丙型肝炎病毒感染與維生素D 缺乏研究進(jìn)展

藺朝妮綜述，胡 鵬審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶400010）

維生素D 是一組具有生物活性的脂溶性類固醇激素，25-羥基維生素D3[25（OH）D3]是循環(huán)中維生素D 的主要形式。在人體內(nèi)，維生素D 的主要作用是保持骨骼健康。在過去幾年間，人們已逐漸認(rèn)識(shí)到維生素D 在人體內(nèi)還有其他一些重要作用，如具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗纖維化和抗病毒作用等。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在慢性丙型肝炎（CHC）中較為普遍，提高維生素D 水平可增加CHC 患者在聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療中的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答?，F(xiàn)結(jié)合近年來國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，就丙型肝炎病毒（HCV）感染與維生素D 缺乏研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 丙型肝炎患者維生素D 缺乏現(xiàn)狀

丙型肝炎是由HCV 引起的、以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。全世界估計(jì)有1.7～2.0 億HCV 感染者，其慢性化比例可達(dá)50.0%～85.0%；10.0%～20.0%的HCV 感染者在感染20 年后可發(fā)展為肝硬化，1.0%～3.0%的人在感染30 年后可發(fā)展為肝癌[1]。這給公共衛(wèi)生和患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前美國肝病學(xué)會(huì)推薦CHC 患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案為PEG-IFN 聯(lián)合RBV。盡管該方案的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答已經(jīng)得到很大的提高，但是仍然有大約50%CHC 患者初治失敗。蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)為CHC 和丙型肝炎肝硬化患者的治療帶來新的選擇， 但是高昂的治療費(fèi)和不良反應(yīng)使其在臨床中的應(yīng)用受到限制。近期大量研究發(fā)現(xiàn)，CHC 患者補(bǔ)充維生素D 可明顯提高PEG-IFN 聯(lián)合RBV 抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。這一現(xiàn)象引起研究者的極大興趣。

美國醫(yī)學(xué)研究所最近給出維生素D 缺乏[25（OH）D3水平低于20 ng/mL]、不足（20～＜30 ng/mL）和充足（30～＜100 ng/mL）的定義。Cholongitas 等[2]報(bào)道，約51%～92%CHC 患者存在維生素D 缺乏或不足。在Petta 等[3]的研究中，血清25（OH）D3均值在CHC 患者中明顯低于健康對(duì)照組[（年齡、性別匹配的健康人），（25.1±9.9）、（43.1±10.2）μg/L，P ＜0.01]。相 應(yīng) 的，血 清25（OH）D3水 平 低 于30 μg/L 的CHC 患者有144 例（73%），而對(duì)照組只有3 例（6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Lange 等[4]報(bào)道，CHC 患者中無論有無肝硬化，與健康人比較均有較高的維生素D 缺乏率[25（OH）D3＜10 ng/mL，25%、12%，P＜0.01]；此外，還檢測(cè)了HCV 清除前后血清維生素D 水平，發(fā)現(xiàn)HCV 清除后維生素D 缺乏率有所改善（33%、26%，P=0.092）。

2 CHC 患者維生素D 缺乏原因

以上現(xiàn)象不禁引人思考，為什么丙型肝炎患者維生素D 缺乏率如此高？目前雖然對(duì)CHC 患者維生素D 代謝紊亂的機(jī)制還不十分明確，但有關(guān)慢性肝臟疾病中維生素D 缺乏的研究已有很多?？紤]其原因：首先，肝臟是維生素D 代謝的核心器官，肝功能受損會(huì)影響維生素D 代謝。維生素D 是一組具有生物活性的脂溶性類固醇激素，包括維生素D2（麥角骨化醇，ergocalcifero1，植物合成）和維生素D3（膽骨化醇，cholecalciferol，哺乳動(dòng)物體內(nèi)合成）。二者被攝入血液循環(huán)后即與血漿中的維生素D 結(jié)合蛋白（DBP）相結(jié)合，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。經(jīng)肝細(xì)胞25-羥化酶作用生成25（OH）D3，是循環(huán)中維生素D 的主要形式，常用來評(píng)估人體內(nèi)維生素D 狀態(tài)。故推測(cè)肝臟疾病造成肝細(xì)胞炎癥、肝纖維化，從而影響維生素D 在肝臟中的生成。Fisher 等[5]的研究證實(shí)，存在肝硬化患者維生素D 缺乏率明顯高于無肝硬化患者 （86.3%、49.0%，P=0.000 1），同時(shí)，維生素D 缺乏與肝纖維化程度呈正相關(guān)；肝硬化分級(jí)Child-Pugh A代償期患者有較高的維生素D 水平，與Child-Pugh C 比較[（45.8±16.8）、（22.7±10.0）nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）]。隨后的一項(xiàng)通過終末期肝病模型（MELD）評(píng)分評(píng)估肝硬化程度的研究也證實(shí)了以上結(jié)論[6]。其次，慢性肝病患者血清DBP 減少，影響了維生素D 的轉(zhuǎn)運(yùn)和活化。另外，陽光暴露減少、脂肪組織儲(chǔ)備減少、維生素D 吸收異常和腸道營養(yǎng)丟失等原因也需要考慮。

