動脈粥樣硬化藥物治療研究進展

袁水玲 綜述，劉廠輝審校（南華大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 衡陽421001）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性動脈疾病，可引起冠心病和腦梗死等，是嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。在發(fā)達國家以及一些發(fā)展中國家，動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，被稱為“頭號殺手”。AS 發(fā)病機制非常復雜，從20 世紀70 年代至今提出了多種AS 發(fā)病學說[1]，其中以Ross[2]及Libby 等[3]提出的炎癥學說最為突出。目前，抗動脈粥樣硬化新藥的研究發(fā)展非常迅速，現(xiàn)將近年來抗動脈粥樣硬化藥物的研究進展綜述如下。

1 調(diào)血脂類藥物

1.1 他汀類藥物 他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，通過降低內(nèi)源性膽固醇的生成從而降低血漿總膽固醇（TC）水平。他汀類藥物是各型高膽固醇血癥的首選藥物，包括糖尿病性、腎性高脂血癥等。其能減慢AS 病變的發(fā)展[4]，降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。除此之外，他汀類藥物還能調(diào)節(jié)單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及血管內(nèi)皮細胞（VEC）的凋亡[5-6]。一些臨床前試驗資料已表明，使用他汀類藥物確實能改善受損的VEC，起到治療AS 的重要作用[7-8]。

1.2 貝特類藥物和煙酸及其衍生物 貝特類藥物是一種α-過氧化物酶體增殖物激活受體（pemxisome proliferator activated receptor，PPAR-α）激動劑，可降低三酰甘油（TG）、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，并降低血小板黏性，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。目前，正在研發(fā)的該類藥物包括PPAR-α、PPAR-γ 和PPAR-δ 激動劑[9]。煙酸和煙酰胺屬水溶性B 族維生素，可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成，降低血清中TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高HDL-C，通過調(diào)節(jié)血脂而達到防治AS的目的。Kühnast 等[10]通過對高膽固醇喂養(yǎng)的載脂蛋白E 敲除基因小鼠給予煙酸干預的研究發(fā)現(xiàn)，煙酸能減少AS 病變的面積，主要是通過降低非高密度脂蛋白（HDL）、適度升高HDL 及抗炎作用實現(xiàn)的。

2 抗氧化類藥物

抗氧化類藥物可減少細胞因子和趨化因子對細胞的刺激作用，降低細胞壞死和凋亡的發(fā)生，抑制內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增生和遷移，預防和阻斷AS 的發(fā)生。目前，用于臨床的人工合成抗氧化類藥物包括普羅布考、泛硫乙胺等，其抗動脈粥樣硬化作用已得到很好的證實。天然抗氧化類藥物包括植物黃酮、多糖類等，其抗動脈粥樣硬化的療效仍在進一步研究和評價中。

3 多烯脂肪酸類藥物

有研究表明，長期服用多烯脂肪酸類藥物可使AS 斑塊消退，其主要通過調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集、降低血液黏度、抑制白細胞在動脈內(nèi)膜的黏附等作用來預防AS 斑塊的形成。目前，在臨床應(yīng)用上療效較明顯者為二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）以及A-亞麻油等。

4 中醫(yī)藥類藥物

中醫(yī)藥可通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點治療疾病，且不良反應(yīng)輕，耐受性好。目前，已推出了不少抗動脈粥樣硬化的中醫(yī)藥類藥物，如心腦康、腦心舒、月見草和銀杏制劑等。其主要能發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂、防治血栓形成等作用。

5 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）抑制劑

CETP 可誘導HDL 中的膽固醇酯與VLDL 和乳糜微粒中的TG 進行交換，使膽固醇酯從HDL 中遷出，從而減小HDL 的顆粒大小。CETP 抑制劑能有效升高HDL-C 水平，故其抗動脈粥樣硬化作用廣泛。托切普（torce-trap ib，Pfizer）屬CETP 抑制劑，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究中。Mohammadpour 等[11]研究表明，Pfizer 能降低心血管事件發(fā)生的風險，特別是對HDL-C 及載脂蛋白A-1 水平較高的患者。

