動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄與冠狀動(dòng)脈病變及外周血管病變關(guān)系的Meta 分析

劉 波，遲路湘△，呂建峰，粟治洲，肖 華，王 剛，任夢(mèng)宇

（1.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400038；2.成都軍區(qū)452 醫(yī)院心內(nèi)科，成都610061）

腎動(dòng)脈狹窄（RAS）是難治性高血壓、缺血性腎病和終末期腎病的常見(jiàn)病因，也是加劇心血管事件的潛在因素［1-3］。因起病隱匿，無(wú)特異的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，其早期診查仍是一個(gè)臨床難題。RAS 的常見(jiàn)病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化［4-5］，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性血管疾病，主要發(fā)生于全身各中、大血管床內(nèi)膜［6］，多項(xiàng)研究表明冠狀動(dòng)脈病變（CAD）、外周血管病變（PVD）與動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄（ARAS）密切相關(guān)［7-11］，但內(nèi)在聯(lián)系并不明確，本文研究目的是通過(guò)Meta 分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)ARAS 與CAD、PAD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用國(guó)際公認(rèn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索策略，檢索Pub Med、EMBASE、Cochrane 圖書(shū)館、Web of science。檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2014年4月。檢索詞包括：atherosclerotic、renal artery stenosis、coronary artery disease、peripheral arterial disease。并通過(guò)查閱各個(gè)研究的參考文獻(xiàn)對(duì)資料進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）英文文獻(xiàn)；（2）研究設(shè)計(jì)為病例對(duì)照試驗(yàn)；（3）研究對(duì)象為行冠狀動(dòng)脈或外周血管造影以及腎動(dòng)脈造影術(shù)的患者；（4）觀察CAD中1 支血管病變、2支血管病變、3支血管病變、左主干病變（LMCA）及PAD與ARAS 的關(guān)系；（5）將ARAS 定義為動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈任1 支或2 支血管狹窄程度大于或等于50%，納入ARAS 患者腎動(dòng)脈狹窄程度界定一致者，將CAD定義為血管狹窄程度大于或等于50%，納入CAD血管狹窄程度界定一致者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除綜述、重復(fù)文獻(xiàn)；（2）通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要排除與本研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)；（3）同一人群重復(fù)報(bào)道者；（4）只有摘要而缺乏全文，且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.2.2 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究者按照既定的檢索策略通過(guò)雙人獨(dú)立評(píng)審的方式嚴(yán)格按照排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選并提取數(shù)據(jù)，如有分歧，協(xié)商解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS），對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9 分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。對(duì)CAD中1 支血管病變、2 支血管病變、3 支血 管病 變、LMCA及PAD統(tǒng)計(jì)量采用OR值及95%CI。各臨床試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各臨床試驗(yàn)結(jié)果存在同質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%）時(shí)選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)各臨床試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%）時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析或者進(jìn)行定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用St a t a 軟件漏斗圖對(duì)稱性檢驗(yàn)、Begg′s 檢驗(yàn)和Eegg′s 檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，采用模型轉(zhuǎn)換的方式（固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算），比較合并值變化情況，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)檢索得251 篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文，按照既定的排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)。將ARAS 組定義為動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈1 支或2 支狹窄程度大于或等于50%，非ARAS 組為腎動(dòng)脈1 支或2 支狹窄程度小于50%或造影結(jié)果提示正常者。所納入文獻(xiàn)一般情況見(jiàn)表1。

表1 所納入文獻(xiàn)一般情況

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 1 支血管病變與ARAS 關(guān)系 9 篇文獻(xiàn)研究了CAD中1 支血管病變與ARAS 的關(guān)系，將相同設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＝0.47、I2＝0，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果OR（95%CI）為0.70（0.59～0.82），P＜0.01。見(jiàn)圖1。

2.2.2 2 支血管病變與ARAS 關(guān)系 9 篇文獻(xiàn)研究了CAD中2 支血管病變與ARAS 的關(guān)系，將相同設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＝0.14、I2＝34%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果OR（95%CI）為1.28（1.10～1.48），P＜0.01。見(jiàn)圖2。

2.2.3 3 支血管病變與ARAS 關(guān)系 9 篇文獻(xiàn)研究了CAD中3 支血管病變與ARAS 的關(guān)系，將相同設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.01、I2＝62%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果OR（95%CI）為2.09（1.69～2.59），P＜0.01。見(jiàn)圖3。

2.2.4 LMCA與ARAS關(guān) 系7篇 文 獻(xiàn) 研 究 了LMCA與ARAS 的關(guān)系，將相同設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＝0.16、I2＝35%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果OR（95%CI）為1.82（1.40～2.36），P＜0.01。見(jiàn)圖4。

2.2.5 PAD與ARAS關(guān) 系12篇 文 獻(xiàn) 研 究 了PAD與ARAS 的關(guān)系，將相同設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P＜0.01、I2＝91%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果OR（95%CI）為3.68（2.21～6.10），P＜0.01。見(jiàn)圖5。

