重組人B型利鈉肽治療擴張型心肌病心力衰竭患者臨床療效觀察＊

郭新華，楊永忠，李建秀，陳樹杰，張 磊，劉 偉

（1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，河北邯鄲056002；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科056001）

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以左心室或雙心室擴張伴收縮功能受損為特征，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）癥狀，呈進行性加重，病死率高，出現(xiàn)明顯癥狀后5年的存活率約為40%左右，10年的存活率只有22%左右［1-2］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）的過度激活在其發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。國產(chǎn)重組人B型利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名：新活素）是新一代的抗心力衰竭藥物［3］，具有利鈉、利尿、擴血管、抑制SNS和RAAS 激活、抑制心室重構(gòu)的良好作用，對急性失代償性心力衰竭具有綜合治療作用［4］，本研究旨在探討rhBNP對擴張型心肌病急性發(fā)作患者的近期臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年6月在河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的DCM急性加重患者121例，男78例，女43例，年齡25～59 歲，平均（39.10±7.76）歲。DCM診斷依據(jù)1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)聯(lián)合會（WHO／ISFC）標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，超聲心動圖示心室壁普遍變薄及運動彌散性減弱，左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）≥60 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%，并排除冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病、瓣膜病、肺心病、免疫性疾病等。

1.2 分組121例患者分為rhBNP治療 組（r hBNP組）和 常規(guī)治療組（對照組）。rhBNP 組60例，其中男39例，女21例；對照組61例，其中男39例，女22例。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)量指數(shù)及腦卒中、糖尿病患病比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者給予強心、利尿、擴血管等（洋地黃類、利尿劑及硝酸酯類）常規(guī)藥物。rhBNP組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上即刻靜脈注射rhBNP（凍干重組人B 型利鈉肽，商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)），負(fù)荷量1.5 μg／kg，90 s 內(nèi)勻速注入，繼而以0.0075～0.0150μg ·kg-1·min-1的速度維持靜脈滴注72 h。

1.3.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療后72 h 清晨空腹取外周靜脈血測定NT-proBNP（NT-proBNP1，NT-proBNP2）及腎功能［血肌酐（Cr1、Cr2）、血鉀（K＋1、K＋2）］；分別在治療前及治療1 周后超聲心動圖評價心功能，并取得相關(guān)指數(shù)；心功能采用NYHA分級評估心功能狀態(tài)；計算平均住院時間。

1.3.3 血漿NT-proBNP測定 分別于治療前、治療后72 h清晨空腹用乙二胺四乙酸抗凝管肘靜脈取血，送檢測血漿NTproBNP 水平，NT-proBNP 的測定采用電化學(xué)發(fā)光法測定（羅氏cobas e411，德 國），NT-proBNP的 參 考 值 范 圍0 ～125 pg／m L。

1.3.4 超聲心動圖檢查 所有患者在治療前和治療后1 周由專門心臟超聲科醫(yī)師，應(yīng)用美國GE 公司生產(chǎn)的VIVID 7 心臟超聲診斷儀，進行二維超聲心動圖檢查，選擇心臟長軸、短軸、心尖四腔心切面及兩腔心切面，至少選擇連續(xù)3 個心動周期取平均值，測定左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd），應(yīng)用雙平面改良Simpson法計算左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 心功能評價使用NYHA分級。（1）顯效：心功能提高2 級及以上，或達(dá)到心功能Ⅰ級，癥狀、體征基本消失；（2）有效：心功能提高Ⅰ級，而未達(dá)到心功能Ⅰ級，癥狀、體征有所改善；（3）無效：心功能無明顯變化或惡化?？傆行В猴@效＋有效。

1.3.6 安全性評估rhBNP組安全性評估采用用藥過程中及用藥后定期測量血壓、心率，測量血電解質(zhì)和腎功能，并對過程中所有不良事件進行記錄，主要不良心血管事件（MACE）包括低血壓、急性心力衰竭發(fā)作、心律失常、猝死等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者住院時心功能狀態(tài)分級，NYHAⅢ級、NYHA Ⅳ級構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療1 周時兩組患者NYHAⅡ、Ⅲ級比例分別為（90.0%，5.0%vs.68.8%，26.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004，P＝0.001），rh BNP 組患者臨床有效率（91.6%）較對照組（72.1%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.005），見表2。

2.2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 兩組患者治療前、后血肌酐、血鉀水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者治療前NT-proBNP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h 后兩組患者NT-p r oBNP 水平較自身治療前水平均有明顯降低，rhBNP組NT-p roBNP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較 兩組患者治療前LAD、LVEDd、LVEF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 周時，兩組患者LAD、LVEDd 均較治療前減小，且治療后rh-BNP 組LVEDd 較對照組減小更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.033）；兩組患者LVEF 均較治療前升高，且r hBNP 組患者LVEF 水平升高顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

