類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中西醫(yī)用藥探索

劉鵬霄曹 煒，王清林

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

[通信作者] 曹煒，Tel：010-88001237，E-mail：caowei6636@126.com

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其具有較強(qiáng)的致殘性，未經(jīng)治療的患者2 a致殘率為50%，3 a致殘率為70%[1]。本病可見(jiàn)于任何年齡，高峰年齡30～50歲，若控制不佳可導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，以致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。RA的病因較復(fù)雜，一般認(rèn)為是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上,受性激素、環(huán)境因素、社會(huì)、生理、心理等因素相互作用下機(jī)體免疫功能紊亂而引起的慢性炎癥性疾病[2]。隨著研究進(jìn)展，現(xiàn)已證實(shí)，RA發(fā)病與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6和蛋白酶等炎性介導(dǎo)因子有關(guān)。目前，西藥治療主要作用于各種炎癥因子及其生成途徑。中藥治療則以辨證論治為精髓,且隨著時(shí)代的進(jìn)步，一些中藥單體已廣泛應(yīng)用于臨床。現(xiàn)本文就治療RA的中西醫(yī)藥物研究進(jìn)展做一綜述。

1 西藥方面

1.1非甾體類抗炎藥(NSAIDs) NSAIDs是治療RA的首選藥物, NSAIDs通過(guò)抑制組織細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)氧合酶(COX)和脂氧化酶,減少前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)的生成，減少致炎因子及致痛因子的生成。主要作用是減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及改善關(guān)節(jié)功能,但并不改變疾病的進(jìn)展,也不能阻止骨關(guān)節(jié)的損害[3-4]。該類藥包括非選擇性NSAIDs(阿司匹林、布洛芬類、萘普生等)和選擇性NSAIDs(塞來(lái)昔布、依托考昔等)，前者非選擇性抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ，因而易引起胃腸道反應(yīng)，后者僅抑制COX-Ⅱ，可減少胃腸反應(yīng)，但可能增加血栓生成，且二者療效相當(dāng)。

1.2改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs) DMARDs主要作用為抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子和抗體的產(chǎn)生，減少滑膜周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。該類藥物較 NSAIDs發(fā)揮作用慢，但改善和延緩病情進(jìn)展的作用顯著，能控制滑膜炎癥，防止或者明顯減緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的速度，減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。因而，RA 患者應(yīng)盡早應(yīng)用DMARDs與NSAIDs聯(lián)合治療方案。常用藥物包括甲氨蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特(LEF)、柳氮磺吡啶(SASP)、羥氯喹(HCQ)和氯喹(CQ)等。近年來(lái)亦有新藥上市，其中包括艾拉莫德(Iguratimod)[5]，該藥可以選擇性抑制COX-2，減少炎癥組織中前列腺素的產(chǎn)生，并且可以抑制緩激肽、IL-1、IL-6等炎性因子釋放，抑制滑膜細(xì)胞增殖，以緩解慢性關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病的關(guān)節(jié)損傷和免疫異常。常見(jiàn)不良反應(yīng)有肝功能異常、口腔炎等。呂良敬等[6]通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該藥治療效果顯著，不良反應(yīng)較其他藥物發(fā)生率低，具有更好的耐受性。

1.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是抗風(fēng)濕治療中應(yīng)用最多的藥物之一，能有效抑制各種原因引起的炎癥，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、滲出，抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成。在風(fēng)濕病中，糖皮質(zhì)激素還具有“橋”治療作用和免疫抑制作用，可以迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，然而應(yīng)用不當(dāng)又能引起諸多不良反應(yīng)。臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情，給予糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)有差異,用藥原則是小劑量，短療程[7]，常用劑量為0.5～1 mg/(kg·d)。

