胺碘酮聯(lián)合RAS抑制劑治療高血壓合并陣發(fā)性房顫的臨床研究＊

裴 芳，黃 驥△，黃 婕，唐素瓊，李邦翅，裴 華，王華民

（1.中國人民武裝警察部隊重慶市總隊醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400061；2.海南醫(yī)學院免疫學教研室，?？?71101）

陣發(fā)性房顫是臨床上最為常見的心律失常之一，而原發(fā)性高血壓是房顫發(fā)生發(fā)展的重要因素。新興的房顫射頻消融技術具有較好的應用前景，得到了專家、學者的廣泛認可和關注，但是目前對于器質(zhì)性心臟病合并房顫的治療效果仍欠佳，具有較高的復發(fā)率和經(jīng)濟負擔，因而，藥物治療是目前臨床最為主要的治療手段［1-3］。目前眾多動物實驗及臨床研究證實，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑對心肌細胞具有較好的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)抑制作用，對防治房顫具有一定的臨床效果［4-6］。本研究旨在分析碘酮聯(lián)合RAS 抑制劑治療高血壓合并陣發(fā)性房顫的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2007年7月至2013年12月在武警重慶總隊醫(yī)院就診的210例高血壓陣發(fā)性房顫患者（經(jīng)病史、十二導聯(lián)心電圖及24 h 動態(tài)心電圖、血壓檢測確診），按入院先后順序編號，依據(jù)隨機數(shù)字表法分成3 組，每組70例，分別為胺碘酮治療組（胺碘酮組）、胺碘酮聯(lián)合坎地沙坦酯治療組（坎地沙坦酯組）以及胺碘酮聯(lián)合馬來酸依那普利治療組（依那普利組），3 組患者在性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、血壓水平、病程、2 型糖尿病、左心房內(nèi)徑、左心室舒張期末內(nèi)徑、左心室收縮期末內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)等方面均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。本研究所有入選者均在知情同意書上簽字，完全符合我國人體試驗委員會所制訂的倫理學標準。

1.2 入選標準 所有入選患者均經(jīng)過詳細的病史詢問、體格檢查、常規(guī)心電圖、動態(tài)心電圖、動態(tài)血壓和心臟彩超檢查。入選和排除標準：（1）有反復房顫發(fā)作（房顫年發(fā)作次數(shù)大于或等于5 次），并大于或等于2 次心電圖或動態(tài)心電圖證實者入選。（2）心功能（NYHA）Ⅰ～Ⅱ級者。（3）排除頑固性高血壓、繼發(fā)性高血壓、冠心病、心瓣膜病、心肌病、甲狀腺功能亢進癥、電解質(zhì)紊亂引起的房顫。

1.3 方法3 組患者服用胺碘酮的方法均為：第1 周每次200 mg，每天3 次，第2 周減至每次200mg，每天2 次，第3 周減至每次200 mg，每天1 次，持續(xù)至試驗結(jié)束或房顫復發(fā)。坎地沙坦酯組在服用胺碘酮的基礎上聯(lián)合服用坎地沙坦酯4～8 mg，每天1 次。依那普利組在服用胺碘酮的基礎上聯(lián)合服用馬來酸依那普利5～10 mg，每天2 次?？驳厣程辊ソM以及依那普利組患者的坎地沙坦酯和馬來酸依那普利均根據(jù)患者的血壓實際情況進行調(diào)整，若血壓降至100／60 mm Hg 以下，則將坎地沙坦酯和馬來酸依那普利減量，若觀察1 周患者的血壓仍超過140／90 mm Hg，可加用氨氯地平或利尿劑。胺碘酮組降壓方法采用氨氯地平或利尿劑，但不包括血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物。

1.4 隨訪及治療效果評價方法 所有入選者均每半個月電話隨訪1 次，每月門診隨訪1 次。服藥期間患者如出現(xiàn)心悸、頭昏等不適立即就醫(yī)，并均完善心電圖、動態(tài)心電圖和血壓檢查。所有患者每3 個月復查胸部X線和肝功能、甲狀腺功能以監(jiān)測藥物不良反應。若在隨訪期間出現(xiàn)以下情況者退出研究：存在不可耐受的干咳、血壓小于85／55 mm Hg、心率每分鐘小于50 次、QT≥500 ms、出現(xiàn)過尖端扭轉(zhuǎn)性室速、甲狀腺功能異常、肝酶超過正常上限3 倍。治療隨訪2年，比較3 組患者的房顫復發(fā)率、治療前后左心房內(nèi)徑大小以及相關不良反應。