2.4 兩組患者平均住院時間和MACE rhBNP組患者平均住院時間為（7.91±2.83）d，對照組為（9.04±3.16）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝-2.07，P＝0.041）；rhBNP組患者住院期間出現(xiàn)的MACE 6例（10.0%）：低血壓4例，短陣室速1例，室性早搏1例；對照組MACE 4例（6.6%）：低血壓2例，短陣室速2例。兩 組MACE差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（χ2＝0.473，P＝0.492）。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較（±s）

1：治療前；2：治療后。

組別 n NT-proBNP1（pg／m L） （pg／m L）（μmol／L）（μmol／L）K＋2（mmol／L）（mmol／L）.5080.15±24.494.08±0.464.15±0.43對照組 613198.42±1804.311909.84±543.9883.70±25.8181.36±26.784.14±0.484.20±0.41 t-0.46 -6.1590.086 -0.26 -0.689 -0.681 P 0.645 ＜rhBNP 組 603072.53±1113.581114.05±847.1584.10±240.010.9320.7960.4920.497

表4 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表4 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

組別 n治療前LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）治療后LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）.6955.30±6.1048.13±6.75對照組 6138.72±4.2963.66±5.6536.93±5.2536.72±3.8757.80±6.5941.93±5.91 t--1.5480.660 -1.89 -0.707 -2.1635.36 P-0.1240.5110.610.4810.033 ＜0.01 rhBNP 組 6037.16±6.5064.24±3.9935.22±4.6436.47±3

3 討 論

擴張型心肌病是心力衰竭的一種常見病因，表現(xiàn)為心腔擴大伴隨心肌收縮力減退［5］，極易發(fā)展為失代償性心力衰竭，患者心功能較差，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。針對心力衰竭的治療主要是強心、利尿、擴血管、抑制心室重構(gòu)以及神經(jīng)內(nèi)分泌因子阻滯劑等藥物治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)激活引起的心室重構(gòu)是影響心力衰竭臨床過程或預(yù)后的決定因素［6］。因此及時改善患者心臟功能、調(diào)整其神經(jīng)內(nèi)分泌激活，是降低病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

B 型利鈉肽（BNP）作為心功能紊亂最敏感和最特異性的指標(biāo)，主要由心室分泌，在腎和肺臟降解，其分泌量隨心室容積擴張和壓力負(fù)荷的高低而變化［7］，內(nèi)源性BNP升高是機體的一種自身保護性代償反應(yīng)。當(dāng)心力衰竭時，血漿BNP呈爆發(fā)性升高，但是與體內(nèi)過度激活的神經(jīng)激素相比，其分泌量表現(xiàn)為絕對或相對不足，故補充外源性BNP 可糾正心力衰竭時內(nèi)源性BNP 的相對不足。

凍干rhBNP 是一種通過重組DNA技術(shù)合成的相對分子質(zhì)量為3464 的生物制劑。與內(nèi)源性BNP 具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制。rh BNP 主要通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞膜上鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體（鈉尿肽受體A）結(jié)合，促進細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷的濃度升高引起平滑肌細(xì)胞舒張、擴血管而降低心臟的后負(fù)荷；擴張腎小球的入球小動脈和抑制近端小管對鈉的重吸收，從而產(chǎn)生利鈉、利尿作用，降低心臟前負(fù)荷；拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用；抑制轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)的纖維化基因、炎癥因子基因的表達(dá)上調(diào)；影響FasL 系統(tǒng)表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護作用逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)構(gòu)進程。簡單來說，rhBNP 通過利鈉、利尿、擴血管、抑制RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)作用，減輕心臟負(fù)荷，改善心力衰竭患者血流動力學(xué)，從而改善患者的臨床癥狀和體征，抑制心臟重構(gòu)。

動物實驗及臨床試驗［13-15］證明，急性心力衰竭靜脈應(yīng)用rhBNP 可以降低肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈壓及外周血管阻力，減輕水鈉潴留和肺水腫，能夠迅速改善血流動力學(xué)。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用rhBNP 治療急性心力衰竭1 周時患者臨床癥狀有明顯改善，心功能分級NYHA Ⅱ級和總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