1.4生物制劑 生物制劑是選擇性的以參與免疫反應(yīng)或炎癥過(guò)程的分子或受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物[8]。原理是通過(guò)抗細(xì)胞因子抗體或細(xì)胞因子受體抗體或可溶性細(xì)胞因子受體來(lái)阻斷細(xì)胞因子的生物活性，而發(fā)揮治療作用。其研究與開(kāi)發(fā)為臨床治療RA提供了新的思路。當(dāng)患者出現(xiàn)下列情況，可以考慮應(yīng)用生物制劑：①至少一種非生物DMARDs治療3個(gè)月無(wú)效或不耐受的RA患者；②初治的早期RA患者，如有不良預(yù)后因素，例如病程早期有影像學(xué)證實(shí)的關(guān)節(jié)破壞、高滴度(>3倍正常值)的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和/或類風(fēng)濕因子、病情高度活動(dòng)的患者[9]。

1.4.1TNF-α抑制劑 包括英夫利昔單抗、依那昔普、阿達(dá)木單抗等。該類藥物能競(jìng)爭(zhēng)性地和血液中TNF-α結(jié)合,以阻斷TNF-α發(fā)揮作用，達(dá)到消炎止痛的目的[10]。與傳統(tǒng)DMARDs相比，TNF-α抑制劑的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。

1.4.2IL受體拮抗劑 包括IL-1受體拮抗劑和IL-6受體拮抗劑，前者是一種天然的抗急性炎癥蛋白，通過(guò)阻斷IL-1與滑膜細(xì)胞外層的IL-1受體結(jié)合拮抗IL-1的活性。阿那白滯素是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療RA的IL-1拮抗劑。但本藥半衰期短，需要每天給藥，因而在使用時(shí)有著一定的局限性；IL-6是一種多向性細(xì)胞因子，對(duì)宿主防御、炎癥、造血及腫瘤形成等免疫反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用。在RA患者體內(nèi)，可觀察到IL-6的過(guò)量表達(dá)，間接證明拮抗IL-6的治療效應(yīng)?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的IL-6受體拮抗劑為托珠單抗，主要用于中重度RA，對(duì)TNF-α拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者可能有效[11]。

1.4.3抗CD20抗體 該藥可以祛除患者體內(nèi)致病B細(xì)胞以改善病情?，F(xiàn)臨床應(yīng)用制劑多為利妥昔單抗，2008年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)推薦利妥昔單抗應(yīng)用于對(duì)甲氨蝶呤及其他DMARDs治療不敏感的重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[12]。

1.4.4CTLA4-Ig 該藥通過(guò)阻斷T細(xì)胞活化發(fā)揮作用。上市產(chǎn)品為阿巴西普(abatacept)，用于治療病情較重或TNF-α拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者。

2 中藥方面

2.1單體中藥治療 植物堿類藥物在RA的治療中亦發(fā)揮重要作用，其中以雷公藤和白芍總苷的應(yīng)用最為廣泛。

2.1.1雷公藤制劑 具有抗炎和免疫抑制作用,雷公藤內(nèi)酯能使CIA大鼠TNF-α、IL-6、NF-κB 和COX-2水平下調(diào)，即對(duì)炎性因子、炎性遞質(zhì)、核轉(zhuǎn)錄因子都起作用[13]。其應(yīng)用不僅可以迅速緩解癥狀，長(zhǎng)期使用還可以穩(wěn)定病情。但是，此類藥物對(duì)患者的生殖系統(tǒng)有較大的損害，導(dǎo)致其應(yīng)用受限。針對(duì)這一問(wèn)題，曹煒等[14]采用復(fù)方雷公藤外敷劑對(duì)30例活動(dòng)期RA患者進(jìn)行治療，顯效13例占43.3%，有效17例占56.7%，這無(wú)疑擴(kuò)大了雷公藤制劑的應(yīng)用范圍。

2.1.2白芍總苷 具有抑制機(jī)體自身免疫反應(yīng)、抗炎、止痛、保肝的作用。馮春榮等[15]研究證實(shí)白芍總苷可降低AA大鼠滑膜細(xì)胞培養(yǎng)基上清液 IL-1 的生物活性。目前，白芍總苷已作為一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑用于RA的臨床治療，適用于早期、輕癥以及不耐受DMARDs不良反應(yīng)的RA人群,對(duì)SS患者應(yīng)用尤佳。

