腦創(chuàng)傷營養(yǎng)支持治療的研究進展

張 雷 綜述，梁 平審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科400014）

腦創(chuàng)傷后機體處于高代謝、高分解狀態(tài)，此時充足的營養(yǎng)支持對于改善患者的臨床預后至關重要。然而腦創(chuàng)傷后營養(yǎng)支持的時間、途徑、配方等選擇不恰當，則可能引起營養(yǎng)支持相關的并發(fā)癥或加重繼發(fā)性腦損傷。本文將就腦創(chuàng)傷與機體代謝的相互影響及其營養(yǎng)支持治療的研究進展進行綜述。

1 腦創(chuàng)傷與機體代謝的相互影響

1.1 糖代謝 大腦是一個高耗能的器官，腦質量僅占體質量的2%～3%，卻消耗了機體總能量的20%，其中85%～95%由葡萄糖氧化得來，因此腦創(chuàng)傷后維持穩(wěn)定的血糖對于減輕繼發(fā)性腦損傷有重要意義。急性期高血糖和慢性期低血糖是腦創(chuàng)傷的重要特點，其均與病死率增加相關［1］。嚴重腦創(chuàng)傷患者入院后前10 d 內高血糖（血糖大于或等于11.1 mmol／L）和低血糖（血糖小于或等于4.4 mmol／L）的發(fā)生率分別為65%和48%［2］。嚴重高血糖可加重腦創(chuàng)傷后急性期的無氧代謝及糖酵解，導致乳酸酸中毒，通過削弱血腦屏障、腦水腫、氧化應激等機制造成繼發(fā)性腦損傷；而低血糖可導致腦組織能量代謝障礙、腦皮質擴散性除極化（大腦皮層神經(jīng)元擴散性去極化可導致皮層電活動抑制，引起腦組織功能障礙），進一步導致腦組織結構和功能的損害。近期Xing 等［3］研究發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷后不同腦區(qū)域的丙酮酸脫氫酶磷酸酶mRNA的表達存在顯著差異，故推測腦創(chuàng)傷的機械外力導致的組織破壞、細胞內外離子失衡、三磷酸腺苷缺乏等，可能通過調節(jié)丙酮酸脫氫酶磷酸酶的m RNA的表達造成腦組織糖代謝障礙。葡萄糖是腦組織的最主要能源物質，多數(shù)研究者認為急性腦創(chuàng)傷后維持中度高血糖是必要的，這可以滿足機體增加的能量需求［1］，但對于腦創(chuàng)傷后的最佳血糖范圍尚未達成共識。Liu-DeRyke 等［1］研究表明血糖小于60 mg／d L 或大于或等于160 mg／d L均與腦創(chuàng)傷病死率增加有關，但該研究沒有排除患者創(chuàng)傷嚴重程度對預后的影響。Holbein 等［4］研究表明腦創(chuàng)傷后維持動脈血糖于6～8 mmol／L 之間有利于腦組織對葡萄糖的攝取，且不增加無氧酵解。強化胰島素治療會顯著增加低血糖發(fā)生的風險，故腦創(chuàng)傷后推薦采用常規(guī)胰島素治療即可［5-6］。

1.2 蛋白質代謝 嚴重腦創(chuàng)傷后機體的內分泌紊亂、應激反應、胃腸道功能障及并發(fā)感染等因素可導致機體呈負氮平衡。蛋白質分解增加和攝入不足可進一步引起免疫功能紊亂、感染率增加、生存率下降，故提供足夠的氮源維持氮平衡對于改善預后有重要意義，但腦創(chuàng)傷患者的氮平衡的個體差異較大，24 h 尿氮分泌量為（18±12）g／d、分解代謝指數(shù)為7.4±13.5，最近研究建議對于創(chuàng)傷患者2 g ·kg-1 ·d-1 以上的蛋白攝入量能更有效地維持氮平衡［7］。蛋白質作為機體的結構和功能物質，其對物質代謝調節(jié)作用遠大于其在氧化供能方面的意義。Lakshmanan 等［8］對創(chuàng)傷腦組織的微量滲析液進行蛋白質組學分析研究發(fā)現(xiàn)，有腦組織代謝障礙的患者除乳酸與丙酮酸比值和谷氨酸水平顯著高于、葡萄糖水平顯著低于無代謝障礙的患者外，其微量滲析液中還包含13 種特有的蛋白質成分，包括細胞結構蛋白、血液的分解蛋白和少量線粒體的蛋白質，這些蛋白質除參與調節(jié)局部各大營養(yǎng)物質的代謝外，還參與損傷組織的修復、氧化應激等過程。張夔鳴等［9］對亞低溫治療腦創(chuàng)傷的實驗研究在海馬組織中發(fā)現(xiàn)13 種差異表達的蛋白質，包括各種酶類、細胞結構蛋白及信號分子等。目前關于這些差異表達的蛋白的臨床意義尚有待進一步研究。

