙酸倍氯米松，結(jié)果表明在支氣管肺泡灌洗液中IL-8、NF-α和白細胞計數(shù)等水平均降低。還有研究顯示［6］穩(wěn)定期COPD患者血清C反應(yīng)蛋白水平升高，給予糖皮質(zhì)激素治療1年后下降約20%。其具體機制早在1999年就有研究顯示可能是糖皮質(zhì)激素進入體內(nèi)以后，其分子與靶器官的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成有活性的激素-受體復(fù)活物，并以二聚體的形式進入細胞核中與特異的激素應(yīng)答因子結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄，并抑制前炎癥過程，通過抑制炎性細胞的聚集和活化、上皮細胞的增生和損傷及基底膜的增厚，降低血管的通透性及新生血管的形成等，減少氣道炎癥，逆轉(zhuǎn)氣道高反應(yīng)性［7］。

3 對肺功能的影響

COPD患者的病情進展是肺組織結(jié)構(gòu)的破壞及肺功能的下降，激素在COPD急性加重期的療效已得到了廣泛的認可，短期應(yīng)用全身性激素治療或吸入激素治療可改善呼吸困難并提高肺功能。一項Mate分析結(jié)果提示全身應(yīng)用激素治療AECOPD，治療成功率較未應(yīng)用激素治療的對照組增加46%，用藥3 d后FEV1絕對值增加0.13 L［8］。另有研究表明，口服激素和靜脈激素均可以改善肺功能，且兩組住院時間無明顯差異，在3個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)口服激素組藥物不良反應(yīng)更?。?］。

4 預(yù)防急性加重的發(fā)生

COPD患者體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，某些誘因下可以出現(xiàn)多次臨床癥狀急性加重，稱為AECOPD［10］，每個COPD患者平均每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重［11］。AECOPD治療方面很多研究從不同角度證實了糖皮質(zhì)激素能夠遏制AECOPD過程中的許多炎癥介質(zhì)，可見適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療對于AECOPD患者而言更加必要。大量的研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素在COPD治療中能有效的控制氣道炎癥及全身的炎癥反應(yīng)，并可以改善肺功能，減少急性加重的發(fā)生次數(shù)［12、13］。慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議中認為，給予急性加重期患者全身應(yīng)用激素治療，可以改善呼吸困難，加速病情的好轉(zhuǎn)，減少住院時間并延緩再次的急性發(fā)作，全身應(yīng)用激素治療成功率較未應(yīng)用激素治療的對照組增加46%［14］。對于局部吸入激素治療方面國外研究通過1072名COPD患者追蹤觀察1年，發(fā)現(xiàn)吸入性激素使AECOPD 發(fā)生率和再住院率下降52% ～63%［15］，Mehic等的研究也認為吸入糖皮質(zhì)激素可以是AECOPD患者康復(fù)時間明顯縮短，再發(fā)加重時間延緩［16］。也有我國許多專家意見指出給予AECOPD患者短期使用吸入激素后，吸入激素可以很快降低氣道高反應(yīng)性，減輕咳嗽呼吸困難等臨床癥狀；改善肺功能使患者運動能力得到提高；延緩疾病相關(guān)健康狀況的下降速度，提高生活質(zhì)量；減少呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥，使再入院率和病死率明顯下降，治療費用減少，增加中晚期患者生活質(zhì)量相關(guān)生存年限［17］。

5 激素治療中的副作用

糖皮質(zhì)激素在COPD治療中的作用已經(jīng)從很多方面得到證實，但是其副作用仍然不可避免的存在，全身激素應(yīng)用包括口服、靜脈和肌注，主要副作用有腎上腺抑制、骨骼密度減低或骨折、眼部疾?。ò變?nèi)障、青光眼）、皮膚（變薄和瘀斑）、二重感染等；吸入糖皮質(zhì)激素的副作用［18］有口咽部霉菌感染、聲音嘶啞、咽喉部不適等，很多糖皮質(zhì)激素的副作用與糖皮質(zhì)激素的劑量、療程、給藥途徑有很大的相關(guān)性。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素在COPD的治療中有著不可取代的作用，尤其對于AECOPD患者意義更大，各種程度的AECOPD均能從糖皮質(zhì)激素的治療中獲益，但是要考慮糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過程中的副作用，且由于COPD疾病的復(fù)雜性也給糖皮質(zhì)激素在臨床中有效合理的應(yīng)用提出了許多有待于進一步研究解決的問題，所以臨床上COPD的糖皮質(zhì)激素治療，要以個體化治療方案為主，注意優(yōu)化給藥途徑、療程和劑量，避免盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素造成的不良后果以及由此增加的醫(yī)療負擔(dān)和醫(yī)療風(fēng)險。

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