天舒膠囊的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用

孔飛飛，郭良君

(解放軍第98醫(yī)院，浙江 湖州 313000)

天舒膠囊的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用

孔飛飛，郭良君

(解放軍第98醫(yī)院，浙江 湖州 313000)

天舒膠囊；基礎(chǔ)研究；臨床應(yīng)用；安全性

天舒膠囊處方來(lái)源于宋代《圣濟(jì)總錄》中的大芎丸，由天麻、川芎兩味藥精制而成，為中國(guó)藥典2010版收載品種[1]。其主要工藝為將兩藥粉碎、混合，用90%乙醇回流提取濾過(guò)，濾液濃縮得清膏；藥渣加水煮后過(guò)濾濃縮至適量，加糊精混勻、干燥、粉碎后加上述清膏、糊精，制粒而得[1]。該藥功能活血平肝、通絡(luò)止痛，用于瘀血阻絡(luò)或肝陽(yáng)上亢所致的頭痛日久、痛有定處，或兼有頭暈脅痛、失眠煩躁、舌質(zhì)暗或有淤斑；夜不能寐及血管神經(jīng)性頭痛見(jiàn)上述證候者?，F(xiàn)將與其相關(guān)的研究資料和相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，為臨床應(yīng)用和進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)提供參考。

1 藥學(xué)研究

天舒膠囊含有天麻素、川芎嗪、阿魏酸等物質(zhì)，必須進(jìn)行質(zhì)量控制。只有保證有效成分的含量，控制雜質(zhì)和易引發(fā)不良反應(yīng)的物質(zhì)的含量，才能真正做到質(zhì)量可控和穩(wěn)定。

1.1 質(zhì)量控制研究

1.1.1 川芎嗪的含量測(cè)定 川芎嗪能抑制血小板凝集，改善腦部微循環(huán)，因此有必要對(duì)天舒膠囊中川芎嗪含量進(jìn)行控制。葉冬梅等[2]利用高效液相色譜，用甲醇提取，以C18色譜柱為固定相，甲醉-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為282 nm，進(jìn)行測(cè)定。方法學(xué)研究結(jié)果表明，川芎嗪在10～50 mg/L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 8),回收率為99.3%，RSD=1.6%。該方法能消除其他成分的干擾,準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好,操作簡(jiǎn)便快速，可作為天舒膠囊質(zhì)量控制的定量分析方法。但亦有專家認(rèn)為，川芎嗪在本膠囊中無(wú)法測(cè)得，即使采用離子選擇性柱子。

1.1.2 天麻素的含量測(cè)定 天麻素可以改善小腦前下動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、迷路動(dòng)脈及內(nèi)耳供血不足，可治療頭痛、眩暈、神經(jīng)痛等[3]。劉金德等[4]利用HPLC法，選用C18色譜柱，以甲醇-0.2 mol/L硫酸銨(5∶95)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)270 nm進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，天麻素在0.1～1.0 μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9),回收率為99.6%，RSD=1.72%。該方法簡(jiǎn)便快速,靈敏度高,重現(xiàn)性好,可用于天舒膠囊的質(zhì)量控制。

1.1.3 阿魏酸的含量測(cè)定 阿魏酸是川芎的主要有效成分之一，可以抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集和血栓、清除亞硝酸基、氧自由基、抗菌消炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能等[5]。2010版藥典中也將阿魏酸的含量測(cè)定作為天舒膠囊的質(zhì)量控制手段之一。趙愛(ài)華等[6]利用HPLC法，選用C18色譜柱，以10%醋酸溶液-甲醇(65∶35) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)320 nm進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，阿魏酸在0.025～0.3 μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9),回收率為99.2%，RSD=1.89%。該方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確。

1.2 溶出度的檢查 蘭順等[7]以川芎嗪含量為定量指標(biāo)，用高效液相色譜法測(cè)定樣品溶出后的川芎嗪含量；以0.1 mol/L鹽酸為溶出介質(zhì)，用漿法測(cè)定不同批號(hào)天舒膠囊的體外溶出度，計(jì)算溶出參數(shù)T50、Td、m。該方法準(zhǔn)確靈敏、操作簡(jiǎn)便，可作為天舒膠囊的質(zhì)量控制分析方法。應(yīng)制訂天舒膠囊的溶出度檢查標(biāo)準(zhǔn)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加溶出度檢查項(xiàng)，可促使廠家通過(guò)處方優(yōu)化，嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝及膠囊囊材的質(zhì)量，以提高藥物溶出度，減少不同批號(hào)膠囊劑之間的溶出度差異，保證藥物臨床療效。

