肺微瘤型類癌10例臨床特征分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡秋芳，楊小東，張 娟，黃燕花，吳立雪

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科，成都610041；

3.樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川樂山614000）

肺微瘤型類癌（pulmonary carcinoid tumourlets）是肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（pulmonary neuroendocrine cells，PNECs）增生后突破氣道黏膜上皮基膜形成的纖維化結(jié)節(jié)（直徑小于5 mm）［1］。該病多為手術(shù)或尸體解剖標(biāo)本偶然發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是很罕見的疾?。?］。本文擬分析10例肺微瘤型類癌的臨床資料并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討其臨床特點(diǎn)、病理特征及病因?qū)W。

1 資料與方法

1.1 一般資料1976年4月至2013年10月經(jīng)門診病理確診的肺類癌患者共58例，四川大學(xué)華西醫(yī)院患者共38例，肺微瘤型類癌10例，占同期住院肺類癌患者的26.3%（10／38），原發(fā)性肺惡性腫瘤患者的0.7‰（10／15055）。男3例，女7例，發(fā)病年齡28～79 歲，中位年齡49.5 歲。首發(fā)癥狀為咳嗽、咳痰3例，反復(fù)咯血5例、呼吸困難1例，體檢發(fā)現(xiàn)1例。病程1～84 個(gè)月，中位病程12 個(gè)月。病變部位居左肺葉者8例（其中6例位于左肺下葉，1例位于左肺上葉，1例左肺具體位置不詳），居右肺葉者2例（分別為右肺中葉及下葉）。10例患者臨床資料詳見表1。

1.2 方法 回顧性分析患者臨床資料包括性別、年齡、病程、影像學(xué)資料、病理檢查及治療。在Pubmed數(shù)據(jù)庫中按字段"carcinoid tumorlet OR tumorlet OR pulmonary carcinoid tumourlets OR pulmonary tumorlets"檢 索2014年1月 前 的 文獻(xiàn)；在Google、萬方及CNKI 數(shù)據(jù)庫中按字段“肺微瘤型類癌”進(jìn)行檢索。閱讀整理文獻(xiàn)并統(tǒng)計(jì)與該病相關(guān)的研究。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組研究中年女性發(fā)病居多，臨床癥狀不典型，主要以咳嗽、咳痰、呼吸困難及咯血為主，早期診斷為慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張或肺結(jié)核。1例為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺腺癌，術(shù)后病檢組織中偶然發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌。病變部位以左肺葉居多，所有患者無類癌綜合征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)檢索結(jié)果提示，Pubmed 中共收錄該病的文獻(xiàn)共163 篇，萬方及CNKI 中文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)該病的文獻(xiàn)共4 篇，進(jìn)一步整理出具有臨床資料統(tǒng)計(jì)的共269例，加上本組研究共279例（具體見表2）。從表2可見，微瘤型類癌最常見于支氣管擴(kuò)張（占30.1%），其 次 是 尸 檢 標(biāo) 本（占25.4%）；合 并 腫 瘤 疾 病 占21.6%，其 中 乳 腺 癌 占8.6%，肺 類 癌 占7.2%，肺 腺 癌 占2.9%，其他腫瘤如結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT型）、石蠟瘤、肺錯(cuò)構(gòu)瘤及肺瘢痕癌等占2.9%；類癌綜合征占3.9%；慢支炎、肺氣腫、COPD及哮喘占3.2%；肺隔離癥占1.8%；肺結(jié)核及肺膿腫少見，分別占1.4%，0.4%；其他罕見的合并癥如肺中葉綜合征、POEMS 綜合征、壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫病及非典型分枝桿菌病共占1.4%；8.6%的患者無肺部基礎(chǔ)疾病。該病很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前共有6例報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有報(bào)道均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊甙l(fā)病年齡4～79 歲，中位年齡為55.5 歲，男∶女為12∶59，只有伴肺隔離癥及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中男性比例大于女性。

表1 10例肺微瘤型類癌患者臨床資料

表2 肺微瘤型類癌的國內(nèi)外研究統(tǒng)計(jì)

續(xù)表2 肺微瘤型類癌的國內(nèi)外研究統(tǒng)計(jì)

