川芎嗪治療胰腺相關性肺損傷臨床療效研究

周 蘭，周發(fā)春

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診科 400016）

重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是ICU 常見疾病，是胰酶在胰腺內(nèi)激活后織自身消化、水腫、胰腺出血壞死的急性化學性炎癥，病情嚴重，常繼發(fā)感染、肺損傷等多種并發(fā)癥，病死率高，預后較差。SAP的病死率近年來居高不下，達30%［1］。SAP高病死率與并發(fā)癥的出現(xiàn)有密切關系。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是SAP最常發(fā)生的胰外器官并發(fā)癥［2-3］，SAP發(fā)病后第一周內(nèi)死亡的患者中，60%死于ARDS［4-5］。對SAP患者，本研究主要探討早期使用川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）干預，對氣管插管率、ARDS發(fā)生率、合并其他器官功能障礙發(fā)生率、生存率、住院時間等指標統(tǒng)計學分析其優(yōu)劣，旨在為臨床SAP患者早期接受TMP治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2010年8月至2012年8月SAP患者42例，其中，男27例，女15例，平均年齡（38.6±17.4）歲。其中膽道系統(tǒng)性27例，高三酰甘油性11例，其他4例。納入標準：（1）年齡大于18歲；（2）診斷SAP后24h內(nèi)；（3）未使用呼吸機輔助治療者；排除標準：（1）活動性胃腸出血、意識障礙不能配合、合并多器官功能衰竭、自身氣道解剖結(jié)構(gòu)異常等；（2）需要緊急插管維持生命者（重度 ARDS、PaO2／FiO2＜100mm Hg等）；（3）合并其他系統(tǒng)慢性疾?。ńY(jié)核、腫瘤等）。患者分為對照組（C組）21例、TMP組21例。兩組患者年齡、性別比例、基礎疾病、急性生理性及慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）等基線水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組組患者基線水平比較（n＝21）

1.2 方法

1.2.1 初始動脈血氣分析 兩組患者在接受藥物治療前，行動脈血氣分析（鼻導管吸氧5L／min），客觀監(jiān)測患者治療前呼吸功能，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 初始動脈血氣分析（±s，n＝21）

表2 初始動脈血氣分析（±s，n＝21）

組別 pH PaO2／FiO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）C組7.36±0.32 247.0±51.3 35.0±12.8 TMP組7.34±0.43 238.0±47.6 34.0±14.6

1.2.2 治療方法 兩組患者在入院后均立即予禁飲禁食、抑酸抑酶、胃腸減壓、抗生素及糾正休克等常規(guī)治療，并使用5 L／min吸氧呼吸支持治療。TMP組：患者納入該組后立即予TMP治療劑量100mg／kg，每日1次，治療周期為7d，如在接受TMP治療過程中患者出現(xiàn)不耐受，立即停止該治療。

1.2.3 氣管插管指征 （1）呼吸或心搏驟停；（2）需大劑量鎮(zhèn)靜；（3）呼吸頻率小于10次／分或大于40次／分；（4）頑固性低氧（氧和指數(shù)小于100mm Hg）；（5）意識障礙加重、昏迷等。

1.2.4 觀測終點事件 記錄兩組患者氣管插管率、ARDS及臟器功能不全發(fā)生率、生存率、住院時間。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS10.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)據(jù)以±s表示，多樣本均數(shù)間比較使用單因素ANOVA，先行方差齊性檢驗，方差齊，兩兩比較采用SNK-q檢驗，方差不齊，采用秩和Kruskal-Wallis H檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 呼吸支持治療 C組患者使用鼻導管吸氧平均時間為（6.5±4.2）d，治療過程中行氣管插管患者6例（28.57%），平均通氣時間（4.2±2.5）d；而TMP組患者使用鼻導管吸氧平均時間為（5.6±2.1）d，治療過程中氣管插管患者為3例（14.28%），平均通氣時間（3.5±1.2）d，兩組患者中，接受氣管插管有創(chuàng)呼吸機支持治療的人數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者呼吸支持治療比較（n＝21）