1.3 脂代謝 近期有研究發(fā)現(xiàn)輕、中、重型顱腦創(chuàng)傷患者的血漿總膽固醇、低密度脂蛋白C及載脂蛋白B的水平呈逐漸降低的趨勢，提示脂代謝可能與腦創(chuàng)傷患者的傷情及預后相關［10］。相關實驗研究表明他汀類調血脂藥物可能通過激活蛋白激酶B、Forkhead轉錄因子1和NF-κB信號途徑抑制caspase-3 的活化和細胞凋亡，從而起到誘導血管、神經(jīng)元和突觸生成，達到促進神經(jīng)功能恢復的作用［11］，其中的相關機制值得進一步深入研究。類脂是神經(jīng)系統(tǒng)的主要成分之一，腦創(chuàng)傷致神經(jīng)組織結構破壞，膽固醇及磷脂釋放入組織間隙，導致腦脊液中的甘油及膽固醇水平升高。近期Cartagena 等［12］發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷后腦組織中升高的膽固醇24S 羥化酶可促進24S-羥固醇的合成，從而強烈抑制腦組織中的HMG-Co A合成酶、鯊烯合酶的表達來減少膽固醇的合成，從而維持膽固醇水平的穩(wěn)定。腦創(chuàng)傷后脂肪酸的調節(jié)機制尚不完全明確，但補充omega-3 脂肪酸可減少促炎細胞因子的釋放、降低環(huán)氧合酶的活性，特別是二十二碳六烯酸能促進神經(jīng)元存活、神經(jīng)元再生、調節(jié)炎癥級聯(lián)反應［13］。

1.4 微量營養(yǎng)素 腦創(chuàng)傷后由于營養(yǎng)供給障礙和高分解代謝，機體對大部分微量營養(yǎng)素的需求量也有所增加。相關的實驗研究表明，大多數(shù)微量營養(yǎng)素都有不同程度的神經(jīng)保護作用，如：低劑量維生素D聯(lián)合孕酮可能通過促進腦組織中膠質細胞增加膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達而改善腦創(chuàng)傷后的記憶障礙［14］；葉酸可作為同型半胱氨酸甲基化的輔助因子可能通過減少同型半胱氨酸累積導致的DNA鏈破壞、氧化應激、細胞凋亡等機制減輕腦損傷，促進腦創(chuàng)傷后的早期認知功能的恢復［15］；煙酰胺可維持MEK-ERK-p90RSK級聯(lián)反應的激活狀態(tài)而保護神經(jīng)細胞免于缺血性損傷［16］；核黃素可能通過清除氧自由基來減輕腦水腫、減少損傷腦組織體積和膠質細胞GFAP 的表達，進一步改善認知功能和預后［17］。鋅在腦創(chuàng)傷中的作用有其特殊性，一方面，腦創(chuàng)傷后補充鋅可增加內臟蛋白的合成，降低腎上腺質量而減輕應激反應；另一方面，自由鋅的過度累積可調節(jié)突觸后膜谷氨酸受體活性（如：AMPA受體、NMDA受體、電壓門控鈣通道等），導致鈣離子內流，引起突觸后細胞死亡，即興奮毒性神經(jīng)元損傷，故推薦每日鋅攝入量不超過40 mg／kg［18］。

2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)支持可分為腸內營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)兩種方式。目前認為不能經(jīng)口正常攝食的神經(jīng)外科危重昏迷患者，一旦胃腸道功能允許，應該優(yōu)先考慮腸內營養(yǎng)支持治療；當有腸內營養(yǎng)相關禁忌證時（如：應激性潰瘍、合并消化道損傷等），可以考慮腸外營養(yǎng)，或聯(lián)合應用腸內、腸外營養(yǎng)。近年還提出了序貫營養(yǎng)支持治療，即在初期采用腸外營養(yǎng)，再逐漸給予適量低聚配方腸內營養(yǎng)制劑，促進胃腸功能恢復，腸內補充熱量不足或出現(xiàn)腸麻痹、腸梗阻時應配合使用腸外營養(yǎng)，逐步過渡到含多種膳食纖維的整蛋白型腸內營養(yǎng)。

2.1 腸內營養(yǎng)

