當(dāng)前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的研究熱點

石衛(wèi)晨，蘭永喬，劉 彬

(成都市第七人民醫(yī)院，四川成都 610021)

近年來，ACC/AHA協(xié)同五個其他學(xué)術(shù)團體發(fā)表了對血管重建的試用標準［1］，與藥物治療比較，PCI可以降低4年心血管再重建和死亡率的負性結(jié)果。有直接的數(shù)據(jù)表明，主要心臟和腦血管事件在使用缺血指南組比非使用缺血指南組發(fā)生率低。所以經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)醫(yī)生按照指南診治急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)已是不爭的事實。但在臨床實踐中仍有很多問題值得討論，有些觀點仍處于很嚴謹?shù)难芯恐小，F(xiàn)簡述如下。

1 圍PCI手術(shù)期的研究

1.1 PCI對生活質(zhì)量的研究［2］PCI降低了急性冠狀動脈綜合征的缺血并發(fā)癥。PCI對穩(wěn)定的缺血性心臟病的益處依靠對生活質(zhì)量的影響。急性心絞痛、體力活動和情感健康與基線比較，與非PCI的藥物治療相比，PCI減少了心絞痛的發(fā)作和抗心絞痛藥物的需求，而且增加了運動量和生活質(zhì)量。在PCI之前，嚴重心絞痛明顯損害生活質(zhì)量，那么PCI的益處是較大的。當(dāng)決定對有癥狀的缺血性心臟病的治療選擇時，對每個治療策略關(guān)于生活質(zhì)量的影響時，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認可和提供客觀數(shù)據(jù)。通過臨床試驗，合理使用標準實踐指南和對PCI的補償策略來認可生活質(zhì)量的結(jié)果。

1.2 介入后氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激極大地影響了各種心血管紊亂的發(fā)病機理，包括球囊成型、冠狀動脈支架植入的冠狀動脈介入與在結(jié)締組織中的反應(yīng)氧化種類血管水平的增加，并與內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)變、平滑肌細胞功能相聯(lián)系［3］。這些轉(zhuǎn)變有潛在導(dǎo)致冠狀動脈再狹窄、血栓、內(nèi)皮功能紊亂的可能。因此，從反應(yīng)性氧化種類的病理生理的過程中得到新的認識，在冠狀動脈介入中和(或)冠狀動脈介入后，改善這些過程的成功率是重要的。是否起源于分解的NO合成、煙酸、腺嘌呤、二核苷酸氧化磷酸化、黃嘌呤氧化酶或線立體的超氧化呢?

陰離子是他汀中最有害的反應(yīng)性氧化種類，過氧化能清除NO，修飾蛋白、核苷酸，引起促炎性反應(yīng)信號。這些可以導(dǎo)致較大的反應(yīng)氧化種類。當(dāng)前支架技術(shù)的創(chuàng)新包括生物降解支架、NO供體涂層支架和新一代藥物涂層支架，這些對改善氧化應(yīng)激有一定的作用。因此，強調(diào)持續(xù)性氧化應(yīng)激和PCI后減少NO生物利用度的觀察，應(yīng)研究在冠狀動脈介入后反應(yīng)性氧化物種類的分子機理的發(fā)生、相關(guān)的病理事件，包括再狹窄、內(nèi)皮功能失調(diào)、支架內(nèi)血栓和可能的先進的治療方法。

1.3 危險評分的應(yīng)用探討 伴ACS患者需要進行危險分層以便選擇最佳的治療。GRACE評分、TIMI危險評分已包括在當(dāng)代指南中，并最常用于臨床實踐。但在當(dāng)代實踐中涉及有診斷與治療選擇時，ACS預(yù)測模式需要反復(fù)評價，而且對ACS伴進展復(fù)雜病變，增加PCI作為治療選擇的可應(yīng)用性［4］。質(zhì)控和強調(diào)已經(jīng)激發(fā)了PCI特殊預(yù)后模式的創(chuàng)建，通過介入后到5年的預(yù)測結(jié)果，這些或許可給臨床醫(yī)生與患者有一個PCI后預(yù)期結(jié)果的理解。當(dāng)前眾多與此相關(guān)研究的目的是評估最多的認識和研究ACS/PCI的危險模式，終點是在加強或限制，有評估更強大工具的需求，以便預(yù)測在不斷進展的技術(shù)和改變患者數(shù)量過程中的結(jié)果。