6 PPAR 激動劑

PPAR 屬于核受體基因家族的轉(zhuǎn)錄因子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能調(diào)節(jié)血糖、血脂和蛋白質(zhì)的代謝[12]。目前，已發(fā)現(xiàn)的PPAR 有α、β、γ 3 種亞型，其均有助于阻止AS 的發(fā)展。新的PPA R 激動劑，如T-599（26）在保護動脈血管壁、穩(wěn)定AS 斑塊方面均具有非常重要的潛在價值[13]。

7 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑

PCSK9 是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，與調(diào)節(jié)膽固醇代謝密切相關(guān)。近來許多研究表明，PCSK9 是通過其基因多態(tài)性來雙向調(diào)節(jié)膽固醇水平的[14]。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗結(jié)果表明，采用外源性干預措施抑制PCSK9 的活性后，可使血漿低密度脂蛋白（LDL）清除速度加快，從而產(chǎn)生良好的降脂效果。因此，PCSK9 抑制劑很可能成為治療血脂紊亂及相關(guān)心血管疾病的新一代藥物，并產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化的作用[15]。

8 膽固醇合成抑制劑

體內(nèi)膽固醇的生物合成是一個非常復雜的過程，在這一過程中均有鯊烯相關(guān)酶的參與，抑制該類酶的活性是目前降低膽固醇水平的另一個治療靶點。EP2306 能抑制鯊烯合酶及脂類生物的合成，具有抗氧化特性。Tavridou 等[16]給高脂喂養(yǎng)的兔分別服用2 mg/kg 的EP2306、2.5 mg/kg 的辛伐他汀及二者的混合制劑，結(jié)果顯示，EP2306 干預的兔的AS 病變面積減少（35±5）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而辛伐他汀組與EP2306 組作用相當；二者的混合制劑作用顯著，AS 病變面積減少達（48±7）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

9 鈣離子拮抗劑

鈣離子拮抗劑能較好地調(diào)節(jié)脂代謝，可降低血清TC 及LDL，抑制血小板聚集和纖維蛋白原活性。有研究表明，地爾硫卓、維拉帕米、尼莫地平、硝苯地平和拉西地平等鈣離子拮抗劑均顯示有較好的抗動脈粥樣硬化作用[17]。Godfraind 等[18]給載脂蛋白E 敲基因小鼠喂養(yǎng)高脂飲食20 周，實驗組給予拉西地平，對照組給予等劑量安慰劑，實驗結(jié)束后取小鼠主動脈（從心臟到髂總動脈分叉處）置于4 ℃的生理溶液中，染色處理后經(jīng)肉眼觀察可發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠主動脈粥樣硬化斑塊及脂質(zhì)條紋數(shù)目較對照組明顯減少；除此之外還發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑不僅能降壓，而且能防止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生，如卒中、外周動脈疾病、心力衰竭及腎臟疾病等。

10 抗炎性反應(yīng)類藥物

越來越多的研究表明，AS 是一種慢性炎癥性疾病，在其發(fā)生、發(fā)展的整個過程均穿插著炎性反應(yīng)。從脂質(zhì)條紋到纖維板塊和粥樣硬化斑塊乃至不穩(wěn)定斑塊的產(chǎn)生、破裂和血栓的形成，炎癥細胞和大量的促炎性細胞因子始終貫穿于整個病變的發(fā)展過程，共同促進了AS 的進展。通過抗炎途徑治療AS 已引起人們的極大關(guān)注，有可能成為治療AS 的新途徑。目前，只有3 種抗炎類藥物被應(yīng)用于AS 的Ⅲ期臨床研究中，分別是甲氨蝶呤、人抗白介素-1β 單克隆抗體及Darapladib（一種脂蛋白相關(guān)磷脂酶A 抑制劑）[19]。

11 冠狀動脈平滑肌增生抑制物

平滑肌細胞吸收膽固醇酯形成的平滑肌細胞源性泡沫細胞與巨噬細胞源性泡沫細胞共同參與了AS 的形成。曲尼司特及賓達利都是抑制平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞增生的藥物。Maddaluno等[20]研究發(fā)現(xiàn)，賓達利（100～300 μmol/L）可降低平滑肌肌球蛋白重鏈，同時，升高腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及激活的胎牛血清細胞中平滑肌肌動蛋白-α 及鈣調(diào)理蛋白的含量，而這種作用可能與抑制冠狀動脈平滑肌增生有關(guān)。