2.2中藥復(fù)方治療 2005年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中將RA分為寒濕痹阻、濕熱痹阻、瘀血痹阻、腎氣虛寒證、肝腎兩虛證5型?，F(xiàn)就這一分型，論述如下。

2.2.1寒濕痹阻型 中成藥[16-18]可選用寒濕痹沖劑(由附子、制川烏、生黃芪、桂枝、麻黃、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、威靈仙、木瓜、細(xì)辛、蜈蚣、炙甘草等組成),具有溫散寒濕、通絡(luò)止痛的功效，可以治療RA緩解期出現(xiàn)寒濕阻絡(luò)的證候者。余藥可選風(fēng)濕骨痛膠囊等。經(jīng)方[19]治療可選烏頭湯加減，方由烏頭、麻黃、芍藥、黃芪、炙甘草、白蜜組成，可溫經(jīng)散寒，除濕宣痹。黃子冬等[20]應(yīng)用烏頭湯服用合并云克靜點(diǎn)治療RA患者28例，湯藥連服用3周，停1周，4周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程，顯效率42.86%，有效率85.71%，分別優(yōu)于對(duì)照組(僅應(yīng)用云克)的25.00%，67.86%。張淑英等[21]應(yīng)用加味烏頭湯內(nèi)服、外洗治療RA活動(dòng)期患者26例，關(guān)節(jié)癥狀完全緩解15例，部分緩解8例，有效率為88.46%。

2.2.2濕熱痹阻型 中成藥[16-18]選濕熱痹沖劑(由防己、防風(fēng)、地龍、萆薢、蒼術(shù)、黃柏、生薏仁、牛膝、威靈仙、連翹、金銀花、忍冬藤等組成),具有清熱消腫、通絡(luò)止痛的功效,以治療RA早期、活動(dòng)期見(jiàn)濕熱阻絡(luò)證候者為佳，關(guān)節(jié)冷痛者勿服。余藥可選四妙丸等。經(jīng)方選用白虎加桂枝湯或木防己湯。白虎加桂枝湯由由知母、甘草、石膏、粳米、桂枝組成，有清熱通絡(luò)、疏風(fēng)勝濕之效。木防己湯有木防己、石膏、桂枝、人參組成，可利水降逆，扶正補(bǔ)虛。馮曉東[22]應(yīng)用白虎加桂枝湯治療熱痹患者150例，有效132例。李現(xiàn)林[23]用加減木防己湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期患者216例，療程3個(gè)月，結(jié)果顯示：臨床緩解144例，顯效28例，有效24例，無(wú)效20例，總有效率90.74%。

2.2.3瘀血痹阻型 中成藥[16-18]可用大活絡(luò)丸(由羌活、竹節(jié)、香附、草烏、細(xì)辛、川芎、天南星、天麻、大黃、人參、當(dāng)歸、防風(fēng)、葛根、麻黃、白花蛇、烏梢蛇、赤芍、乳香、沒(méi)藥、木香、沉香、丁香、僵蠶、全蝎、地龍、貫眾、黃芩、黃連、骨碎補(bǔ)、附子、肉桂、熟地等組成),具有祛風(fēng)除濕、豁痰理氣、疏經(jīng)活絡(luò)的功效，肝腎虛者慎用,孕婦忌用。經(jīng)方可選當(dāng)歸四逆湯加減，其藥物組成有當(dāng)歸、桂枝、白芍、細(xì)辛、通草、大棗、炙甘草，具有溫經(jīng)散寒,養(yǎng)血通脈之效。白清林等[24]應(yīng)用當(dāng)歸四逆湯合獨(dú)活寄生湯治療RA患者50例，水煎服，每天2次，治療10周，有效率86%。