1.5 統(tǒng)計學處理 本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0 軟件統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，均行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用自然對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布，兩組間計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗。組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以上所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組患者一般情況比較 本組患者中共20例患者因較為嚴重的并發(fā)癥而退出研究，其中不可耐受的干咳6例，均出現(xiàn)在依那普利組；4例低血壓，坎地沙坦酯組和依那普利組各2例；5例嚴重的竇性心動過緩，3例出現(xiàn)在胺碘酮組，2例出現(xiàn)在坎地沙坦酯組；3例QT間期大于或等于500 ms，3組各1例；2例甲狀腺功能異常，1例為甲狀腺功能亢進出現(xiàn)在坎地沙坦酯組，1例為甲狀腺功能低下出現(xiàn)在依那普利組。剔除上述退出研究患者后，進入臨床分析的胺碘酮治療組、胺碘酮聯(lián)合坎地沙坦酯治療組以及胺碘酮聯(lián)合馬來酸依那普利治療組的人數(shù)分別是66、64、60例。具體見表1。

表1 3組患者的一般情況比較（±s）

表1 3組患者的一般情況比較（±s）

項目 胺碘酮組（n＝66）坎地沙坦酯組（n＝64）依那普利組（n＝60）P年齡（歲） 61.3±10.560.6±9.960.9±10.9＞0.05性別（n／n，男／女） 32／3433／3129／31 ＞0.05吸煙（n／n，有／無） 22／4424／4021／39 ＞0.05體質(zhì)量（kg） 64.3±12.463.8±11.463.2±10.4＞0.05身高（cm） 163.5±8.1163.2±8.8163.0±7.9＞0.05 BMI（kg／m2） 23.1±4.123.5±3.324.1±3.8＞0.05病程（年） 3.2±2.33.5±2.53.3±2.3＞0.05收縮壓（mm Hg） 162.4±9.5163.6±9.1161.8±10.2＞0.05舒張壓（mm Hg） 86.6±7.685.9±7.387.2±7.3＞0.052 型糖尿病（n／n，有／無） 16／5017／4718／42 ＞0.05左心房內(nèi)徑（mm） 35.3±7.134.6±6.934.4±5.9＞0.05左心室舒張期末內(nèi)徑（mm） 47.1±6.146.6±5.546.2±5.6＞0.05左心室收縮期末內(nèi)徑（mm） 28.3±5.628.2±6.528.7±6.1＞0.05左心室射血分數(shù)（%） 67.5±8.569.3±9.069.6±10.2＞0.05

2.2 3 組患者治療前后的左心房內(nèi)徑大小比較 如表2所示，治療后6 個月，3 組患者治療前后的左心房內(nèi)徑差異均無統(tǒng)計學意義，而治療后1年，胺碘酮組的左心房內(nèi)徑較治療前明顯增大（P＜0.05），而坎地沙坦酯組與依那普利組治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同時，胺碘酮組分別與坎地沙坦酯組、依那普利組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后2年，胺碘酮組的左心房內(nèi)徑較治療前明顯增大（P＜0.05），而坎地沙坦酯組與依那普利組治療前后，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同時，胺碘酮組分別與坎地沙坦酯組、依那普利組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3 組患者治療后血壓均較治療前明顯降低，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3、4。

表2 3組患者治療前后的左心房內(nèi)徑大小比較（±s）

表2 3組患者治療前后的左心房內(nèi)徑大小比較（±s）

＊：P＜0.05，與治療前比較；＃：P＜0.05，與坎地沙坦酯組、依那普利組比較。

組別 n 治療前 治療后6 個月 治療后1年 治療后2年胺碘酮組 6635.3±7.136.2±6.837.5±5.4＊＃38.7±3.7＊?？驳厣程辊ソM 6434.6±6.934.8±6.535.1±5.335.6±4.9依那普利組6034.4±5.934.8±6.635.6±5.735.9±4.6