1.4 PCI是否需外科支持 冠狀動脈支架常規(guī)使用前，潛在PCI并發(fā)癥需要就地心外科背景的存在。藥物治療和介入技術(shù)的進展，特別是在近10年來，已經(jīng)明顯降低了需要急診心外科解決并發(fā)癥的情況［5］。從幾乎4% ～6%球囊成形術(shù)年代到目前低至0.3% ～0.6%。當(dāng)前常規(guī)冠狀動脈支架植入的年代，早期侵入治療已表明改進非ST抬高ACS患者的結(jié)果，特別是在那些高?；颊?，強調(diào)在這些患者中早期使用血管重建的重要性。伴有ST抬高心梗患者需要立即持續(xù)的犯罪血管的再通，獲得危機的心肌迅速得以再灌注，以便減少心梗面積，并改善預(yù)后。

在醫(yī)院沒有就地心臟外科的初始PCI改善了臨床效果，減少了住院時間，且優(yōu)于使用溶纖維蛋白藥物。當(dāng)比較轉(zhuǎn)運到有心臟外科醫(yī)院的PCI也明顯減少了入院到球囊擴張的時間。對ST段抬高心肌梗死，不管PCI是否在初始治療或在非初始治療中，已有文章證實對患者在無就地心外科背景下，從事PCI的校正死亡率與有心外科就地PCI設(shè)備者有可比性。但是為了達到這些結(jié)果，一個適合的PCI程序是需要的，包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)院基礎(chǔ)建設(shè)和適當(dāng)培訓(xùn)的心臟介入醫(yī)生。

1.5 血流動力學(xué)的支持應(yīng)用 BCIS－Ⅰ試驗曾報道高危PCI患者在PCI前隨機使用主動脈球囊反搏對早期MACE事件并沒有不同。但從隨訪5年的長期死亡率數(shù)字來看，提前使用IABP有很好的優(yōu)勢，但潛在機理尚不清楚［6］。在IABP－SHOCKⅡ試驗中確定了對心源性休克，采用血流動力學(xué)支持的主要角色。雖然在血運重建中使用IABP與非IABP組死亡率接近，但IABP組在PCI前使用僅為13%。也就是說BCIS－Ⅰ試驗有很大的局限性。

2 支架的比較與發(fā)展

2.1 支架的創(chuàng)新研究

2.1.1 降低血栓的支架 藥物涂層支架(drug eluting stents，DES)這類支架看起來有最低的靶血管的重建。用DES與裸金屬支架(bare metal stent，BMS)比較沒有增加任何長期安全性的風(fēng)險。事實上DES與減少心肌梗死、亞急性血栓的發(fā)生率有關(guān)，在老年患者中用DES也是安全有效的。進一步比較表明在MACE事件、靶血管衰竭、再狹窄上依維莫司支架和紫杉醇支架可有不同的結(jié)果。同時也在進行對復(fù)雜病變的不同DES的比較，IVUS分析表明3年后支架標記大部分是消失了的。支架外部彈性層的區(qū)域并不改變沒有意義的彈性回縮及對血管的支撐，生物降解材料支架可以降低亞急性血栓的發(fā)生率。二代DES似乎有低的亞急性血栓的發(fā)生率。并且現(xiàn)在的數(shù)據(jù)支持短時期使用雙聯(lián)抗血小板治療的安全性，至少在非糖尿病患者是這樣的。

2.1.2 支架的發(fā)展 第一代 DES支架(Cypher、TAXUS)引起的高血栓形成事件引起了學(xué)者對DES安全性的擔(dān)憂。隨后出現(xiàn)了安全性更好的第二代DES(XIENCE V、Resolute等)，支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率降低，也降低了死亡和心肌梗死事件的發(fā)生率。目前市場上雖有眾多DES可供醫(yī)生選擇，但是國際上各種隨機對照實驗(randomized controlled trial，RCT)結(jié)果顯示，不同的安全性還是存在差異的。NEXT研究認為可降解生物涂層支架療效比起二代依維莫司支架來并不遜色。

2.2 DES的禁忌證 DES的禁忌證是預(yù)先安支架的血管不能接受新的支架，或者是無論何時預(yù)先的支架已經(jīng)導(dǎo)致超過一次的支架內(nèi)血栓。還有很多相對的禁忌證，這是要靠醫(yī)生的能力及醫(yī)院間的協(xié)作水平來決定是否操作的。