2.1.1 營養(yǎng)支持的時間2007年出版的成人嚴重腦創(chuàng)傷的指南建議在傷后72 h 內開始腸內營養(yǎng)，在傷后7d 內達到所需全部能量。近期Marcus 等［19］建議腦創(chuàng)傷患者應在傷后24 h內開始腸內營養(yǎng)，并盡可能在第1 天內就給予所需全部熱量。Dhandapani 等［20］研究表明：腦創(chuàng)傷后3d 內達到完全腸內營養(yǎng)的患者，3 個月時預后良好的比例為80%，而超過3 d 才達到完全腸內營養(yǎng)的患者預后良好的比例僅為43%。故腦創(chuàng)傷患者應在病情允許的情況下盡可能早的開始腸內營養(yǎng)，并盡快達到完全腸內營養(yǎng)。

2.1.2 營養(yǎng)配方 國外的相關腸內腸外營養(yǎng)協(xié)會關于重癥神經(jīng)病患者的營養(yǎng)支持共識推薦使用整蛋白標準配方腸內營養(yǎng)，熱量主要由葡萄糖供應，但應小于5 g ·kg-1 ·d-1；脂肪攝入量為0.7～1.5 g ·kg-1 ·d-1；急性期蛋白質攝入量為1.3～1.5 g ·kg-1 ·d-1，第2 周降低為1.3g ·kg-1 ·d-1，或蛋白質供能占總能量的20%［21］，但最近研究建議≥2 g ·kg-1 ·d-1蛋白質攝入量能更有效地維持氮平衡［7］。腸內營養(yǎng)制劑可分為低聚配方和多聚配方。低聚配方更容易吸收，但滲透壓高，容易引起腹瀉；而多聚配方滲透壓較低，但消化吸收較慢、消化道刺激較大。對于腦創(chuàng)傷患者建議初期可選擇短肽配方，然后盡快過渡到整蛋白配方。另外，大量研究表明使用添加益生菌的生態(tài)營養(yǎng)配方可調節(jié)的腦創(chuàng)傷造成免疫失衡，增強細胞免疫，防止繼發(fā)感染。除補充宏量營養(yǎng)素外，還需積極補充各種微量營養(yǎng)素及ω-3 脂肪酸等物質。

2.1.3 喂養(yǎng)方式 對于能經(jīng)口進食的患者可直接經(jīng)口喂養(yǎng)，但很多腦創(chuàng)傷患者常處于昏迷狀態(tài)或有吞咽困難，故目前廣泛采用經(jīng)鼻飼管管飼的方法進行腸內營養(yǎng)，管端可置于胃、十二指腸、空腸等處，主要用于短期腸內營養(yǎng)支持的患者（＜4 周）。經(jīng)鼻胃管管飼有簡便易行、符合生理狀態(tài)、不需常規(guī)X線片確認等優(yōu)點，但返流和誤吸的危險較高。鼻十二指腸管或鼻空腸管主要適用于合并有胃或十二指腸損傷或胃腸動力障礙的患者，此法可減少返流或誤吸。對于長期昏迷的患者（＞4～6周），可采用經(jīng)皮內鏡胃造口術置管喂養(yǎng)，其并發(fā)癥包括：造瘺口出血感染、氣腹、胃結腸瘺、腹膜炎、固定器植入綜合征等，國外報道其總體并發(fā)癥發(fā)生率為9.4%［22］。輸注方式上可根據(jù)患者具體情況選擇間歇喂養(yǎng)或24 h 持續(xù)泵入喂養(yǎng)。

2.1.4 能量估計 腦創(chuàng)傷后機體的能量消耗顯著增加，累積的負性能量平衡與感染和上消化道出血顯著相關，早期提供足夠的能量可改善患者的預后［23］，因而對腦創(chuàng)傷患者所需的能量進行準確的估計至關重要。腦創(chuàng)傷后機體的能量需求量除受年齡、體質量、身高、心率等基本參數(shù)影響外，還受鎮(zhèn)靜劑、肌松劑、亞低溫治療、每分鐘通氣容積及GCS評分等因素的影響，因而個體差異較大，難以準確估計。目前臨床上用于估計腦創(chuàng)傷患者能量需求的方法可分為間接測熱法和公式法，但也有部分研究者采用25～30 kcal ·kg-1 ·d-1簡單快速估計。其中間接測熱法被公認為能量估計的金標準，但測量條件及技術要求較高，臨床實施較困難；故常采用公式計算基礎能量需求量，然后乘以相應的系數(shù)的方法對腦創(chuàng)傷患者的能量需求進行估計，臨床上所用的公式眾多中最常用Harris-Benedict 公式計算得出基礎能量消耗，再乘以140%則可滿足大部分腦創(chuàng)傷患者的能量需求，或者用計算的基礎能量消耗量乘以相應的活動系數(shù)（如安靜1.1、煩躁1.3）得出實際能量需求。

