常見皮膚血管炎的診斷與治療進(jìn)展

蔣俊青

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

血管炎是一種病理學(xué)概念，是指組織病理學(xué)上血管壁及其周圍組織的炎癥性改變，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、紅細(xì)胞外溢、血管壁及周圍有纖維蛋白祥物質(zhì)沉積及炎細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者有血栓形成、甚至整個血管的破壞。下面將臨床上常見的幾種皮膚血管炎的診斷與治療進(jìn)展做一簡要概述。

1 小血管炎

1.1皮膚小血管炎(CSVV) 通常指變應(yīng)性皮膚血管炎，是指主要累及皮膚毛細(xì)血管后小靜脈的血管炎，亦指皮膚壞死性的小靜脈炎或白細(xì)胞碎裂性血管炎。它可以繼發(fā)于其他系統(tǒng)疾病也可以是原發(fā)性的。通常與之相關(guān)的疾病有SLE、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性疾病(細(xì)菌、病毒、立克次體、分枝桿菌)[1]。在那些有典型的關(guān)節(jié)痛、冷球蛋白血癥、而不發(fā)熱的患者中，CSVV的發(fā)病率為10%[2]。最主要的皮膚表現(xiàn)為可觸及的紫癜。致病因素如藥物或感染病原體造成的炎癥首先侵犯真皮的毛細(xì)血管后小靜脈[3]，結(jié)果，多形態(tài)的皮損同時出現(xiàn)，數(shù)小時內(nèi)由紅斑丘疹演變?yōu)榭捎|及的紫癜，嚴(yán)重時皮損中央還可出現(xiàn)水皰、血皰、淺潰瘍[4]，由于侵犯的皮膚血管位置表淺，深潰瘍不會形成。皮損通常無自覺癥狀，亦可有燒灼感或癢。盡管很少形成結(jié)痂，但CSVV一般會留下炎癥后色素沉著。診斷和治療CSVV的關(guān)鍵是：①除外系統(tǒng)損害；②尋找和祛除誘因。對于那些與潛在疾病和感染有關(guān)的病例要進(jìn)行靶位治療。一般的治療如穿寬松衣物、避免受涼和日曬、減少活動、抬高下肢通常就夠了[5]。對于病情頑固的病例要升級治療，但是目前還沒有既定的準(zhǔn)則。抗組胺藥、非甾體抗炎藥、秋水仙堿等曾被用于緩解皮膚和關(guān)節(jié)癥狀[6-7]。如果這些藥物無效，就得采用激素或其他免疫抑制劑治療，尤其是對于那些伴有系統(tǒng)癥狀或壞死皮損的病例[6]。最近，有報道稱利用利妥昔或腫瘤壞死因子拮抗劑治療CSVV取得良好效果[8]。

1.2蕁麻疹血管炎(UV) 特征：臨床上有蕁麻疹的皮損，病理為真皮淺層血管的白細(xì)胞碎裂性血管炎。與普通的蕁麻疹不同，UV皮損持續(xù)24 h以上，而且主要癥狀是燒灼感而不是癢。特征性皮疹包括紅斑、丘疹，退后遺留紫癜和炎癥后色素沉著。UV的皮疹多向心分布，多位于軀干和四肢近端。UV還與SLE、干燥綜合征、免疫復(fù)合物型血清病有關(guān)[9]，少數(shù)與感染、藥物、IgM或IgG丙種球蛋白病和惡性血液病有關(guān)[3]。為判斷愈后，UV患者依據(jù)補體水平進(jìn)行分級[10]。正常補體水平的UV患者占70%～80%，是特發(fā)性的，自限性的，愈后良好。相反，低補體水平的UV患者比正常補體水平的患者有較大風(fēng)險，可以多器官受累，包括血管神經(jīng)性水腫、關(guān)節(jié)炎、阻塞性肺病和眼科疾患(如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎)。針對C1q的自身抗體的出現(xiàn)是低補體UV的特征，以此來與結(jié)締組織病(如SLE)相區(qū)分[10]。對于輕癥病例，抗組胺藥治療可以減輕癥狀，但比治療單純蕁麻疹效果要差[11]。為避免激素的不良反應(yīng)，非甾體抗炎藥、氨苯砜、秋水仙堿、羥氯喹、霉酚酸酯、利妥昔曾被成功地應(yīng)用于治療UV[12]。

