補(bǔ)腎中藥防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制探討

王聞博，龔雄輝，劉麗紅，張 瑩，諶 潔

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144)

補(bǔ)腎中藥防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制探討

王聞博，龔雄輝，劉麗紅，張 瑩，諶 潔

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144)

補(bǔ)腎中藥；植物雌激素；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

隨著老齡化人口的不斷增加，骨質(zhì)疏松癥逐漸成為嚴(yán)重威脅老年人的健康問題之一；女性絕經(jīng)后由于缺乏雌激素對身體的保護(hù)，一般在5～6 a后會出現(xiàn)一定程度的骨質(zhì)疏松，女性患者發(fā)病率是男性的2～4倍[1]。雌激素水平下降引起骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制是，當(dāng)雌激素水平下降時，體內(nèi)一系列細(xì)胞因子發(fā)生明顯改變，刺激成骨細(xì)胞因子及破骨細(xì)胞因子的比例將發(fā)生動態(tài)變化，破骨細(xì)胞數(shù)量及活性將加強(qiáng)而使破骨作用增強(qiáng)，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[2]。目前臨床上用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物主要是抗骨吸收藥如雌激素、雙磷酸鹽類、鈣制劑等，治療效果雖好，但不良反應(yīng)明顯[3-4]。因此，人們尋求具有相對安全、廉價、有效、不良反應(yīng)小的植物雌激素作用補(bǔ)腎中藥，來取代雌激素替代療法，用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，也成為當(dāng)前醫(yī)療界研究的熱點[5-6]?，F(xiàn)將補(bǔ)腎中藥防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制綜述如下。

1 中醫(yī)對補(bǔ)腎中藥的認(rèn)識

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腎主藏精，精生髓，髓居于骨中，骨骼有賴髓以充養(yǎng)。故《素問·陰陽應(yīng)象大論》有“腎生骨髓在體為骨，在臟為腎”之說。由此認(rèn)為人體骨骼的強(qiáng)健與腎中精氣的盛衰密切相關(guān)，腎氣充盈，陰陽調(diào)和，則骨骼的化生有源，強(qiáng)健有力；絕經(jīng)后婦女屬于中醫(yī)腎虛階段，若腎精虧虛，陰陽失調(diào)則骨髓失充，骨骼失養(yǎng)而導(dǎo)致“骨痿”，即現(xiàn)在臨床所指的骨質(zhì)疏松癥，其病因病機(jī)與中醫(yī)對骨骼的生長發(fā)育規(guī)律的闡述是相同的[7]。有研究顯示，絕經(jīng)后婦女其前臂骨礦含量明顯降低[8]。目前研究補(bǔ)腎中藥較多的是淫羊藿(又名仙靈脾)、骨碎補(bǔ)、杜仲、枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂等，具有益氣力，強(qiáng)志，堅筋骨，皆元陽振作之功，可達(dá)到補(bǔ)益腎陽，使先天之精得到補(bǔ)充，骨髓得養(yǎng)，強(qiáng)健骨骼的目的?，F(xiàn)代研究表明，淫羊藿單體對體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞具有抑制破骨細(xì)胞增殖和形成骨陷窩的能力[9]；體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的實驗也表明淫羊藿可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和增殖[10]，通過對參與骨轉(zhuǎn)換的兩種細(xì)胞的影響，調(diào)節(jié)骨鈣的含量，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用。

2 補(bǔ)腎中藥和植物雌激素的關(guān)系

植物雌激素是一類廣泛存在于植物中的非甾體類雜環(huán)多酚類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與17β-雌二醇相似，主要為異黃酮類、木脂素類和香豆素類化合物。其中研究最多的是異黃酮類成分，包括染料木黃酮(genistein)、大豆苷元(daidzein)和大豆黃素(glycitein)及其相應(yīng)的葡萄糖苷等[11]。近年來對中藥的雌激素樣作用研究亦呈上升之勢，其中補(bǔ)腎中藥的植物雌激素水平較高。王建華等[12]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素(psoralen)可能通過植物雌激素OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)產(chǎn)生骨保護(hù)作用，從而抑制骨吸收，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的，但作用不如雌二醇明顯。陳柏齡等[13]將4月齡雌性SD大鼠切除卵巢后給予30 mg/mL淫羊藿總黃酮(10 mL/kg，1 次/d)，4周后用RT-PCR技術(shù)研究淫羊藿對骨組織OPG 及其配體(OPGL)mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)該藥對骨髓細(xì)胞DNA合成、骨組織蛋白質(zhì)合成及成骨細(xì)胞生長等有促進(jìn)作用，并且對破骨細(xì)胞有直接抑制作用，因而能對抗動物去卵巢、去睪丸及長期大劑量服用腎上腺皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥。張穗堅等[14]用芪丹地黃沖劑(由熟地黃、淫羊藿、山萸肉、山藥、黃芪等組成)治療58例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，每次10 g(含生藥8 g)，2 次/d，連用3個月。結(jié)果顯示芪丹地黃沖劑可以明顯提高雌二醇、BGP水平，降低OPG水平，表現(xiàn)出雌激素樣活性[14]。張賢等將鹽杜仲用蒸餾水沖溶給去卵巢大鼠，結(jié)果顯示杜仲可明顯增加大鼠體內(nèi)雌二醇含量，降低骨鈣素及尿羥脯氨酸的含量，說明杜仲對骨質(zhì)疏松癥具有明顯的調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制可能與其直接提高去卵巢大鼠的雌激素水平或發(fā)揮雌激素樣作用有關(guān)[15]。