2.2 病理組織學(xué)特點(diǎn)10例患者術(shù)后組織經(jīng)常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋切片后行病理及免疫組織化學(xué)檢查。9例患者病灶周圍均顯示有慢性炎癥或肺間質(zhì)纖維化增生，支氣管或細(xì)支氣管呈囊狀、柱狀擴(kuò)張，例3、4、7、10 肺組織嚴(yán)重毀損。例3 部分細(xì)支氣管分支分布異常；間質(zhì)纖維組織增生伴慢性炎癥細(xì)胞浸潤，泡沫細(xì)胞聚集，部分肺泡腔實(shí)變、機(jī)化（圖1A）。例4 病灶支氣管擴(kuò)張，周圍可見平滑肌組織，軟骨缺如，周圍肺組織慢性炎，伴纖維組織增生及畸形（圖1B）。例7 肺實(shí)質(zhì)內(nèi)至胸膜下支氣管擴(kuò)張，灶性鱗化，周圍纖維組織增生，肺泡腔及間質(zhì)內(nèi)灶性出血，肺泡上皮細(xì)胞增生，部分肺泡間隔斷裂，肺泡融合，肺泡壁纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。肺實(shí)質(zhì)及擴(kuò)張支氣管旁見中等大小細(xì)胞聚集成巢，部分區(qū)域脈管內(nèi)可見癌栓（圖1C）。例10 腫瘤細(xì)胞呈多灶性分布，左下肺支氣管有擴(kuò)張和慢性炎癥改變，灶性區(qū)細(xì)支氣管有增生，肺組織有囊腔形成，其內(nèi)可見許多壞死組織，出血、膽固醇結(jié)晶及鈣化，囊腔壁纖維性增厚伴有鈣化并見一些淋巴細(xì)胞浸潤。10例患者免疫組化檢查結(jié)果提示Syn、Cg A及CD56 陽性，部分病例NSE、EMA、PCK及TTF-1 陽性，Ki-67 低表達(dá)或陽性率中于5%，見表3、圖1D～G。

表3 10例肺微瘤型類癌患者病理免疫組化檢查

圖1 肺組織病理切片

2.3 治療10例患者均行手術(shù)切除治療，其中2例行肺葉切除＋淋巴結(jié)清掃術(shù)，5例行肺葉切除＋胸膜烙斷術(shù)，3例行單純肺葉切除術(shù)，所有患者均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)中發(fā)現(xiàn)6例患者存在肺發(fā)育不良，以左肺葉居多，其中1例合并罕見的肺隔離癥。所有患者手術(shù)順利，術(shù)后隨訪5～80 個(gè)月，8例無復(fù)發(fā)，其余2例失訪。

3 討 論

肺微瘤型類癌與彌散性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）及典型類癌（typical carcinoid，TC）是PNECs 增生后在不同階段的病理組織學(xué)表現(xiàn)，按照最新版的WHO肺腫瘤組織學(xué)分類，將DIPNECH定為微瘤型類癌和類癌的癌前病變，可見三者具有一定的相關(guān)性及連續(xù)性［3］。研究發(fā)現(xiàn)，在健康成人支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)含有少量的PNECs，其增生可能是氣道慢性炎性反應(yīng)的結(jié)果［4］。將局限于氣道黏膜上皮基底膜的彌散性增生的PNECs 定義為DIPNECH。當(dāng)增生的PNECs數(shù)量增多，突破上皮基膜發(fā)展成明顯纖維化結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑小于5 mm時(shí)診斷為微瘤型類癌，若結(jié)節(jié)直徑大于或等于5 mm時(shí)診斷為類癌。1955年Whitwell 首次用“carcinoid tumourlet”來描述肺微瘤型類癌。鏡下瘤細(xì)胞大小較一致，核圓形、卵圓形或短梭形，細(xì)胞質(zhì)較少，核深染或呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，瘤細(xì)胞常形成多灶性細(xì)胞巢或小圓形結(jié)節(jié)，細(xì)胞無異型性，核分裂象少見，未見壞死。本組患者病理研究也具有以上特點(diǎn)，其中病灶處結(jié)節(jié)最小直徑小于1 mm，最大直徑約4 mm。微瘤型類癌因其病理特征同典型類癌相似，被認(rèn)為可能是TC發(fā)生的早期階段。在DIPNECH患者病理標(biāo)本中常發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌或典型類癌，據(jù)統(tǒng)計(jì)有40%伴隨類癌，70%伴隨微瘤型類癌［5］。由此可見，DIPNECH、微瘤型類癌與TC在形成方面具有一定的聯(lián)系，但部分增生的PNECs 不一定會(huì)發(fā)展成類癌。這種增生的PNECs 是適應(yīng)性反應(yīng)還是一種癌前病變，其演變?yōu)镈IPNECH、微瘤型類癌或TC 所需要的時(shí)間、百分比及具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

微瘤型類癌臨床發(fā)病率低，起病隱匿，病程緩慢，女性好發(fā)，特別是伴DIPNECH的中年或非吸煙的女性［3，6］。本組患者中年女性居多，男女比例為3∶7，與報(bào)道相符。大多數(shù)微瘤型類癌患者與TC 相似，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，主要癥狀與其伴隨的肺部疾病密切相關(guān)。當(dāng)增生的PNECs 造成氣道狹窄、阻塞并發(fā)炎性反應(yīng)時(shí)，患者可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促、咯血或緩慢進(jìn)行性呼吸困難，肺功能檢查提示為不可逆的氣流阻塞，影像學(xué)檢查常表現(xiàn)為肺部炎癥、支氣管壁增厚或支氣管擴(kuò)張［3，7-8］。由于病灶體積小，纖維支氣管鏡及刷片很難發(fā)現(xiàn)，因此臨床醫(yī)師極易漏診或誤診，直至肺組織嚴(yán)重?fù)p傷經(jīng)手術(shù)后才發(fā)現(xiàn)。本組患者術(shù)前有4例診斷為慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病，1例誤診為肺結(jié)核，7例診斷為支氣管擴(kuò)張，2例為病理檢查提示支氣管擴(kuò)張。本組患者術(shù)前均未診斷出微瘤型類癌，可能是對本病認(rèn)識(shí)不足造成。此外，本病還可表現(xiàn)為類癌綜合征如異位ACTH綜合征，面部潮紅、皮膚色素沉著、低鉀血癥及肌無力等。也有部分患者無任何臨床癥狀，因影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。