1.3過敏性紫癜(HSP) 主要發(fā)生于兒童，也可發(fā)生于成人，發(fā)病高峰在冬季，可觸及的紫癜、關(guān)節(jié)炎、腹痛、腎小球腎炎是HSP的經(jīng)典病變。HSP發(fā)病前的1～2周常有上呼吸道感染的癥狀和體征。皮膚表現(xiàn)是HSP最早的表現(xiàn)，可伴有血便。非血小板減少性的紫癜出現(xiàn)于幾乎所有的患者，暴發(fā)性的出現(xiàn)于下肢和臀部。兒童HSP患者可先有斑丘疹、風(fēng)團(tuán)，而成人在出現(xiàn)紫癜之前沒有短暫的斑丘疹。皮疹累及腰部以上，發(fā)熱，血沉增快，年齡偏大都是腎臟受累的危險因素[13]。HSP的皮膚病理顯示與IgA免疫復(fù)合物在小血管壁的沉積有關(guān)，免疫熒光檢查顯而易見[14]，中等血管壁受累很少見，除非患者有潛在的IgA丙種球蛋白血癥[4]。多數(shù)HSP在沒有免疫抑制治療的情況下可自愈。然而，由于腎炎的發(fā)生率較高，成人較兒童的預(yù)后較差。一般采取保守治療，非甾體抗炎藥可以緩解關(guān)節(jié)癥狀，激素可以用于治療關(guān)節(jié)炎和胃腸道癥狀，但不應(yīng)用于單純皮損，因為它不能縮短病程和降低復(fù)發(fā)率。靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換治療HSP腎炎非常有效。長期的預(yù)后判斷依靠腎臟受累的程度，高血壓、血肌酐升高、腎性蛋白尿提示腎臟損害在進(jìn)一步發(fā)展，建議做腎臟活檢以判斷預(yù)后[15]。治療嚴(yán)重的腎病通常采用激素聯(lián)合或者不聯(lián)合細(xì)胞毒藥物。最近，Ronkainen等[16]做了一項前瞻性隨機對照試驗，177例患者，強的松1 mg/(kg·d)開始治療2周，逐漸減量治療2周，有效減輕了胃腸道和關(guān)節(jié)癥狀，盡管激素不能預(yù)防腎病的發(fā)生，但是可以改變病程。

2 中血管炎

2.1結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN) 依據(jù)Chapel Hill標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)節(jié)性多動脈炎被定義為一種影響中等大小的肌肉動脈、橈小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈的壞死性血管炎[1]。PAN的特征包括：①明顯的消瘦；②網(wǎng)狀青斑；③原因不明的睪丸疼痛；④肌肉酸痛或肌無力；⑤神經(jīng)病變；⑥舒張壓升高；⑦血尿素氮或肌酐升高；⑧乙肝病毒感染；⑨原因不明的血管異常造影；⑩活檢證實為粒細(xì)胞性血管炎。PAN的病理生理還不是很清楚，約36%的確診病例與HBV感染有關(guān)[17]。Lhoto等[18]認(rèn)為是人體對病毒的反應(yīng)激活了補體系統(tǒng)而導(dǎo)致血管壁受損，其他與PAN有關(guān)的病毒包括HIV、巨細(xì)胞病毒、小RNA病毒、人類T淋巴細(xì)胞病毒、HCV。20%～50%的PAN患者可以出現(xiàn)皮損。中等血管炎的表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、疼痛性皮下結(jié)節(jié)、大的穿鑿性潰瘍，也可以有可觸及的紫癜。結(jié)節(jié)一般沿下肢的淺表動脈走行分布，漸進(jìn)性壞死罕見。PAN相當(dāng)一部分病死率發(fā)生在疾病的早期過程。法國一合作研究組[19]確定了預(yù)測增加病死率的5個參數(shù)：①血肌酐>1.58 mg/dL；②尿蛋白>1 g/d；③胃腸道癥狀包括出血、穿孔、梗死、胰腺炎；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；⑤心肌病。這5個危險因素和HBV血清學(xué)決定了治療和預(yù)后，沒有HBV感染和危險因素的患者5 a生存率為88%，一個或多個危險因素分別使生存率下降為74%或54%。沒有HBV感染且沒有任何危險因素的患者可以口服潑尼松治療。一個或多個危險因素的出現(xiàn)要求激素沖擊治療和靜脈使用環(huán)磷酰胺，口服環(huán)磷酰胺留作治療失敗或暴發(fā)初期。對于HBV患者，干擾素-α2或阿糖腺苷依然是控制病毒感染的主要藥物，而激素應(yīng)用在最初幾周來控制血管炎而不會損傷對病毒的免疫力[17]。皮膚的PAN被認(rèn)為是局限于皮膚的一個亞型，主要侵犯兒童，發(fā)病率大約占PAN的10%。這些患者出現(xiàn)一個較溫和的癥狀群，包括：發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼、肌痛、周圍神經(jīng)病變而沒有其他系統(tǒng)癥狀。皮膚PAN被認(rèn)為與鏈球菌感染兒童有關(guān)。炎癥性腸病，下肢靜脈血栓形成，其他病原體感染如小RNA病毒B19、HBV、HIV是皮膚PAN的其他病因。皮膚PAN的皮損為疼痛性的皮膚或皮下結(jié)節(jié)、潰瘍同時存在，網(wǎng)狀青斑也很常見，它被解析為萎縮的、乳白色的、星芒狀的瘢痕。皮膚PAN預(yù)后良好，但是病程較長，易于復(fù)發(fā)。經(jīng)驗性的青霉素治療常被用于兒童患者，因為它被認(rèn)為與鏈球菌感染有關(guān)，非甾體抗炎藥阿司匹林是治療的出發(fā)點，另外，激素也是有效的。