2.1.5 腸內營養(yǎng)常見并發(fā)癥及防治 腸內營養(yǎng)的主要并發(fā)癥包括喂養(yǎng)不耐受、吸入性肺炎、腹瀉、上消化道出血、腹瀉等。其中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)病率最高（50%～75%），表現(xiàn)為胃殘留、嘔吐、腹脹等。處理上除減少輸入量及減慢輸注速度外，Pinto和Dickerson 等［24-25］報道腦創(chuàng)傷高水平胃殘留時單用胃復安并不能很好緩解喂養(yǎng)不耐受癥狀，經(jīng)胃管聯(lián)合注入紅霉素可改善腦創(chuàng)傷患者的喂養(yǎng)不耐受，并推薦其為治療腦創(chuàng)傷患者喂養(yǎng)不耐受的一線治療方案。意識水平低、氣管切開插管、管飼等是腦創(chuàng)傷病人發(fā)生肺炎的高危因素，其發(fā)病率約為27%［26］，可采取經(jīng)幽門喂養(yǎng)、30 °～45 °半臥位等方式盡可能減少誤吸的發(fā)生。出現(xiàn)腹瀉、便秘及上消化道出血等并發(fā)癥時，應該積極調整食物配方及加用質子泵抑制劑等對癥治療。

2.2 腸外營養(yǎng) 相對于腸內營養(yǎng)而言，腸外營養(yǎng)對腦創(chuàng)傷患者自身耐受性的要求更低，適用范圍更廣，故腸外營養(yǎng)主要作為腸內營養(yǎng)的補充，用于不能進行腸內營養(yǎng)支持治療或者僅依靠腸內營養(yǎng)不能滿足機體需要的個體。腸外營養(yǎng)的三大營養(yǎng)物質的配比與腸內營養(yǎng)大致相似，根據(jù)患者對腸內營養(yǎng)的接受情況，同比例調整腸外營養(yǎng)各種營養(yǎng)物質的量。在糖類方面，筆者認為維持腦創(chuàng)傷患者以維持輕度高血糖為宜，嚴格避免血糖低于60 mg／d L 或高于200 mg／d L。這可通過調節(jié)輸注速度或適量的胰島素來實現(xiàn)，應避免強化胰島素治療（血糖范圍為80～110 mg／d L）所導致的低血糖。脂肪乳作為靜脈營養(yǎng)支持的高能物質，腦創(chuàng)傷患者應選擇50%中鏈＋50%長鏈脂肪乳進行營養(yǎng)支持治療，但注意觀察輸注脂肪乳可能導致的顱內壓升高及嗜血綜合征等不良反應。對腦創(chuàng)傷患者在氨基酸供給上應該更加積極，在急性期其提供的能量應大于或等于20%總能量或大于或等于2 g ·kg-1 ·d-1。與腸內營養(yǎng)相似，補充三大營養(yǎng)素的同時還需積極補充各種微量元素、維生素及ω-3脂肪酸等。

腦創(chuàng)傷后的代謝改變及營養(yǎng)狀態(tài)與患者預后密切相關，對相關機制的研究可為臨床進行合理、安全、有效的營養(yǎng)支持提供理論依據(jù)。對糖尿病或兒童腦創(chuàng)傷患者等特殊人群的營養(yǎng)支持是將來研究的方向之一。

［1］ Liu-DeRyke X，Collingridge DS，Orme J，et al.Clinical impact of early hyperglycemia during acute phase of traumatic brain injury［J］.Neurocrit Care，2009，11（2）：151-157.

［2］ Griesdale DE，Tremblay MH，McEwen J，et al.Glucose control and mortality in patients with severe traumatic brain injury［J］.Neurocrit Care，2009，11（3）：311-316.

［3］ Xing G，Ren M，O′Neill JT，et al.Pyruvate dehydrogenase phosphatase1 mRNA expression is divergently and dynamically regulated between rat cerebral cortex，hippocampus and thalamus after traumatic brain injury：a potential biomarker of TBI-induced hyper-and hypo-glycaemia and neuronal vulnerability［J］.Neurosci Lett，2012，525（2）：140-145.

［4］ Holbein M，Bechir M，Ludwig S，et al.Differential influence of arterial blood glucose on cerebral metabolism following severe traumatic brain injury［J］.Crit Care，2009，13（1）：R13.

［5］ Graffagnino C，Gurram AR，Kolls B，et al.Intensive insulin therapy in the neurocritical care setting is associated with poor clinical outcomes［J］.Neurocrit Care，2010，13（3）：307-312.