2.2.4腎氣虛寒型 中成藥[16-18]用益腎蠲痹丸(由地黃、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、全蝎等組成),其具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、蠲痹通絡(luò)的功效。溫?zé)崞⒄呱饔?。余藥可用盤(pán)龍七片等。經(jīng)方可選用黃芪桂枝五物湯，本方由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成，具有益氣補(bǔ)血、固表溫陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、散寒通脈之效。張荒生等[25]應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加味合并來(lái)氟米特20 mg，2次/d及樂(lè)松60 mg，2次/d治療RA患者41例，對(duì)照組患者40例，僅應(yīng)用上述西藥治療，治療組有效率90.2%，優(yōu)于對(duì)照組的75.00%。李素琴等[26]以黃芪桂枝五物湯加味聯(lián)合芬必得為治療組，對(duì)照組單純予芬必得，治療本病，治療組治療后總有效率為93.7%，對(duì)照組治療后總有效率為58.5%。

2.2.5肝腎兩虛型 中成藥[16-18]用尪痹片(由生地、熟地、續(xù)斷、淫羊藿、附子、威靈仙、白芍、知母等組成)，有補(bǔ)益肝腎之功，用于肝腎虧虛，風(fēng)濕阻絡(luò)所致痹證。經(jīng)方可選桂枝芍藥知母湯，本方由桂枝、芍藥、麻黃、生姜、白術(shù)、知母、防風(fēng)、附子、甘草組成，諸藥相伍可祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱。余建華等[27]用桂枝芍藥知母湯加減治療RA患者72例，每天1劑，與對(duì)照組80例(口服MTX)比較，觀察12周，治療組有效率93.05%，優(yōu)于對(duì)照組的78.75%。

3 小 結(jié)

對(duì)RA患者臨床西藥應(yīng)用中，NSAIDs和傳統(tǒng)DMARDs藥物的經(jīng)典組合仍是應(yīng)用的重點(diǎn)。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，需權(quán)衡利弊，做到合理應(yīng)用。對(duì)于難治性RA患者，生物制劑已經(jīng)開(kāi)拓了新的思路，且其療效及安全性也已被證實(shí)。由于風(fēng)濕病治療藥物對(duì)于人體免疫功能的調(diào)節(jié)缺乏選擇性和特異性，對(duì)于正常和異常的免疫功能均能抑制，臨床應(yīng)用中需要因人制宜，因病治宜，個(gè)體化治療，力求減少藥物的不良反應(yīng)的同時(shí)，最大化療效。中藥治療則應(yīng)以辨證論治為主，本病治療中常用中藥有桂枝、附子、川烏、黃芪、石膏、知母、防己、防風(fēng)、芍藥、白術(shù)、甘草等。其中桂枝散寒通陽(yáng)和絡(luò)；附子溫陽(yáng)散寒；川烏散寒止痛；黃芪益氣固表；風(fēng)邪客表者可選防風(fēng)、防己祛風(fēng)除濕止痛；濕邪困脾者，可用白術(shù)健脾燥濕；熱象偏重者加石膏、知母清熱；疼痛較甚者，多用芍藥、甘草緩急等。RA是一種難治性疾病，組方用藥不應(yīng)拘泥，正如明代李士材所云“治行痹者，散風(fēng)為主，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補(bǔ)血之劑，蓋治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅也。治痛痹者，散寒為主，疏風(fēng)燥濕仍不可缺，大抵參以補(bǔ)火之劑，非大辛大溫，不能釋其凝寒之害也。治著痹者，利濕為主，祛風(fēng)解寒亦不可缺，大抵參以補(bǔ)脾補(bǔ)氣之劑，蓋土強(qiáng)則可以勝濕，而氣足自無(wú)頑麻也”。并且，該病治療不應(yīng)拘泥于單一方法，應(yīng)中西醫(yī)藥物結(jié)合應(yīng)用，做到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。隨著中西醫(yī)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究不斷進(jìn)展，二者結(jié)合治療擁有廣闊的前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 馬華強(qiáng). 中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的體會(huì)[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2011,9(17)：62