2.3 支架與新藥和手術(shù)的研究 FINFUSE－AMI實驗中，阿昔單抗在冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用可以減少梗死面積。血栓切除在TIMI 3級血流時有較好的生存率。阿昔單抗看起來似乎能減少梗死面積，但并不提倡常規(guī)使用。常規(guī)外科血栓切除的作用依然不確定。DES能減少再狹窄，并且新一代DES可以減少晚期急性血栓新增加風(fēng)險。故尚不能證明DES比它們差。

3 介入時機及治療方式的選擇

3.1 治療方式的選擇 對于ACS的PCI治療后再行冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)會增加出血和出血再操作的高風(fēng)險。新藥也許能減少這些負面影響，但數(shù)據(jù)有限。幾個關(guān)于DES對CABG的Meta分析和大規(guī)模試驗表明，CABG比PCI后有更好的結(jié)果。而且很多心臟團隊已經(jīng)同意對一定的患者人群采用DES作為標準治療。伴有單支或雙支血管病變者能從DES中獲益。

3.2 介入時機問題 自從研究報道對比發(fā)現(xiàn)，開始治療時間的長度是有爭議的。非S－T段抬高ACS進行PCI時機的研究沒有形成一致性。如何在這些患者早期實行PCI?Meta分析比較了NST－ACS報告24 h內(nèi)PCI(早期PCI)的臨床結(jié)果與那些超過24 h PCI(延遲PCI)的結(jié)果。數(shù)據(jù)來源MEDLINE(1990—2010年)和GOOGLE SCHOLAR(谷歌學(xué)者)、摘要書冊的細閱及主要的心血管會議。研究選擇包括組成于死亡終點和非致命性心肌梗死者PCI后30 d的隨機臨床試驗。

7個研究總共13 762例患者符合標準，在30 d內(nèi)死亡、非致命性心梗的復(fù)合終點來看，進行早期PCI和延遲PCI相比沒有顯著性差異。與接受延期PCI的患者比，早期PCI在血管30 d再重建方面下降33%。但是進行早期PCI患者比延遲PCI有出血少的可能性。故其結(jié)論為NSTE－ACS患者早期PCI在30 d內(nèi)并沒有因早期PCI而減少死亡和非致命心梗綜合終點的可能性［7］。

4 PCI不良事件

4.1 PCI后出血的問題 多年來PCI后出血的發(fā)生率已下降了20%，這大部分是由于抗血栓策略的改變，以及GPⅡb/Ⅲa使用的減少和比伐盧定使用的增加。對比以前的研究，血管閉合裝置的普遍應(yīng)用也減少了出血的發(fā)生。

4.2 DES的少見并發(fā)癥

4.2.1 支架斷裂 盡管DES有明顯的勝過球囊成型和BMS治療的優(yōu)勢，但依然存在與DES相關(guān)的并發(fā)癥。難以解釋的安放支架后出現(xiàn)的無復(fù)流，其支架斷裂的可能性是被不斷關(guān)注的，其真實的發(fā)病率尚不能確定。但在近年的病理研究中，發(fā)現(xiàn)有29%的發(fā)生病例。

4.2.2 冠狀動脈瘤 另一個并發(fā)癥是大多數(shù)人沒意識到的冠狀動脈瘤。一個血管造影隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在DES治療患者中，發(fā)生率為1.3%。但是其他人認為這個數(shù)字是低于報道的［6］。這兩個現(xiàn)象與再狹窄、ST段抬高和血栓相關(guān)。支架植入應(yīng)確保長期抗血小板治療，不管雙重或三重抗血小板治療都是有優(yōu)勢的。

5 PCI與CABG的選擇

5.1 左主干病變 盡管采取了許多努力去證實與DES的PCI不亞于CABG。當(dāng)前在心肌血管重建的指南依然推薦CABG作為最恰當(dāng)?shù)难苤亟ú呗?。?05個左主干病變患者中，CABG血管重建率較低，但其外科并發(fā)癥的發(fā)生率較高。近年來發(fā)表的PRECDMBAT試驗是唯一單對左主干的試驗。主要終點試驗是死亡率、心肌缺血的加重。結(jié)果在2年的觀察中，DES的PCI并不低于CABG。但是，這個試驗受制于擴展的方法的缺陷，所有有效的數(shù)據(jù)依然有限。