［6］ Green DM，O′Phelan KH，Bassin SL，et al.Intensive versus conventional insulin therapy in critically ill neurologic patients［J］.Neurocrit Care，2010，13（3）：299-306.

［7］ Dickerson RN，Pitts SL，Maish GO，et al.A reappraisal of nitrogen requirements for patients with critical illness and trauma［J］.J Trauma Acute Care Surg，2012，73（3）：549-557.

［8］ Lakshmanan R，Loo JA，Drake T，et al.Metabolic crisis after traumatic brain injury is associated with a novel microdialysis proteome［J］.Neurocrit Care，2010，12（3）：324-336.

［9］ 張夔鳴，馮軍峰，高國一，等.顱腦創(chuàng)傷后亞低溫腦保護的蛋白質組研究［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2008，24（2）：101-104.

［10］ 苗鋒，康東，劉志俠，等.顱腦創(chuàng)傷患者的血脂變化及其意義研 究［J］.中 國 全 科 醫(yī) 學，2010，13（36）：4097-4099，4114.

［11］ Xiong Y，Mahmood A，Chopp M.Neurorestorative treatments for traumatic brain injury［J］.Discov Med，2010，10（54）：434-442.

［12］ Cartagena CM，Burns MP，Rebeck GW.24S-hydroxycholesterol effects on lipid metabolism genes are modeled in traumatic brain injury［J］.Brain Res，2010，1319：1-12.

［13］ Lewis M，Ghassemi P，Hibbeln J.Therapeutic use of omega-3 fatty acids in severe head trauma［J］.Am J Emerg Med，2013，31（1）：275-278.

［14］ Hua F，Reiss JI，Tang H，et al.Progesterone and low-dose vitamin D hormone treatment enhances sparing of memory following traumatic brain injury［J］.Horm Behav，2012，61（4）：642-651.

［15］ Naim MY，F(xiàn)riess S，Smith C，et al.Folic acid enhances early functional recovery in a piglet model of pediatric head injury［J］.Dev Neurosci，2010，32（5／6）：466-479.

［16］ Sung JH，Kim MO，Koh PO.Nicotinamide prevents the down-regulation of MEK／ERK／p90RSK signaling cascade in brain ischemic injury［J］.J Vet Med Sci，2012，74（1）：35-41.

［17］ Hoane MR，Wolyniak JG，Akstulewicz SL.Administration of riboflavin improves behavioral outcome and reduces edema formation and glial fibrillary acidic protein expression after traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2005，22（10）：1112-1122.

［18］ Cope EC，Morris DR，Levenson CW.Improving treatments and outcomes：an emerging role for zinc in traumatic brain injury［J］.Nutr Rev，2012，70（7）：410-413.

［19］ Marcus HE，Spohr FA，Bottiger BW，et al.Nutritional therapy in traumatic brain injury：update 2012［J］.Anaesthesist，2012，61（8）：696-702.

［20］ Dhandapani S，Dhandapani M，Agarwal M，et al.The prognostic significance of the timing of total enteral feeding in traumatic brain injury［J］.Surg Neurol Int，2012，3：31.

［21］ Acosta Escribano J，Herrero Meseguer I，Conejero Garcia-Quijada R，et al.Guidelines for specialized nutritional and metabolic support in the critically-ill patient：update.Consensus SEMICYUC-SENPE：neurocritical patient［J］.Nutr Hosp，2011，26 Suppl 2：S72-75.

［22］ Mammi P，Zaccaria B，Dazzi F，et al.Prolonged duodenal paralysis after PEG placement in a patient with traumatic brain injury：a case report［J］.Eur J Phys Rehabil Med，2011，47（1）：49-51.

［23］ 肖桂珍，王欽先，邱小文，等.重型顱腦損傷患者能量平衡及影響預后的因素分析［J］.中國危重病急救醫(yī)學，2012，24（5）：260-264.

［24］ Pinto TF，Rocha R，Paula CA，et al.Tolerance to enteral nutrition therapy in traumatic brain injury patients［J］.Brain Inj，2012，26（9）：1113-1117.

［25］ Dickerson RN，Mitchell JN，Morgan LM，et al.Disparate response to metoclopramide therapy for gastric feeding intolerance in trauma patients with and without traumatic brain injury［J］.JPEN J Parenter Enteral Nutr，2009，33（6）：646-655.

［26］ Hansen TS，Larsen K，Engberg AW.The association of functional oral intake and pneumonia in patients with severe traumatic brain injury［J］.Arch Phys Med Rehabil，2008，89（11）：2114-2120.