[2] 孫鈺. 治療風(fēng)濕免疫性疾病的藥物研究進(jìn)展[J]. 中南醫(yī)藥，2009,9(7):693-699

[3] 莫小麗. 抑制炎癥反應(yīng)在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的價(jià)值[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2006，33(3):234

[4] Wollheim FA. New studies of COX-inhibitors, yet issues remain[J]. Lakartidningen，2003，100(38):2927-2931

[5] 張?jiān)闯?，王峰，王咸?yán)，等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J]. 醫(yī)藥專論，2013,34(2):66-69

[6] Lu LJ,Bao CD,Dai M,et al. Multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of treatment of active rheumatoidarthritis with T-614 compared with methotrexate[J]. ArthritisRheum,2009,61(7):979-987

[7] Buttgereit F,Dasilva JA,Boers M,et al. Standardised nomen-clature for glucocorticoid dosages and glucocoricoid regimenscurrent questions and tentative answers in rheumatology[J]. Ann Rheum Dis,2002,61(8):718-722

[8] Klinkhoff A. Biological agents for rheumatoid arthritis: targeting bothphysical function and structural damage[J]. Drugs,2004,64(12):1267-1283

[9] Quan V Doan,Chiun-Fang Chiou,Robert W Dubois. 癥狀緩解性抗風(fēng)濕生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究綜述[J]. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2008,(1)：25-39

[10] 牛素平，黃慈波. 生物制劑在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用[J]. 臨床藥物治療雜志，2010,8(3):51-54

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,4(14):265-270

[12] Saag KG,Teng GG,Patkar NM,et al. American College of Rheuma-tology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Bio-logic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Ar-thritis[J]. ArthritisRheum，2008,59(6):762-784

[13] Cheng Xiao，Jing Zhou，Yinghui He，et al. Effects of triptolide from Radix Tripterygium wilfordii( Leigongteng) on cartilage cytokines and transcriptionfactor NF-κB: a study on induced arthritis in rats[J]. Chinese Medicine，2009，4(1):13

[14] 曹煒，焦娟，姜泉. 復(fù)方雷公藤外敷治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2007，22(7):433

[15] 馮春榮，李兆翌，黃真. 中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(2):228-230

[16] 王承德. 中成藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生，2000,28(4):14-16

[17] 吳沅皞，劉維. 中成藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究近況[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2010,25(11)：1846-1849

[18] 許保海. 治療痹癥中成藥的合理應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(11)：1055-1056

[19] 景嶸月，汪悅. 經(jīng)方在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的運(yùn)用[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,14(6)：122-124

[20] 黃子冬，黃崇平. 烏頭湯加味配合云克治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效分析[J]. 中醫(yī)中藥，2012,50(25):114-115

[21] 張淑英，劉杰. 加味烏頭湯治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎26例[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技，2010,17(4)：326

[22] 馮曉東. 白虎加桂枝湯合二妙散治療熱痹75例[J]. 陜西中醫(yī)，2010,31(11)：1480-1481

[23] 李現(xiàn)林. 加減木防己湯治療類風(fēng)濕性滑膜炎[J]. 四川中醫(yī)，2004，22(5)：57

[24] 白清林，馮喜如. 當(dāng)歸四逆湯合獨(dú)活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J]. 中醫(yī)正骨，2005,17(10)：23-24

[25] 張荒生，王藝苑. 黃芪桂枝五物湯加味治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J]. 湖北中醫(yī)雜志，2013,35(2):18-20

[26] 李素琴，王俊宏. 黃芪桂枝五物湯加味治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床體會(huì)[J]. 山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，11(3)：50-51

[27] 余建華，張衡. 桂枝芍藥知母湯治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎72例臨床觀察[J]. 江蘇中醫(yī)藥，2010，42(5)：37-39