阿德福韋酯聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療失代償期乙型肝炎后肝硬化的療效觀察

向明確，潘 菁，何茂銳，楊 鴻，謝伶華，曹永平

（重慶市第九人民醫(yī)院感染科 400700）

我國是乙型肝炎的高流行區(qū)，每年約30～40萬人死于乙型肝炎后肝硬化、肝衰竭及肝癌［1］。乙型肝炎后肝硬化可分為代償期及失代償期，每年有1．5%～5．0%的代償期患者發(fā)展為失代償，代償期的5年生存率約84%，當發(fā)展至失代償期時，5年生存率僅為14%～35%［2］。臨床上可出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、消化道出血、肝、腎綜合征、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，是乙型肝炎后肝硬化患者死亡及龐大的醫(yī)療支出的主要驅(qū)動因素［3］?？共《竞捅Ｗo肝細胞治療是目前臨床治療失代償期乙型肝炎后肝硬化的有效方案。本院感染科于2010年8月至2012年1月應用阿德福韋酯聯(lián)合還原型谷胱甘肽（GSH）治療失代償期乙型肝炎后肝硬化患者38例，療效肯定，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2010年8月至2012年1月本院感染科收治的失代償期乙型肝炎后肝硬化患者76例，納入條件：（1）均符合失代償期乙型肝炎后肝硬化的診斷標準［4］；（2）乙型肝炎病毒DNA定量“≥103 copy／mL”，既往未進行抗病毒治療，在治療前6個月內(nèi)存在谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）反復異常，有不同程度的黃疸、低蛋白血癥、脾功能亢進、腹水或消化道出血等情況；（3）不存在2度以上肝性腦病、肝、腎綜合征等情況；（4）不合并其他類型肝臟疾病。所有患者在介紹抗病毒治療的優(yōu)缺點以及可能的經(jīng)濟負擔后，按照患者個人意愿分成治療組與對照組，每組38例，均簽署治療同意書。76例患者，男48例，女28例；年齡37～62歲，平均（54．6±5．9）歲；乙型肝炎病程8～26年，肝硬化病程2～11年；伴有上消化道出血6例；乙型肝炎病毒DNA定量平均106 copy／mL；Child-Pugh分級：A級24例，B級36例，C級16例。兩組臨床表現(xiàn)及病程等資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 對照組給予對癥支持治療，包括給予多烯磷脂酰膽堿、前列地爾注射液、維生素C、門冬氨酸鉀鎂、清蛋白、血漿、支鏈氨基酸及抗感染、利尿、止血等治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯10 mg／d長期口服，GSH 1 200 mg＋100 mL氯化鈉溶液靜脈滴注，每日1次，出院后GSH口服0．2 g，每日3次，治療大于3個月［5］。

1．2．2 觀察指標 治療3個月后，觀察治療前、后兩組患者的臨床癥狀、ALT、總膽紅素（TBIL）、血清清蛋白、凝血酶原活動度（PTA）、乙型肝炎病毒DNA定量以及腎功能等。每2周進行1次肝功能檢查，治療前后使用實時熒光定量PCR查乙型肝炎病毒DNA定量1次，乙型肝炎病毒DNA＜1 000 copy／mL為陽性。治療期間觀察不良反應。

1．2．3 療效判斷標準 顯效：臨床癥狀及體征基本消失，血清ALT及TBIL接近正常，清蛋白及PTA明顯升高；有效：自覺癥狀明顯改善，黃疸消退，腹水減輕，ALT及TBIL明顯下降，血清清蛋白及PTA有所升高；無效：癥狀及ALT、TBIL、血清清蛋白、PTA無改善或惡化。總有效＝顯效＋有效。

表1 兩組治療后實驗室指標改善情況比較（±s，n＝38）

表1 兩組治療后實驗室指標改善情況比較（±s，n＝38）

a：P＜0．05，與組內(nèi)治療前比較；b：P＜0．01，與對照組治療后比較。

組別 時間 ALT（U／L） TBIL（μmol／L） 血清清蛋白（g／L） PTA（%）治療組 治療前 485．80±180．75 127．26±78．11 27．56±2．14 27．82±9．64治療后 42．74±37．36 ab 48．85±31．50 ab 39．75±3．25 ab 42．94±13．73 ab對照組 治療前 484．35±209．20 140．38±65．62 28．45±1．98 28．83±9．85治療后 137．84±48．57a 80．71±49．85a 31．10±2．11a 32．61±11．71 a

1．3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS13．0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2．1 兩組治療前后實驗室指標改善情況比較 兩組治療前各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）；治療后各項指標與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；且治療后治療組各項指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組（P＜0．01）。見表1。

2．2 兩組療效比較 兩組總有效率比較，治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0．01）。見表2。

表2 兩組療效比較（n＝38）

2．3 兩組乙型肝炎病毒DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療組與對照組乙型肝炎病毒DNA陰轉(zhuǎn)率分別為78．95%（30／38）和0，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）。

2．4 藥物不良反應 兩組患者治療期間均出現(xiàn)輕微頭暈、頭痛及惡心病例，均能耐受。對治療前后的腎功能進行檢測和比較，所有完成治療的38例治療組患者均未發(fā)現(xiàn)與使用阿德福韋酯相關(guān)的腎功能損害等不良反應。