12 第3 代β 受體阻滯劑

近年來研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛能抑制血管平滑肌細胞的增生與遷移，阻斷氧自由基對血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的損傷，對抗血管損傷后新生內(nèi)膜的形成，是一種防治AS 和血管再狹窄的新藥。Shimada 等[21]對載脂蛋白-E 敲基因小鼠分別給予普萘洛爾[30 mg/（kg·d）]、美托洛爾[75 mg/（kg·d）]、卡維地洛[10 mg/（kg·d）]灌胃，高脂喂養(yǎng)8 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)以上3 種藥物干預后的小鼠體內(nèi)巨噬細胞沉積及CD4+、CD8+表達均下降，以卡維地洛效果最明顯，而且卡維地洛能減少主動脈壁過氧化物的產(chǎn)生，從而達到抗動脈粥樣硬化的作用。

13 ?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)換酶（ACAT）抑制劑

ACAT 是體內(nèi)許多組織細胞中的一種酶，能催化脂肪酸酰基輔酶A 和膽固醇生成膽固醇酯，調(diào)節(jié)膽固醇的吸收和代謝。在某些病理情況下，其會促進AS 的形成與發(fā)展。啶南平A（PPPA）系A(chǔ)CAT 抑制劑，是首次從真菌中提取的化合物，其選擇性強、作用大。Ohshiro 等[22]給載脂蛋白E 敲基因小鼠口服PPPA[10～50 mg（kg·d）]12 周，結(jié)果顯示，主動脈粥樣硬化斑塊面積從（46.0±3.8）%降低至（26.2±3.7）%，冠狀動脈斑塊面積從（37.6±6）%降低至（18.9±3.6）%。

14 血管內(nèi)皮保護劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑

有研究表明，血管內(nèi)皮損傷可使血管通透性增加，同時，白細胞和血小板黏附，從而釋放各種血管活性因子，最終導致AS 斑塊的形成。因此，防止血管內(nèi)皮受損是抗動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。內(nèi)皮素系血管收縮因子，研究認為內(nèi)皮素受體拮抗劑能有效防治AS。Suen 等[23]通過對7、14、28 d，6 周，6 個月齡載脂蛋白E敲基因小鼠分別給予等劑量生理鹽水、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦治療，結(jié)果表明，AngⅡ可增加AS，而波生坦治療組AS 病變減輕，且內(nèi)皮素受體拮抗劑抗動脈粥樣硬化作用與AngⅡ存在一定的相關(guān)性。

15 抗血小板及抗凝類藥物

抗血小板及抗凝類藥物抗動脈粥樣硬化作用至關(guān)重要。有研究表明，阿司匹林可阻斷和抑制AS 的發(fā)生和發(fā)展，主要是通過抑制血小板激活、抗炎、抗血栓等多種途徑實現(xiàn)的。國外學者Stolarz-Skrzypek 等[24]建議，高血栓風險的兒童常規(guī)使用阿司匹林抗動脈粥樣硬化可顯著減少心血管風險，增加壽命；因為從許多解剖研究中發(fā)現(xiàn)，即使是非常健康的低齡兒童都有AS 的形成。

16 基因治療

基因治療近年來在許多疾病的治療中得到了大量推廣，是將目的基因轉(zhuǎn)入組織或器官中并適度表達，從而達到治療疾病的目的。在基因治療領(lǐng)域，RNA 干擾技術(shù)和信使RNA 法則已得到極大關(guān)注。反義寡核苷酸和RNA 干擾技術(shù)主要針對載脂蛋白B100及PCSK9，已在臨床前及臨床試驗中顯示出其抗動脈粥樣硬化作用的有效性[25]。

綜上所述，目前在對AS 的病理及發(fā)病機制不斷深入了解的過程中已經(jīng)研究了不少抗動脈粥樣硬化藥物，但由于AS 的發(fā)病機制非常復雜，尚不完全明確，導致目前抗動脈粥樣硬化藥物效果不是很明顯。所以，要爭取不斷推出新的抗動脈粥樣硬化藥物并使傳統(tǒng)的抗動脈粥樣硬化藥物更加完善，從而給患者帶來更多的好處。

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