5.2 左前降支病變 心臟血管再重建的當(dāng)前指南提示:在患者伴有左前降支病變者，CABG應(yīng)優(yōu)于PCI選擇。這個提示由對比PCI的BMS與CABG研究的歷史數(shù)據(jù)而支持。對比PCI的BMS與CABG比較的8個試驗的Meta分析顯示出CABG與降低再發(fā)心絞痛的發(fā)生率有關(guān)。與再次血管重建和主要不利的心臟事件或腦血管事件相關(guān)，近期Meta分析有相似發(fā)現(xiàn)。

近來ARTSI－Ⅱ的數(shù)據(jù)表明:DES和CABG有相似的卒中、心肌梗死和死亡率，但DES一直有明顯增加血管再重建的趨勢，所以CABG對前降支病變都應(yīng)當(dāng)維持標準治療。

5.3 多支血管病變

5.3.1 選擇方法的討論 PCI對CABG在治療多支血管病變方面，多年來一直是討論的主題。近來在改進抗血小板治療和圍手術(shù)期的監(jiān)護下所做的一些臨床試驗的Meta分析，比較了BMS對CABG表明PCI有相似的心肌梗死和死亡率，但再次血管重建明顯增高。另一組試驗也進一步表明PCI與心臟不停跳小切口CABG比較PCI組增加了心絞痛和血管重建的發(fā)生率。而且SYNTAX試驗確定了CABG于多支血管病變?nèi)匀皇菢藴实闹委?。但在其亞組分析SYNTAX評分＜23，低復(fù)雜病變組得到了相似的結(jié)果，提示低復(fù)雜病變者從事PCI可以獲得滿意的結(jié)果。

5.3.2 糖尿病患者的選擇 患有糖尿病的患者CABG比PCI治療后有更好的結(jié)果。DES的進步和抗血小板的改善也被證明PCI比以前有更好的結(jié)果，但SYNTAX試驗持續(xù)顯示出CABG有更明顯結(jié)果。

一個大規(guī)模研究證實，專家應(yīng)當(dāng)提升他們的臨床判斷力，從未修正的PCI和CABG的心肌梗死和死亡率來看，當(dāng)前促使決定的過程，決定PCI或CABG治療對有一定的指征的患者來說都是適宜的。美國學(xué)者Farkouh等完成的FRDDEOM實驗發(fā)現(xiàn)，與PCI藥物洗脫支架相比，糖尿病合并多支血管病變患CABG能明顯降低死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險。

6 實行PCI有爭論的研究

6.1 小血管介入問題 小血管PCI是由于進入目標病變的技術(shù)困難，增加主要血管副作用的危險和支架內(nèi)再狹窄而需要再次血管重建［8］。這種病變的常規(guī)管理是藥物涂層支架的植入，而且這些只有部分血管變細的問題。作為答復(fù)，幾個醫(yī)療設(shè)備公司為了小冠狀動脈血管的PCI而競爭性產(chǎn)生新技術(shù)。導(dǎo)管上支架系統(tǒng)、藥物涂層球囊(包括小結(jié)構(gòu)球囊)、內(nèi)皮前體細胞附著支架、生物降解系統(tǒng)等多處創(chuàng)新。到今天為止，血管在實踐中證明有其發(fā)生的合理改變，一些新技術(shù)還沒有被充分驗證。但是冠狀動脈小血管病變是不斷增加的常見問題，參考血管直徑＜3.0 mm的病變PCI可能會不斷增加，特別是增加在糖尿病后的普遍性觀察中。增加直接在導(dǎo)管上自我膨脹的生物可降解藥物涂層支架，可能是潛在的激動人心的發(fā)展方向。

6.2 臨界病變—生理損傷評估指導(dǎo) 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動脈綜合征患者中，60% ～70%的患者基礎(chǔ)病變的狹窄程度處于30%～70%。因此臨界病變的治療受到越來越多的重視。冠狀動脈造影由于是管腔二維投像，所以無法反映斑塊的真實體積和結(jié)構(gòu)，無法預(yù)測哪些斑塊會發(fā)生破裂并繼發(fā)血栓形成而導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征。臨床上如何把握臨界病變介入治療的適應(yīng)證是具有挑戰(zhàn)性的。IVUS對血管壁的穿透性較強，對斑塊負荷能給予較精確的評價。一些臨床數(shù)據(jù)支持血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)檢查能夠反映冠狀動脈狹窄病變的流量儲備。這些檢查在臨界病變治療策略的制定中有一定的指導(dǎo)意義。但應(yīng)有耗材的進一步改進。