NT-proBNP 不僅是診斷心力衰竭最為重要的指標(biāo)［8-9］，且同遠(yuǎn)期預(yù)后有正相關(guān)性［10-11］。Di Somma［12］的研究表明急性心力衰竭患者入院時血漿NT-proBNP水平越高，死亡風(fēng)險越大。本研究發(fā)現(xiàn)rhBNP 組患者使用rhBNP 后，NT-proBNP 水平顯著下降，表明心力衰竭得到明顯改善。該改善也可從超聲心動圖結(jié)果得到印證，1 周后rhBNP 組患者LVEDd 較對照組明顯減小，LVEF 明顯升高，平均住院時間明顯縮短，進一步證實了rhBNP 治療急性心力衰竭的臨床價值。

rhBNP 常見的不良反應(yīng)主要是低血壓、心律失常及腎功能異常，本試驗中兩組均未發(fā)現(xiàn)有血肌酐升高、血鉀升高等腎功能損害表現(xiàn)。雖然rhBNP組出現(xiàn)MACE較對照組有所增加，但主要是短暫低血壓，經(jīng)減量或停用后均恢復(fù)，這說明靜脈應(yīng)用rhBNP 治療心力衰竭具有良好的安全性。

本研究結(jié)果提示rhBNP作為新型的抗心力衰竭藥物，其作用較全面，且不良反應(yīng)較少、安全有效。但鑒于本研究觀察病例數(shù)有限和隨訪時間短，有待于在今后的臨床應(yīng)用中進一步評價其改善心力衰竭、心室重構(gòu)等方面的遠(yuǎn)期療效。

［1］ Singletary GE，Morris NA，Lynne OM，et al.Prospective evaluation of NT-proBNP assay to detect occult dilated cardiomyopathy and predict survival in Doberman Pinschers［J］.J Vet Intern Med，2012，26（6）：1330-1336.

［2］ Ntusi NB，Badri M，Gumedze F，et al.Clinical characteristics and outcomes of familial and idiopathic dilated cardiomyopathy in Cape Town：a comparative study of 120 cases followed up over 14 years［J］.S Afr Med J，2011，101（6）：399-404.

［3］ 重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組.重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機對照多中心臨床研究［J］.中華心血管病雜志，2011，39（4）：305-308.

［4］ Saremi A，Gopal D，Maisel AS.Brain natriuretic peptideguided therapy in the inpatient management of decompensated heart failure［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2012，10（2）：191-203.

［5］ Fatkin D，Yeoh T，Hayward CS，et al.Evaluation of left ventricular enlargement as a marker of early disease in familial dilated cardiomyopathy［J］.Circ Cardiovasc Genet，2011，4（4）：342-348.

［6］ Nishiyama K，Tsutamoto T，Kawahara C，et al.Relationship between biological variation in B-type natriuretic peptide and plasma renin concentration in stable outpatients with dilated cardiomyopathy［J］.Circ J，2011，75（8）：1897-1904.

［7］ 帥虎，梅敏，陳雄毅，等.B 型利鈉肽檢測在慢性心力衰竭不同分級中的應(yīng)用［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9（11）：1315-1316.

［8］ Shaikh K，Hanif B，Siddique AA，et al.Pro-brain natriuretic peptide plasma levels，left ventricular dimensions and ejection fraction in acute dyspnoea［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2012，22（12）：751-755.

［9］ Du JB，Da CH，Zhao Y，et al.The role of brain natriuretic peptide and serum triiodothyronine in the diagnosis and prognosis of chronic heart failure［J］.Acta Cardiol，2012，67（3）：291-296.

［10］ Chen C Y，Yoshida A，Asakura M，et al.Serum blood urea nitrogen and plasma brain natriuretic Peptide and low diastolic blood pressure predict cardiovascular morbidity and mortality following discharge in acute decompensated heart failure patients［J］.Circ J，2012，76（10）：2372-2379.

［11］ Ordu S，Ozhan H，Alemdar R，et al.Carbohydrate antigen-125 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels：compared in heart-failure prognostication［J］.Tex Heart Inst J，2012，39（1）：30-35.

［12］ Di Somma S，Magrini L，F(xiàn)erri E.In-hospital brain natriuretic peptide and N-terminal prohormone brain natriuretic peptide variations are predictors of short-term and long-term outcome in acute decompensated heart failure［J］.Crit Care，2011，15（1）：116.

［13］ 謝洪智，宋文玲.重組人腦利鈉肽和硝酸甘油治療急性代償性失心力衰竭療效和安全性的隨機、開放、平行對照的多中心臨床研究［J］.中華心血管病雜志，2006，34（3）：222-226.

［14］ 李世強，傅向華，劉昌，等.靜脈注射重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死伴心力衰竭患者的急性血流動力學(xué)效應(yīng)的研究［J］.中華心血管病雜志，2006，34（1）：23-27.

［15］ Zhang J，Zhang L，Wu Q，et al.Recombinant human brain natriuretic peptide therapy combined with bone mesenchymal stem cell transplantation for treating heart failure in rats［J］.Mol Med Rep，2013，7（2）：628-632.