2.3 3 組患者房顫復發(fā)率比較 治療3 個月后，胺碘酮組的房顫復發(fā)率40.91%（27／66），坎地沙坦酯組的房顫復發(fā)率17.19%（11／64），依那普利組的房顫復發(fā)率16.67%（10／60）；治療1年后，胺碘酮組的房顫復發(fā)率45.45%（30／66），坎地沙坦酯組的房顫復發(fā)率20.31%（13／64），依那普利組的房顫復發(fā)率20.00%（12／60）；治療2年后，胺碘酮組的房顫復發(fā)率53.03%（35／66），坎地沙坦酯組的房顫復發(fā)率25.00%（16／64），依那普利組的房顫復發(fā)率25%（15／60）；在3 個月、1年及2年后房顫復發(fā)率方面，胺碘酮組分別與坎地沙坦酯組、依那普利組相比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而坎地沙坦酯組與依那普利組相比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 3組患者治療前后的收縮壓水平比較（±s）

表3 3組患者治療前后的收縮壓水平比較（±s）

＊：P＜0.05，與治療前比較。

組別 n 治療前 治療后6 個月 治療后1年 治療后2年胺碘酮組 66162.4±9.5125.3±5.1＊ 126.2±5.2＊ 123.1±4.5＊坎地沙坦酯組 64163.6±9.1124.8±5.5＊ 125.1±5.6＊ 125.6±4.5＊依那普利組 60161.8±10.2124.8±6.3＊ 125.6±5.2＊ 125.9±4.8＊

表4 3組患者治療前后的舒張壓水平比較（±s）

表4 3組患者治療前后的舒張壓水平比較（±s）

＊：P＜0.05，與治療前比較。

組別 n 治療前 治療后6 個月 治療后1年 治療后2年胺碘酮組 6686.6±7.675.6±6.4＊ 77.2±5.3＊ 78.2±3.7＊坎地沙坦酯組 6485.9±7.374.3±5.7＊ 75.1±5.0＊ 75.4±4.7＊依那普利組 6087.2±7.374.8±4.8＊ 75.3±4.7＊ 75.3±4.2＊

3 討 論

房顫可導致心悸、眩暈、胸部不適、氣短等不適，而且還是心力衰竭和缺血性腦卒的獨立危險因素，由此給人們的生命健康帶來嚴重威脅，因此及早防治房顫復發(fā)顯得至關重要［7-8］。胺碘酮是臨床上用于房顫復律的最常用藥物，而據(jù)相關研究顯示，其1年竇性維持率為60%左右［9］?，F(xiàn)眾多研究顯示，結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)均參與了房顫的發(fā)生發(fā)展，高血壓患者RAS 過度激活，其產(chǎn)生大量的血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）和去甲腎上腺素可以促進纖維細胞增生及膠原增多，導致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，使心肌組織及間質(zhì)纖維化、退行性變甚至組織牽拉等，繼而導致心房正常的傳導功能和心房有效不應期等心房電生理學特性發(fā)生改變，可能使心房內(nèi)傳導延緩、心房電活動的異質(zhì)性增加，故而導致房顫的易感性［10-12］。

目前眾多研究發(fā)現(xiàn)，RAS 在房顫的發(fā)生與維持中起重要作用，是房顫發(fā)生、進展、維持及復發(fā)的核心環(huán)節(jié)。Hideko等［13］在心房快速起搏的犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦和卡托普利能夠顯著抑制犬心房肌有效不應期的縮短，可以很好地改善心房肌的組織重構(gòu)及電重構(gòu)，繼而達到防治房顫的目的。殷躍輝等［14］研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利聯(lián)合胺碘酮可以顯著降低陣發(fā)性方法的復發(fā)率，同時防治左心房增大，其臨床效果明顯好于單用胺碘酮。王志敬等［15］研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦聯(lián)合胺碘酮可以通過抑制心房重構(gòu)可以很好的防治高血壓合并陣發(fā)性房顫患者的房顫復發(fā)，其效果也明顯好于單用胺碘酮。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于高血壓合并陣發(fā)性房顫患者，胺碘酮聯(lián)合馬來酸依那普利或坎地沙坦酯較單用胺碘酮明顯抑制左房內(nèi)徑增大，且具有較低的房顫復發(fā)率，證實了ACEI 或ARB 長期應用可以顯著改善高血壓合并房顫患者的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)；另外，在本研究中僅有5例嚴重的竇性心動過緩、3例QT間期大于或等于500 ms 及2例甲狀腺功能異常，并未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良反應，均在停藥后恢復，未留下任何后遺癥，因而在嚴密隨訪的情況下，長期小劑量胺碘酮聯(lián)合ACEI 或ARB類藥物治療高血壓合并陣發(fā)性房顫具有較好的安全性。

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