右美托咪定在椎管內(nèi)的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳駿萍，李曉瑜

右美托咪定在椎管內(nèi)的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳駿萍，李曉瑜

1 作用機(jī)制

目前尚未闡明右美托咪定椎管內(nèi)注射發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制，可能是右美托咪定激活脊髓和腦部的2受體后激活G蛋白，然后經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制脊髓ERK1/2活化，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子c-fos表達(dá)，最終通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和介質(zhì)的表達(dá)從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。最新研究顯示，在疼痛模型小鼠鞘內(nèi)注射右美托咪定后，熱縮爪潛伏期以及機(jī)械性縮爪閾值明顯增加，脊髓p-ERK1/2以及c-Fos蛋白表達(dá)上調(diào)，鞘內(nèi)預(yù)注選擇性2受體阻滯劑阿替美唑可完全消除右美托咪定的影響。此外，右美托咪定也可通過(guò)抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及下調(diào)促炎因子IL-18的表達(dá)，減輕神經(jīng)病理性疼痛。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

Eisenach等最早以羊?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象研究了右美托咪定經(jīng)硬膜外腔和蛛網(wǎng)膜下腔途徑注射后的藥理學(xué)特征。結(jié)果顯示，右美托咪定注入蛛網(wǎng)膜下腔后在腦脊液中的代謝符合二室模型，分布半衰期10min，清除半衰期為259m in。右美托咪定親油性，藥物注射到硬膜外腔后可迅速進(jìn)入腦脊液，5m in后腦脊液濃度達(dá)到峰值，其藥代動(dòng)力學(xué)特征可用單室模型或二室模型來(lái)描述，其中二室模型中有快吸收相和慢吸收相，快吸收相半衰期小于1m in，慢吸收相半衰期為25min。有研究認(rèn)為右美托咪定進(jìn)入腦脊液循環(huán)后，除直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，也可被吸收入血循環(huán)中發(fā)揮其藥理作用。至于其生物轉(zhuǎn)化和排泄途徑如何，還有待進(jìn)一步研究。迄今為止對(duì)人體內(nèi)此注射途徑下右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)特性尚未見(jiàn)研究報(bào)道。

3 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

椎管內(nèi)注入右美托咪定后引起的心血管變化表現(xiàn)為心率減慢、血壓降低，這與其靜脈注射途徑對(duì)心血管系統(tǒng)的影響相似。有研究報(bào)道在羊胸段蛛網(wǎng)膜下腔注入100g右美托咪定，1m in后即出現(xiàn)血壓下降，注藥后29min血壓值降至最低，且這一效應(yīng)與腦脊液中的藥物濃度呈正相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)氟烷麻醉狀態(tài)下大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射右美托咪定0.33～3.3g能快速降低靜息狀態(tài)下的血壓和心率，心率降低的程度大于血壓，且其作用效果強(qiáng)于可樂(lè)定。在臨床研究中，右美托咪定多作為局部麻醉藥佐劑以增強(qiáng)麻醉效果，所采用的劑量較小，一般取3～10g，多數(shù)研究結(jié)果顯示小劑量右美托咪定復(fù)合局部麻醉藥用于椎管內(nèi)麻醉時(shí)不會(huì)引起明顯的血流動(dòng)力學(xué)變化。A l-Mustafa等在一項(xiàng)對(duì)下腹部手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，較單純布比卡因相比，5g和10g右美托咪定分別與0.5%布比卡因2.5 m l復(fù)合用于腰麻時(shí)平均動(dòng)脈壓可呈劑量依賴性降低，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Mohamed等的研究則表明，蛛網(wǎng)膜下腔給予5g右美托咪定復(fù)合10mg重比重布比卡因后5 min患者收縮壓和舒張壓顯著降低，注藥后20 m in出現(xiàn)心率減慢。此研究結(jié)果與之前研究不一致的區(qū)別在于麻醉方式的選擇不同，后者采用的是全身麻醉和腰麻聯(lián)合麻醉，可能在全身麻醉狀態(tài)下鞘內(nèi)注射右美托咪定對(duì)心血管系統(tǒng)的抑制閾值較低。因此，可以認(rèn)為椎管內(nèi)注射右美托咪定對(duì)心血管的影響與其作用部位、劑量以及麻醉狀態(tài)有關(guān)。

4 對(duì)椎管內(nèi)麻醉的影響

已有研究均顯示小劑量右美托咪定作為局部麻醉藥佐劑不會(huì)明顯抑制心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，不會(huì)造成神經(jīng)損傷，有研究報(bào)道可安全用于產(chǎn)婦、兒童及高齡患者。對(duì)輕度子癇前期行剖宮產(chǎn)術(shù)的患者的研究表明，5%布比卡因10mg腰麻復(fù)合右美托咪定鞘內(nèi)注射麻醉效果要好于單純腰麻，術(shù)中及術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且不影響新生兒Apgar評(píng)分。對(duì)于高齡患者，椎管內(nèi)麻醉時(shí)在局部麻醉藥中加入小劑量右美托咪定可以減少局部麻醉藥的用量，增加神經(jīng)阻滯時(shí)間，且不會(huì)引起明顯低血壓或心動(dòng)過(guò)緩，有助于提高患者的滿意度。然而，有關(guān)右美托咪定椎管內(nèi)注射安全性的研究并不多，目前還無(wú)法在臨床上廣泛開(kāi)展應(yīng)用。

5 神經(jīng)毒性

有研究顯示，右美托咪定具有神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)于其神經(jīng)保護(hù)作用，目前只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有報(bào)道。右美托咪定經(jīng)靜脈注射時(shí)，可以減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)海馬的損傷，還可以防止局部缺血性神經(jīng)損傷。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減少利多卡因引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡。Celik等用脊髓損傷動(dòng)物模型研究了鞘內(nèi)注射右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以顯著減少損傷組織的出血、水腫以及凋亡區(qū)域面積，其效果與地塞米松相似。但目前對(duì)其確切機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與降低腦細(xì)胞外的兒茶酚胺濃度、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以及減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

然而，也有研究顯示椎管內(nèi)注射右美托咪定會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射右美托咪定2～3g/kg后少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脫髓鞘改變，注射1g/kg后偶有髓鞘水腫，僅表現(xiàn)為包繞軸突的髓鞘空泡和分層樣改變。Konakci等發(fā)現(xiàn)，5及10g右美托咪定注入兔子硬膜外腔后可出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘，低劑量對(duì)脊髓的損傷作用較輕。

綜上所述，椎管內(nèi)注射右美托咪定可以明顯延長(zhǎng)椎管內(nèi)麻醉時(shí)局部麻醉藥以及作用持續(xù)時(shí)間，明顯改善術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少對(duì)鎮(zhèn)痛藥的需要量。但是，與可樂(lè)定相比，椎管內(nèi)注射右美托咪定并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。此外，由于右美托咪定椎管內(nèi)注射對(duì)神經(jīng)組織的影響還未完全闡明，需要更深入的研究才能對(duì)其應(yīng)用安全性做出客觀準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.002

R614

C

1671-0800(2014)06-0651-03

315010 寧波，寧波市第二醫(yī)院

陳駿萍，主任醫(yī)師，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉醫(yī)師分會(huì)全國(guó)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)輸血與血液保護(hù)學(xué)組全國(guó)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)主任委員，寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)副主任委員。Email:junping.chen@yahoo.com.cn