目前一些補(bǔ)腎中藥因其成分中含有植物雌激素而同樣引起關(guān)注，如鹿茸多肽對離體培養(yǎng)的兔肋軟骨和人胚關(guān)節(jié)軟骨以及雞胚頭蓋骨成骨細(xì)胞都有很強(qiáng)的促進(jìn)有絲分裂作用[16]；肉蓯蓉、菟絲子具有增強(qiáng)下丘腦-垂體-卵巢促黃體功能，其作用方式并不是直接刺激垂體促黃體的分泌，而是提高垂體對黃體生成素釋放激素(LRH)的反應(yīng)，以及卵巢對黃體生成素(LH)的反應(yīng)[17]。

3 植物雌激素主要藥理活性

天然植物雌激素(PE)在結(jié)構(gòu)上類似于體內(nèi)產(chǎn)生的雌激素，但與受體的親活力僅為雌二醇的1/100或1/11 000。其具有雙相調(diào)節(jié)作用，既能替代雌激素與細(xì)胞雌激素受體(ER)結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用，又能干擾雌激素與EK結(jié)合發(fā)揮抗雌激素作用，能減少女性因體內(nèi)雌激素水平過高而患乳腺癌的危險性。人體內(nèi)大部分組織均為雌激素的靶組織，包括骨、子宮、乳腺、心血管、腦、前列腺等組織。植物雌激素的多種藥理活性，尤其是對絕經(jīng)后因雌激素減少引起的骨質(zhì)疏松癥、圍絕經(jīng)期綜合征、心血管疾病以及激素依賴性腫瘤等有較好的防治作用，作用機(jī)制為通過基因作用和非基因作用[18]?；蜃饔檬侵钢参锎萍に胤肿优c細(xì)胞核上雌激素受體(ERα、ERβ)結(jié)合從而表現(xiàn)為雌激素樣或抗雌激素樣作用；非基因作用通過非ER 途徑快速發(fā)揮其生理活性，如植物雌激素通過酶或除雌激素受體外的其他受體介導(dǎo)細(xì)胞功能改變。

4 防治骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

目前實驗研究發(fā)現(xiàn)部分補(bǔ)腎中藥含有植物雌激素，具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用[19]。Salari等[20]研究了2000—2010 年發(fā)表的植物雌激素影響絕經(jīng)后婦女骨代謝的英文文獻(xiàn)，對11 個隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示1 252例名絕經(jīng)后婦女服用植物雌激素后血、尿中吡啶諾林、脫氧吡哆醛、骨堿性磷酸酶、降鈣素水平都有了變化，使用低劑量的植物雌激素3 周以上可以阻止骨吸收，但對骨形成的影響不明顯。

植物雌激素防治骨質(zhì)疏松作用機(jī)制目前研究主要有以下幾個方面[3]。①ER基因組作用機(jī)制：植物雌激素主要通過結(jié)合并激活ERα 和ERβ 發(fā)揮骨保護(hù)作用，對ERβ的親和力明顯高于ERα[21]；②ER非基因組作用機(jī)制：植物雌激素激活細(xì)胞膜ER 引起細(xì)胞內(nèi)信號途徑的激活，如磷脂酶C 有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的激活；③過氧化物酶增殖子激活受體介導(dǎo)機(jī)制：過氧化物酶增殖子激活受體(PPARs)是植物雌激素關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄靶受體，也屬于核受體超家族，有α、γ 和δ(或β)3 種亞型，植物雌激素低濃度時以ER 介導(dǎo)的作用為主，表現(xiàn)為骨生成增加、脂肪生成減少；高濃度時以PPARγ介導(dǎo)的作用為主，表現(xiàn)為脂肪生成增加、骨生成減少；④OPG/RANKL/RANK 介導(dǎo)機(jī)制：護(hù)骨素(OPG)、核因子-κB 受體活化因子(RANK)及其配體RANKL在破骨細(xì)胞的生成、激活和存活中起重要作用，成骨細(xì)胞在骨微環(huán)境中對破骨細(xì)胞的整體功能發(fā)揮直接作用，包括對OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，植物雌激素可能通過OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)產(chǎn)生骨保護(hù)作用[22]；⑤酶抑制作用機(jī)制：已證實植物雌激素中的異黃酮類成分含有一種酪氨酸激酶抑制劑，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號途徑，抑制蛋白激酶和酪氨酸激酶，從而引起破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收，也可以通過抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性來減少破骨細(xì)胞的形成。

5 討 論

近年人們對補(bǔ)腎中藥中的植物雌激素的有益作用有了更多的認(rèn)識，并期待其可以成為內(nèi)源性雌激素很好的替代物[23-24]。植物雌激素具有較少的不良反應(yīng)，不增加癌癥的風(fēng)險，可以成為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的候選物質(zhì)。最近研究證實在骨上存在骨細(xì)胞雌激素受體(ERβ)，這也許對解釋植物雌激素對骨組織的作用機(jī)制有所幫助。但是，從目前對植物雌激素的臨床研究來看，結(jié)果是多樣化的。原因主要是動物實驗或者臨床研究中劑量變異較大；很多回顧性問卷調(diào)查具有不可避免的偏倚或混雜；臨床試驗觀察的樣本量及時間有限；部分補(bǔ)腎中藥中植物雌激素經(jīng)體內(nèi)代謝途徑有可能產(chǎn)生比原型藥物的活性更強(qiáng)的藥物，使得研究結(jié)果變異性增高等。當(dāng)前，雖然植物雌激素對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用有待臨床進(jìn)一步研究，但使用植物雌激素替代傳統(tǒng)激素確實是一個有前途的替代方法，盡管到目前為止尚無肯定結(jié)論，這也正是需要我們付出更多的努力去探尋的原因。

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2013-12-30