圖1 ARAS 組與非ARAS 組中CAD的1 支血管病變與ARAS 關(guān)系的森林圖

圖2 ARAS 組與非ARAS 組中CAD的2 支血管病變與ARAS 關(guān)系的森林圖

圖3 ARAS 組與非ARAS 組中CAD的3 支血管病變與ARAS 關(guān)系的森林圖

圖4 ARAS 組與非ARAS 組中CAD的LMCA與ARAS 關(guān)系的森林圖

圖5 ARAS 組與非ARAS 組中PAD與ARAS 關(guān)系的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析 運(yùn)用Stata 軟件漏斗圖對(duì)稱性檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，僅LMCA及PVD 的P值為0.026、0.009，其他探討因素P＞0.05，運(yùn)用漏斗圖回歸檢驗(yàn)對(duì)LMCA病變及P V D相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，得出P值分別為0.735、0.950。提示納入的文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚。對(duì)研究資料采用模型轉(zhuǎn)換的方式，比較合并值變化情況，結(jié)果表明，CAD中血管病變及PAD與ARAS 關(guān)系采用2種效應(yīng)模型所得結(jié)果相近，見(jiàn)表2。

表2 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果比較

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是全身性疾病，主要發(fā)生于血管床內(nèi)膜。ARAS 是血管病變的一個(gè)常見(jiàn)表現(xiàn)形式，其起病隱匿，早期常不易被識(shí)別，通常在疾病晚期或者篩選其他疾病如冠心病、外周血管病變時(shí)被發(fā)現(xiàn)。目前，腎動(dòng)脈造影仍是ARAS 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其昂貴的費(fèi)用，且為有創(chuàng)性，不宜作為篩選手段。由此，迫切需要認(rèn)識(shí)ARAS 與PAD及CAD的相互關(guān)系，在做冠脈造影、外周血管造影時(shí)可順路腎動(dòng)脈造影便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)RAS。

腎動(dòng)脈與其他部位血管床的動(dòng)脈粥樣硬化可能有著共同的危險(xiǎn)因素，Leertouwer 等［20］的研究得出RAS 在PAD患者中發(fā)生率為35%～60%。本文得出PAD與ARAS 關(guān)系的OR（95%CI）為3.68（2.21～6.10），在所研究的相關(guān)因素中OR值居第1 位，提 示PAD與ARAS明顯相關(guān)。這與Sa f a k等［3］、Marcantoni 等［7］、Yan 等［8］的研究結(jié)果相同，認(rèn)為PAD是動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)形式，可反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的范圍及嚴(yán)重程度，相比其他因素，PAD為ARAS最重要的危險(xiǎn)因素。而Shukla 等［12］、Rokni 等［18］、Ozkan 等［21］的 研 究 并 未 發(fā) 現(xiàn)PAD與RAS 的相關(guān)性，考慮原因可能為文獻(xiàn)中納入人群的PAD嚴(yán)重程度不完全相同有關(guān)，依據(jù)PAD的嚴(yán)重程度及臨床表現(xiàn)可分為無(wú)癥狀型、功能受限、跛行、疼痛、潰瘍或壞疽［22］，有研究表明有癥狀的PAD與RAS 關(guān)系較無(wú)癥狀的PAD與RAS 關(guān)系更相關(guān)［23］；其次考慮與文獻(xiàn)中納入人群各項(xiàng)危險(xiǎn)因素不同相關(guān)，老年、吸煙、糖尿病等是PAD的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)納入人群中該因素差異較大時(shí)也可以導(dǎo)致結(jié)果不一致。依據(jù)本文結(jié)果，PAD與RAS 明顯相關(guān)，且不受地域、種族的影響。

Imori 等［24］的研究得出CAD常與其他部位血管床的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，約24%的CAD患者有其他部位的血管動(dòng)脈粥樣硬化。目前，多項(xiàng)研究中得出CAD病變與ARAS相關(guān)［7-9，12-14，18］，但CAD各支血管病 變 與ARAS 關(guān) 系 并 不 十 分 明確。本文CAD中1 支血管病變、2 支血管病變、3 支血管病變及LMCA與ARAS的OR（95%CI）分 別 為0.70（0.59～0.82）、1.28（1.10～1.48）、2.09（1.69～2.59）、1.82（1.40～2.36），合并OR值大于1 的為2 支血管病變、3 支血管病變及LMCA，與ARAS 的相關(guān)強(qiáng)度依次為3 支血管病變、LMCA、2支血管病變；而1 支血管病變的OR值小于1，不能認(rèn)為其與ARAS 有關(guān)，與Imori 等［24］、El-Mawardy 等［25］、Pu 等［26］研 究結(jié)果基本一致。該Meta 分析結(jié)果表明隨著CAD病變程度的增加，ARAS 的發(fā)生率增高。故在冠狀動(dòng)脈造影患者中，若冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重者，宜進(jìn)一步行腎動(dòng)脈造影排查ARAS，以便早期識(shí)別。

研究局限性主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：（1）盡管納入文獻(xiàn)的偏倚檢驗(yàn)提示無(wú)發(fā)表偏倚，但仍不能完全排除原始文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的存在，因陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果更易發(fā)表。（2）本文的3支血管病變、PAD與ARAS 關(guān)系的探討中，異質(zhì)性較大，未找出異質(zhì)性來(lái)源，可能會(huì)影響本文的可靠性。（3）納入文獻(xiàn)中，其中2 篇研究中所收集的樣本量較少，可能會(huì)增加Ⅰ類或Ⅱ類錯(cuò)誤的可能性。

全身血管病變中，PAD與ARAS 明顯相關(guān)，冠狀動(dòng)脈中與ARAS 關(guān)系的強(qiáng)度依次為3 支血管病變、LMCA病變、2 支血管病變，而尚不能認(rèn)為CAD中1 支血管病變與ARAS 相關(guān)。臨床中，當(dāng)遇到外周血管疾病，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重的患者，需警惕ARAS 的并存。

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