微瘤型類癌在X線、CT影像學(xué)檢查中主要表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)樣陰影，分布于一個(gè)或多個(gè)肺葉［3，9-11］。在支氣管擴(kuò)張的患者中常表現(xiàn)為擴(kuò)張的支氣管周圍見結(jié)節(jié)樣改變、低密度囊狀團(tuán)塊或囊性病變進(jìn)行性增大［12］。文獻(xiàn)報(bào)道有肺部結(jié)節(jié)病史8年的，也有X線提示肺部3 c m結(jié)節(jié)病變長達(dá)22年的［8，13］。本組7例患者 術(shù)前CT檢查 提 示 支 氣 管 擴(kuò) 張，但 均 未給出該病診斷，可見微瘤型類癌影像學(xué)檢查極易漏診或誤診，因此對臨床上出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張或伴有囊腫樣病變者，建議行薄層高分辨增強(qiáng)CT檢查，仔細(xì)排除是否有肺內(nèi)結(jié)節(jié)樣病變，并注意與感染、炎癥、惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移等鑒別，從而提高該病的檢出率。

目前有關(guān)該病發(fā)病機(jī)制的研究存在分歧，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微瘤型類癌的形成與肺內(nèi)慢性炎性反應(yīng)、間質(zhì)纖維化所造成的組織損傷及瘢痕所導(dǎo)致的缺氧有關(guān)［14］。本組研究與文獻(xiàn)報(bào)道相符，鏡下均顯示不同程度的慢性炎性細(xì)胞浸潤，且病灶處增生的PNECs 越多，其肺組織結(jié)構(gòu)的破壞也越嚴(yán)重（如例3、4、7、10）。相反有學(xué)者認(rèn)為氣道炎癥或肺纖維化病變并非微瘤型類癌形成的必要條件，瘤細(xì)胞表達(dá)或旁分泌釋放的5-羥色胺、P 物質(zhì)、蛙皮素、降鈣素、血管內(nèi)皮生長因子及胃泌素等多肽類物質(zhì)反而引起呼吸道疾病的發(fā)生［11，15-17］。本次文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)中8.6%的微瘤型類癌患者無肺部基礎(chǔ)疾病。由此可見，微瘤型類癌的形成可能有其他分子機(jī)制參與。研究表明位于染色體11q13 上的多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1（MEN1）基因被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中經(jīng)常突變的腫瘤抑制基因，INT-2等位基因的失衡可能與微瘤型類癌的形成有關(guān)［18］。也有學(xué)者認(rèn)為乳腺癌和支氣管擴(kuò)張可能共同促使微瘤型類癌的形成，而肺隔離癥可能是微瘤型類癌形成的第2 促發(fā)因素［19］。另據(jù)報(bào)道長期居住在高海拔地區(qū)會(huì)造成PNECs的過度增生直至微瘤型類癌的形成［3，17］。本組患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)6例存在肺發(fā)育不良，其中例4 為罕見的微瘤型類癌合并葉內(nèi)型肺隔離癥?？梢?，肺微瘤型類癌的形成可能與肺組織的先天發(fā)育不良有關(guān)。

肺微瘤型類癌的確診主要靠病理免疫組織化學(xué)檢查，特征性標(biāo)記物包括嗜鉻粒蛋白A、突觸素和CD56。其治療方案與TC 相似，首選外科手術(shù)切除［20］，文獻(xiàn)報(bào)道1例由肺微瘤型類癌造成閉塞性細(xì)支氣管炎的患者成功進(jìn)行了單肺移植治療［21］。該病很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單純病變不建議行淋巴結(jié)清掃術(shù)，但如合并其他腫瘤病變時(shí)，具體術(shù)式應(yīng)根據(jù)病理檢查最終決策。本病術(shù)后無需化療、放療，預(yù)后較好，有報(bào)道5年生存率可高達(dá)100%［2，22］，術(shù)后8～12年隨訪無復(fù)發(fā)，屬于良性的周圍型類癌［23］?？傊?，肺微瘤型類癌最常見于支氣管擴(kuò)張，臨床上對于支氣管擴(kuò)張的中年女性患者，尤其是藥物及介入治療效果不佳，胸部影像學(xué)檢查提示有氣道阻塞、炎性反應(yīng)及肺組織毀損者一定要提高警惕，行高分辨薄層重建半肺窗檢查，注意有無肺內(nèi)結(jié)節(jié)樣病灶，早期發(fā)現(xiàn)并行手術(shù)切除治療可以預(yù)防該病的發(fā)展。

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