6.3 分叉病變術(shù)式研究 處理分叉病變的策略是根據(jù)病變形態(tài)和全身情況而定。目前處理分叉病變的方法很多，包括必要時支架術(shù)(provisional stenting)、T型支架術(shù)、褲裙型支架術(shù)(culotte)、V支架式、支架擠壓術(shù)(crush)等。而DK－CRUSK是由我國介入專家陳紹良教授根據(jù)crush術(shù)改良而來的處理分叉病變的新術(shù)式。DK－CRUSK－Ⅲ是首個頭對頭比較 DKCRUSK和culotte術(shù)式處理冠心病分叉病變的隨機對照研究。1年后隨訪比較，culotte組的事件發(fā)生率明顯增高(16.3%vs 6.2%，P ＜0.01)。提示 DK －CRUSK術(shù)式優(yōu)于傳統(tǒng)CULOTTE術(shù)式。

7 藥物與PCI的問題

7.1 介入與抗血小板

7.1.1 PCI前早期應(yīng)用氯吡格雷 對計劃進行PCI的急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定型冠心病患者推薦早期使用氯吡格雷。但是，是否使用氯吡格雷早期治療后行PCI的相關(guān)陽性臨床結(jié)果還沒有建立。為了診斷PCI后死亡率和主要出血，在早期使用氯吡格雷和未早期使用者進行比較。研究報告臨床數(shù)據(jù)包括死亡率和主要出血。在確定的392篇文章中，15篇出版在2001—2012年，其中包括標準的6個隨機對照試驗、2篇觀察分析、7篇觀察研究、2個觀察者獨立提取數(shù)據(jù)使用隨機模式。PCI或?qū)Ч芙槿肭埃_定使用氯吡格雷。主要分析是用隨機對照試驗和觀察研究預(yù)先設(shè)定亞組和氯吡格雷負荷劑量，主要效果和安全重點是全因死亡率和主要出血。次要終點包括主要心血管事件。分析結(jié)果表明:氯吡格雷提前治療并沒有與減少死亡率相關(guān)。但與降低心血管事件相關(guān)，與總的主要出血事件沒有顯著相關(guān)。所以計劃PCI的患者中氯吡格雷提前治療與降低死亡率的風(fēng)險不相關(guān)，但與降低主要冠狀動脈事件相關(guān)［9］。

7.1.2 床旁血小板監(jiān)測 抗血小板治療產(chǎn)生的藥物抵抗，降低了原有藥物劑量的療效。所以不少人認為:在圍PCI期進行床旁血小板功能監(jiān)測，而把握藥物劑量，使抗血小板作用有效。但法國學(xué)者Montalescot等進行的ARCTIC實驗結(jié)果顯示，與使用標準的抗血小板治療相比，DES植入術(shù)后根據(jù)床旁監(jiān)測血小板功能調(diào)整藥物治療強度未顯著改變患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

7.2 他汀應(yīng)用意見 在介入前預(yù)先用他汀治療，負荷劑量始終能穩(wěn)定心絞痛和急性冠狀動脈綜合征。但有些研究有相反結(jié)果。大多數(shù)試驗是減少MACE等事件，但伴有多種因素。有些試驗認為并不影響這些預(yù)期的結(jié)果。綜合認為，PCI患者的他汀治療在早期和長期隨訪中有明顯降低死亡率的優(yōu)勢。但目前PCI早期使用不能作為常規(guī)治療策略，仍需大規(guī)模隨機對照試驗證實［10］。

7.3 造影劑對急性腎臟損害［1］對比劑可明顯增加短期、長期腎病的發(fā)生率，與死亡率相關(guān)，使用各種措施以限制其發(fā)生，包括碳酸氫鈉的使用。也許，限制對比劑劑量，以左室舒張壓力測量的數(shù)據(jù)和體質(zhì)量來指導(dǎo)補充合適的液體量，是預(yù)防對比劑腎病的最有效策略。

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