2.2川崎氏病(KD) KD是一種兒科疾病，結(jié)合以下跡象應(yīng)高度懷疑KD：①發(fā)熱; ②黏膜充血;③咽紅;④肢端硬結(jié);⑤手指脫屑、掌紅斑;⑥多形紅斑;⑦淋巴結(jié)腫大。KD的皮損是多種多樣的，如點滴的牛皮癬狀、麻疹樣丘疹、多形紅斑等。微生物抗原和內(nèi)源蛋白的同源結(jié)構(gòu)引起的抗原模仿被認(rèn)為在KD的發(fā)病機制中起主要作用[20]。一個有趣的假設(shè)認(rèn)為：遺傳易感性個體的良性感染導(dǎo)致適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致單克隆漿細(xì)胞增殖產(chǎn)生IgA[21]。符合這一假說，靜脈注射免疫球蛋白是治療KD的一線藥物，以通過Fc受體抑制抗體的產(chǎn)生[22]。預(yù)后取決于冠狀動脈血管受損的程度[20]，立即應(yīng)用阿司匹林以預(yù)防血栓形成，靜脈注射免疫球蛋白以預(yù)防冠狀動脈瘤的形成，這是此病致死的主要原因[23]。

3 混合血管炎

3.1顯微鏡下多血管炎(MPA) 最初被認(rèn)為是PAN的異型，與PAN相比，MPA與血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性有關(guān)，尤其是抗-髓過氧化物酶抗體，通常引起壞死性腎小球腎炎，易引起肺腎綜合征，易復(fù)發(fā)，與HBV感染有關(guān)。大部分MPA患者有肌痛、關(guān)節(jié)痛和系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、消瘦預(yù)示著肺和腎受累。幾乎所有患者都需要腎臟活檢以確定有否局灶性節(jié)段性腎小球腎炎?？捎|及的紫癜是MPA的一般皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)率接近50%，與PAN相似，網(wǎng)狀青斑和潰瘍也可見于MPA，然而，結(jié)節(jié)很少見，結(jié)節(jié)的出現(xiàn)應(yīng)指導(dǎo)臨床醫(yī)師考慮其他診斷，像WG或PAN。

3.2韋格納肉芽腫(WG) Chapel Hill分類系統(tǒng)將WG定義為三聯(lián)征：①呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥；②系統(tǒng)的壞死性的小到中血管炎；③“微量免疫”的腎小球腎炎[1]。WG的病程是多變的[24]。初始階段，由上呼吸道的肉芽腫性炎癥組成，引起復(fù)發(fā)性鼻竇炎、嘶啞、喘息，一般的肌肉痛、關(guān)節(jié)痛在這階段也常出現(xiàn)。肺部表現(xiàn)包括咳嗽、咯血、彌漫性出血、空洞。關(guān)節(jié)癥狀是多變的，但通常是單關(guān)節(jié)的，游走性的，小關(guān)節(jié)的，多關(guān)節(jié)也可出現(xiàn)。胃腸道可以受累，表現(xiàn)為疼痛、出血、腹瀉、腸梗阻。多發(fā)性單神經(jīng)炎、系統(tǒng)性多神經(jīng)病可以發(fā)生，但很少出現(xiàn)癥狀。局灶性節(jié)段性腎小球腎炎常出現(xiàn)在晚期，對預(yù)后有重大影響。皮膚表現(xiàn)在WG的整個病程中出現(xiàn)率為46%～66%，可觸及的紫癜是主要的皮膚癥狀，其次是頻繁復(fù)發(fā)的明顯潰瘍。這些潰瘍是紫色的、波浪狀的邊界，類似于壞疽性膿皮病，壞死性丘疹可見，多見于四肢(尤其是肘部)，也可見于面部和頭皮。皮下結(jié)節(jié)、丘疹、水皰、線狀出血均可見于WG。

3.3混合血管炎的預(yù)后與治療 混合血管炎有較高的發(fā)病率和病死率，主要是因為他們有潛在的肺和腎的血管損傷。ANCA相關(guān)血管炎患者的預(yù)后更多地依賴于疾病的嚴(yán)重程度而不是診斷本身。致死的重要危險因素包括：年齡大、血清肌酐升高、肺出血[25]。C-ANCA的出現(xiàn)比P-ANCA更能預(yù)示疾病相關(guān)的死亡，因為它與廣泛的器官受累、肉芽腫性炎癥和高復(fù)發(fā)率有關(guān)[26]。在環(huán)磷酰胺問世之前，ANCA相關(guān)血管炎是致命的疾病。如今，這些疾病可以被激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、MTX和靜脈注射免疫球蛋白所控制。利妥昔對治療這些血管炎有望提示新的觀點[27]。

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