3 維生素D 缺乏對(duì)CHC 患者的影響

3.1 維生素D 的骨外生物活性 維生素D 缺乏可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨軟化等骨骼疾病。最近研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 在HCV 感染過程中具有免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在腫瘤、糖尿病、抑郁等多種疾病中也發(fā)揮作用[7]。近期在肝病中的報(bào)道引起了廣泛關(guān)注。維生素D的基因效應(yīng)是通過維生素D 受體（VDRs）介導(dǎo)的，是調(diào)節(jié)固有免疫和后天免疫系統(tǒng)的重要因子[8]。VDRs 廣泛分布于免疫細(xì)胞表面，如CD4+、CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及抗原遞呈細(xì)胞等。循環(huán)中的25（OH）D3被轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟，在1-α 羥化酶作用下再次羥化，受細(xì)胞色素P450、25 羥維生素D31-α 羥化酶（CYP27B1）調(diào)節(jié)，生成 有 很 強(qiáng) 生 物 活 性 的1，25-二 羥 維 生 素D3[1，25（OH）2D3]。1，25（OH）2D3從血清維生素D 結(jié)合蛋白/其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中分離出來，進(jìn)入臨近細(xì)胞內(nèi)，1，25（OH）2D3容易通過細(xì)胞膜并且通過活化的VDRs，與配體結(jié)合的VDRs 產(chǎn)生構(gòu)象改變，協(xié)同抑制子蛋白從VDRs 表面釋放出來，允許協(xié)同激活子蛋白進(jìn)入，發(fā)生相互作用，因此激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子被1，25（OH）2D3活化，VDRs通過直接或間接作用調(diào)節(jié)200 多種基因，從而影響細(xì)胞增殖、變異和凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等一系列作用。已有研究表明，維生素D缺乏可能影響T 細(xì)胞的激活和增殖，以及巨噬細(xì)胞的趨化作用和吞噬作用，并且能誘導(dǎo)下調(diào)抗菌肽的抑菌作用[9]。因此，就可以解釋為何維生素D 缺乏可能減弱T 細(xì)胞的反應(yīng)能力及其清除包括HCV 在內(nèi)病原體的能力。除此以外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D2具有抑制HCV RNA 復(fù)制的能力[10]。其直接抗病毒活性機(jī)制還不是很清楚，推測(cè)可能是維生素D2抑制了核糖體內(nèi)部進(jìn)入位點(diǎn)絲氨酸蛋白酶NS3-4A 和聚合酶NS5B，從而抑制RNAs 和蛋白質(zhì)的合成。

3.2 維生素D 缺乏與CHC 抗病毒治療 維生素D 缺乏在CHC中的發(fā)生率比健康人高[11]，該情況與合并早期肝硬化患者類似[12]。最近大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平可預(yù)測(cè)PEG-IFN 和RBV治療CHC 患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。在體外基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)維生素D 以濃度依賴的方式抑制HCV 的復(fù)制[13-14]。Lange 等[4]發(fā)現(xiàn)，CHC 基因2/3 型患者給予PEG-IFN/RBV 治療24 周，治療前維生素D 缺乏組[25（OH）D3＜20 ng/mL]持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較高維生素D組低（50%、81%，P＜0.01）。Petta 等[3]對(duì)167 例接受PEG-IFN/RBV 治療的CHC 患者的隨訪結(jié)果顯示，其總持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為41.9%（70/167），多因素分析提示，低25（OH）D3水平[OR=1.039；95%置信 區(qū) 間（95%CI）=1.002 ～1.077，P ＜0.05]、脂 肪 變 性（OR=0.971，95%CI=0.944～0.999，P＜0.05）、低膽固醇（OR=1.009，95%CI=1.000～1.018，P＜0.05）與低持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率獨(dú)立相關(guān)。