2.2 臨床并發(fā)癥分析 在治療過程中，兩組均有患者出現(xiàn)頑固性低氧血癥特征性肺損傷表現(xiàn)，C組中發(fā)生ARDS 9例（42.86%）；TMP組中發(fā)生 ARDS患者為6例（28.57%），與 C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。C組患者中11例患者合并1個或以上其他臟器功能障礙7例（33.33%），TMP組中6例（28.57%），與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 研究終止事件 患者愈后出院或死亡，視為研究終止，C組患者生存17例（80.95%），死亡4例，平均住院時間（21.6±7.3）d；TMP組生存患者18例（85.71%），死亡3例，平均住院時間（17.9±6.4）d；兩組患者在生存率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在平均住院時間上，TMP組具有明顯優(yōu)勢（P＜0.05）。

3 討 論

胰腺相關性肺損傷是SAP導致機體炎癥細胞釋放大量炎癥介質(zhì)，引起肺微血管通透性增高和肺泡上皮損傷，大量血管內(nèi)液滲透至肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，從而引起肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)大量積液，最終導致急性、進行性呼吸衰竭［6］。國外ARDS每年發(fā)生率為80例／10萬，病死率其高達40%以上［7-8］。即使隨著呼吸支持及藥物治療的進展，其病死率仍高達44.3%［9］。

可見，肺損傷是SAP重要的致死原因。因此，以APALI研究對象，深入探討SAP后發(fā)生肺損傷機制和防治措施，不僅改觀SAP的預后，更可為眾多原因引起的肺外型ARDS的防治提供新思路和新策略。

3.1 TMP在SAP后阻斷ARDS的發(fā)生發(fā)展具有顯著優(yōu)勢TMP化學名為四甲基吡嗪，系是從傘型草本科植物中提取的一種生物堿單體，為一種新型鈣離子拮抗劑。具有抑制內(nèi)皮素-1的表達與釋放、抑制血小板聚集、抑制TXA2的合成及促進PGI2和PGE1的產(chǎn)生，具有增加溶酶體膜的穩(wěn)定性、改善血流狀態(tài)及增加臟器血流量的作用［10-11］。同時，還具有很強的抗氧化作用及典型的鈣通道阻斷劑特性。使細胞內(nèi)鈣濃度維持在生理許可范圍內(nèi)，阻斷細胞內(nèi)鈣超載，避免引起組織細胞損傷［12］。近年來，TMP在應激后清除全身炎癥介質(zhì)的作用日益受到重視，本研究就其在SAP后對器官功能尤其是肺組織的調(diào)節(jié)作一探討，結(jié)果顯示，在TMP干預組，ARDS的發(fā)生率顯著低于對照組，作者推測原因如下：（1）SAP的特點為全身炎癥因子大量釋放；（2）肺損傷的本質(zhì)為全身炎癥反應在肺部的表現(xiàn)［13］，因此是肺組織是SAP后首位靶器官；（3）TMP顯著的抗炎癥介質(zhì)釋放的作用令其在SAP后阻斷ARDS的發(fā)生發(fā)展具有顯著優(yōu)勢，降低全身炎癥反應水平的同時也減少其他靶器官損害；同時可縮短住院時間且價格低廉，可節(jié)省醫(yī)療成本。

3.2 TMP不降低有創(chuàng)通氣時間 診斷為SAP后24h內(nèi)的患者為本實驗對象，大多數(shù)肺功能尚可患者，兩組間插管率雖有差異，但插管后有創(chuàng)通氣時間統(tǒng)計學相等，作者認為可能是預先設定了一致的呼吸支持條件及中轉(zhuǎn)插管指征，當研究對象需要接受有創(chuàng)呼吸治療時，肺部功能障礙程度相似，故后續(xù)呼吸支持治療無明顯差異。

3.3 本研究局限性 本研究通過全身炎癥反應將SAP與ARDS相關聯(lián)，但在研究中，并未涉及TMP對外周血炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β等）的調(diào)控，可進一步證實TMP改善ARDS是否通過炎癥因子信號通路；此外，本研究只針對了TMP與ARDS相關性的現(xiàn)象及可能機制的描述，僅從抗炎角度水平單一角度進行研究，而ARDS的發(fā)生與凝血系統(tǒng)、肺毛細血管內(nèi)皮細胞作用等多方面相關?？傊?，對于早期積極的使用TMP所帶來利弊，需要更科學的實驗設計和更廣泛的樣本量。

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