3 討 論

失代償期乙型肝炎后肝硬化病死率高，并發(fā)癥的臨床治療花費巨大，乙型肝炎病毒是其主要病因。持續(xù)的病毒復制可引起嚴重的肝臟炎性反應及損傷，抗病毒是治療的關(guān)鍵，對改善患者生活質(zhì)量、延長生存期、減少醫(yī)療衛(wèi)生支出起到重要作用。

阿德福韋酯在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用，阿德福韋是單磷酸腺苷的無環(huán)核苷酸類似物，在細胞內(nèi)的激酶作用下磷酸化活化為的阿德福韋二磷酸鹽，通過與自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭進而抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶），整合至病毒DNA使DNA鏈的合成終止，不能組裝成病毒DNA。阿德福韋酯的高基因屏障，可以抑制大多數(shù)拉米夫定耐藥株的病毒復制［6］。大量臨床研究證明［7-11］，口服阿德福韋酯可明顯抑制乙型肝炎病毒DNA復制，促進乙型肝炎病毒DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復常，改善肝組織炎性壞死和纖維化，能明顯改善乙型肝炎后肝硬化患者的組織學、病毒學、生化指標，且沒有明顯的藥物不良反應及急性乙型肝炎病毒多聚酶變異導致的耐藥［12］。在常規(guī)劑量（10 mg，每日1次）下，長期治療無明顯藥物不良反應［13］。GSH是人體內(nèi)的一種天然肽，具有促進糖、脂肪、蛋白質(zhì)及膽酸代謝，含有巰基，具有抗自由基、解毒的作用，通過轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙氨基反應，GSH還具有保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素。其用于失代償期乙型肝炎后肝硬化可促進蛋白質(zhì)合成，促進膽紅素及膽酸代謝，減輕肝組織損傷并促進修復，維護肝細胞的正常功能［14］。

阿德福韋酯聯(lián)合GSH使用具有協(xié)同作用，可顯著減輕肝臟炎性反應，促進肝細胞再生，有效抑制病毒復制。另外從經(jīng)濟成本控制角度來看，因阿德福韋酯是目前較為便宜的核苷類似物，GSH是臨床最常用及最經(jīng)典的保肝藥物，使用便宜而高效的藥物可以減輕患者治療中的經(jīng)濟壓力，增加患者治療的依從性。根據(jù)口服核苷（酸）藥物抗病毒治療的成本-效益分析，阿德福韋酯在乙型肝炎后肝硬化患者的應用值得推廣［15］。

本研究表明，在對癥支持治療的基礎(chǔ)上，阿德福韋酯聯(lián)合GSH治療失代償期乙型肝炎后肝硬化療效肯定，總有效率及乙型肝炎病毒DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著優(yōu)于對照組（P＜0．01），而且在降低ALT、消退黃疸、促進清蛋白生成等方面效果良好，顯著優(yōu)于對照組（P＜0．01）。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合GSH治療失代償期乙型肝炎后肝硬化療效顯著，可有效減輕肝臟炎性反應、促進ALT復常、改善肝臟合成功能、促進乙型肝炎病毒DNA轉(zhuǎn)陰、延緩肝硬化病情發(fā)展、糾正失代償、提高生存率，成本-效益高，患者依從性好，值得臨床推廣。長期治療對并發(fā)癥的控制、5年生存率的影響及對乙型肝炎病毒多聚酶突變的影響值得進一步探討。

［1］中華醫(yī)學會肝病學分會，感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南［J］．中華肝臟病雜志，2011，3（1）：40-56．

［2］Anon．Chronic hepatitis B：updata 2009 AASLD guidelines［J］．Hepatology，2009，50（3）：1-36．

［3］Tsai N，Jeffers L，Cragin L，et al．Cost-effectiveness of entecavir versus adefovir for the treatment of chronic hepatitis B in patients with decompensated cirrhosis from athird-party US payer perspective［J］．Clinicoecon Outcomes Res，2012，4：227-235．

［4］姚光弼．臨床肝臟病學［M］．上海：上?？茖W技術(shù)出版社，2004：463-467．

［5］Guan R，Lui HF．Treatment of hepatitis B in decompensatedliver cirrhosis［J］．Int J Hepatol，2011，2011：918017．

［6］Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al．Asian-Pacific consensusstatement on the management of chronic hepatitis B：a2008 update［J］．Hepatol Int，2008，2（3）：263-283．

［7］曾民德，茅益民，姚光弼，等．阿德福韋 酯治療HBe Ag陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究［J］．中華傳染病雜志，2005，23（6）：387-394．

［8］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al．Adefovir dipivoxilfor the treatment of hepatitis Beantigen-positive chronichepatitis B［J］．Hepatology，2008，48（3）：750-758．

［9］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al．Long-term efficacyand safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］．Hepatology，2008，48（3）：750-758．

［10］Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al．Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years［J］．Gastro-enterology，2006，131（6）：1743-1751．

［11］Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al．Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］．N Engl J Med，2005，352（26）：2673-2681．

［12］Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al．Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B［J］．N Engl J Med，2003，348（9）：800-807．

［13］Lee JM，Park JY，Kim do Y，et al．Long-term adefovirdipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B［J］．Antivir Ther，2010，15（2）：235-241．

［14］匡曉琴，胡久葉．復方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療乙型肝炎后肝硬化臨床觀察［J］．湘南學院學報：醫(yī)學版，2010，12（2）：34-35．

［15］Kanwal F，F(xiàn)arid M，Martin P，et al．Treatment alternatives for hepatitis Bcirrhosis：a cost-effectiveness analysis［J］．Am J Gastroenterology，2006，101（9）：2076-2089．