既然維生素D 缺乏在CHC 患者中較為普遍，那么，是否補(bǔ)充維生素D 后可增強(qiáng)PEG-IFN/RBV 抗病毒效果？近期相關(guān)研究為此解開答案。Abu-Mouch 等[15]將72 例CHC 基因1 型患者分為兩組，一組在抗病毒治療開始前4 周口服維生素D3，使血清25（OH）D3＞32 ng/mL，然 后 給 予PEG-IFN/RBV 聯(lián) 合 維 生 素D3（2 000 U/d）治療；另一組未添加維生素D，治療48 周后比較二者療效，發(fā)現(xiàn)添加維生素D 組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（86%，31 例）明顯高于對(duì)照組（42%，15 例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。多因素分析提示，治療前補(bǔ)充維生素D，肝纖維化程度和病毒載量與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)。同樣，Nimer 等[16]將40 例基因2/3 型初治CHC患者分為維生素D、PEG-IFN/RBV 三聯(lián)組和PEG-IFN/RBV 組治療24 周觀察療效，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)組有較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率[95%（19/20）、85%（17/20），P＜0.01]。Yokoyama 等[17]在84 例基因1b CHC患者的隨機(jī)隊(duì)列研究中，將從抗病毒治療開始第8 周添加維生素D（1 000 U/d）的42 例患者作為補(bǔ)充維生素D 組，另外42 例未補(bǔ)充維生素D 的患者作為對(duì)照組，觀察終點(diǎn)事件為治療24 周時(shí)HCV RNA 陰轉(zhuǎn)率（VR），結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D 組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組（78.6%、54.8%，P=0.037）。該研究還根據(jù)IL28B SNP rs8099917 多態(tài)性進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)24 周時(shí)TT 型補(bǔ)充維生素D 者有較高的VR（補(bǔ)充組為86.2%、未補(bǔ)充組為63.3%，P=0.044），此情況在低應(yīng)答的TG/GG 型中也類似，補(bǔ)充維生素D 組HCV RNA 滴度較未補(bǔ)充組明顯下降； 多因素分析發(fā)現(xiàn)，IL28B SNP rs8099917 基因型和補(bǔ)充維生素D 在治療24 周時(shí)有較高的VR，但兩組最終的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率無差異[64.3%（27/42）、50%（21/42），P=0.19]。作者總結(jié)認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D 可提高CHC 抗病毒療效。

然而，Almerighi 等[18]對(duì)22 例初治無應(yīng)答基因1 型CHC 患者的隨訪研究顯示，再次抗病毒治療前接受高劑量維生素D（維生素D3每天5 000 U）治療1 個(gè)月，隨后給予PEG-IFN/RBV 和維生素D（每天1 500 U）治療，其中12 例（54.5%）患者發(fā)生早期病毒學(xué)應(yīng)答，僅1 例（4.5%）發(fā)生了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。故作者認(rèn)為，在難治性CHC 患者中，提高維生素D 水平與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答無明顯相關(guān)性。同樣，Jazwinski 等[19]發(fā)現(xiàn)，在82 例非洲裔美國人基因1 型CHC 初治患者中，維生素D 水平與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答不相關(guān)，其中8 例（9.8%）獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答與74 例（90.2%）未發(fā)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答比較，二者基線維生素D 水平無差異（23.3、19.3 ng/mL，P=0.82）。在非黑人CHC 患者中，維生素D 水平與白介素-28B（IL-28B）基因多態(tài)性互補(bǔ)可成為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的有效預(yù)測(cè)因素。有作者評(píng)估了接受長(zhǎng)效IFN/RBV 初次抗病毒治療的211 例CHC 患者的療效，IL-28B rs12979860 C/C 等位基因和較高的血清維生素D水平與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)，非C/C 基因型和維生素D水平低于20 ng/mL 與低持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答相關(guān)。因此推測(cè)，也許血清維生素D 缺乏不是CHC 患者低持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的唯一因素[11]，而是VDR 基因多態(tài)性[20]、DBP 基因多態(tài)性[21]和IL-28B 基因多態(tài)性[22-23]以及調(diào)控維生素D 通路的基因[11]等共同作用影響CHC 的抗病毒效果。但是也不得不指出，口服維生素D 具有簡(jiǎn)單易行、經(jīng)濟(jì)、無不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，為CHC 的臨床治療提供了新的思路。

3.3 維生素D 缺乏與肝臟炎性反應(yīng) 慢性HCV 感染與肝臟炎癥有關(guān)，多種炎性細(xì)胞因子在循環(huán)中呈高水平，如腫瘤壞死因子（TNF）。在CHC 與健康對(duì)照的研究中，循環(huán)中TNF-α 和可溶性TNF受體（TNFR）水平與肝臟炎癥的級(jí)別呈正相關(guān)。丙型肝炎患者肝內(nèi)TNF-α 表達(dá)與肝臟Toll 樣受體2（TLR2）和TLR4 受體表達(dá)高度相關(guān)[24-25]。CHC 患者與健康人比較有較高的病毒載量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平和廣泛肝細(xì)胞炎性反應(yīng)[26]。這種高水平促炎性細(xì)胞因子的環(huán)境促進(jìn)了HCV RNA 的復(fù)制[27]。維生素D 可下調(diào)人單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髓樣樹突細(xì)胞TLR 的表達(dá)，從而降低多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生（包括TNF-α 和趨化因子CXCL10）和促進(jìn)其表達(dá)相對(duì)耐受性表型[28-29]。同時(shí)，維生素D 也可抑制炎癥T細(xì)胞反應(yīng)，減少干擾素-γ（IFN-γ）和IL-17 的產(chǎn)生，從而增加IL-4 和IL-10 的產(chǎn)生[30]。另外，趨化因子CXCL10 與HCV 感染高度相關(guān)，CXCL10 對(duì)T 細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用。一項(xiàng)50 例慢性HCV 隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，使用TNF-α 拮抗劑治療，可提高IFN 聯(lián)合RBV的抗病毒療效[31]。如果炎性細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)了HCV 抵抗和疾病的進(jìn)展，那么，也許維生素D 的抗炎作用會(huì)發(fā)揮一點(diǎn)有益的作用。因此，以上研究表明，HCV 感染患者維生素D 缺乏更易激化慢性炎癥活動(dòng)。

3.4 維生素D 缺乏與肝纖維化的關(guān)系 VDR 表達(dá)于肝星狀細(xì)胞表面并且受1，25（OH）2D3的調(diào)節(jié)。在體外實(shí)驗(yàn)中，1，25（OH）2D3可抑制肝星狀細(xì)胞增殖，從而減少細(xì)胞周期蛋白D1、金屬蛋白酶組織抑制劑和膠原Ⅰa1 的生成。在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D可降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、膠原Ⅰa1 以及硫代乙酰胺（TAA）水平，阻止發(fā)展為肝硬化[32-34]。有研究推測(cè)，維生素D 水平大于50 nmol/L 也許可降低CHC 患者肝纖維化的進(jìn)展速度[35]。此外，1，25（OH）2D3在肺成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中有抗纖維化作用，在大鼠的肝纖維模型中，其同時(shí)具有抗增殖和抗纖維化作用[36-37]。

4 結(jié) 語

維生素D 缺乏與HCV 感染相互影響，并不是說維生素D 水平低會(huì)導(dǎo)致慢性肝臟疾病，而是相互間存在聯(lián)系。值得關(guān)注的是，低維生素D 水平是否影響CHC 抗病毒預(yù)后。對(duì)于應(yīng)用PEG-IFN 和RBV 治療的HCV 患者來說，基線維生素D 水平是其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)；同時(shí)。補(bǔ)充維生素D 可提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和降低肝纖維化程度。然而，CHC 患者維生素D 缺乏的機(jī)制并不完全明確，需要大量臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將人種、季節(jié)、VDRS、DBP和α 羥化酶多態(tài)性、肝功能狀態(tài)等影響維生素D 水平因素考慮其中，進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究指導(dǎo)臨床。但是，由于口服維生素D具有簡(jiǎn)單易行、經(jīng)濟(jì)、無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，也為CHC 的臨床治療提供了新的思路。

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