2 藥效學(xué)研究及可能的作用機(jī)制

2.1 對(duì)小鼠軟腦膜微循環(huán)的影響 陳忠倫等[8]對(duì)天舒膠囊對(duì)小鼠軟腦膜微循環(huán)的影響進(jìn)行了研究，采用XTW-CTV微循環(huán)彩色電視顯微鏡觀察小鼠顱骨開(kāi)窗后軟腦膜微循環(huán)在外來(lái)去甲腎上腺素作用下的變化情況。結(jié)果表明天舒膠囊各劑量組均可改善由去甲腎上腺素所致的小鼠軟腦膜局部微循環(huán)障礙，可使微血管擴(kuò)張，血流增快，每視野交織網(wǎng)點(diǎn)數(shù)增多，同時(shí)對(duì)血液流態(tài)也有一定的改善作用，可使血色明顯變紅。可見(jiàn)，天舒膠囊能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善小鼠軟腦膜微循環(huán)，從而發(fā)揮其對(duì)血管性癡呆的治療作用。

2.2 對(duì)偏頭痛大鼠血漿β內(nèi)啡肽、五羥色胺含量及其腦組織c-fos表達(dá)的影響 楊天華等[9]對(duì)天舒膠囊對(duì)偏頭痛大鼠血漿β內(nèi)啡肽(β-EP)、5羥色胺(5-HT)含量及其腦組織c-fos表達(dá)的影響進(jìn)行了研究。研究采用皮下注射硝酸甘油建立偏頭痛大鼠模型，分別進(jìn)行給藥，采用放免法和高效液相色譜法分別測(cè)定大鼠靜脈血中β-EP、5-HT含量；免疫組化染色觀察中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)β-EP、5-HT和c-fos的陽(yáng)性表達(dá)。結(jié)果顯示天舒膠囊能明顯降低血漿5-HT水平，降低腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos表達(dá)，增高血漿β-EP水平、上調(diào)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)β-EP的表達(dá)，增加中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)5-HT表達(dá)。天舒膠囊可改善偏頭痛發(fā)作時(shí)血管活性物質(zhì)、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)水平失常，調(diào)節(jié)腦和血管的功能，從而改善偏頭痛癥狀。

2.3 對(duì)偏頭痛動(dòng)物模型血漿一氧化氮、一氧化氮合酶、降鈣素基因相關(guān)肽含量及血流動(dòng)力學(xué)的影響 張勤等[10]對(duì)天舒膠囊對(duì)偏頭痛動(dòng)物模型血漿及腦組織血管活性物質(zhì)及血流動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了研究。采用皮下注射硝酸甘油分別制作大鼠和兔偏頭痛模型。給予天舒膠囊后用放免法和分光光度法測(cè)大鼠血漿一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)含量；通過(guò)免疫組織化學(xué)染色觀察三叉神經(jīng)脊束核神經(jīng)元型NOS(NOS1)和CGRP表達(dá)；用經(jīng)顱多普勒檢測(cè)兔頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度改變。結(jié)果顯示，天舒膠囊可明顯抑制血漿中NO、NOS和CGRP的升高，減少三叉神經(jīng)脊束核NOS1和CGRP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，增加頸內(nèi)動(dòng)脈收縮期峰值流速。天舒膠囊可能通過(guò)阻滯鈣通道，抑制鈣依賴性NOS的活性, 或者阻斷繼發(fā)于NO、CGRP活化后的鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而干擾下游一系列病理改變，發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

2.4 初步的作用機(jī)制 豐廣魁等[11]的研究結(jié)果顯示天舒膠囊能顯著降低血漿、血小板5-HT含量，而增加尿中5-HIAA水平，提示天舒膠囊可通過(guò)降低患者血漿游離5-HT水平及血小板中5-HT含量，以促進(jìn)5-HT降解而延緩偏頭痛的發(fā)作。朱守蓮等[12]研究發(fā)現(xiàn)天舒膠囊通過(guò)改善腦血流的各項(xiàng)指標(biāo)：大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦前動(dòng)脈(ACA)及大腦后動(dòng)脈(PCA)的收縮期峰值流速(Vs)、舒張期峰值流速(Vd)和搏動(dòng)指數(shù)(PI)從而發(fā)揮防治偏頭痛的功效。目前已初步明確天舒膠囊主要通過(guò)對(duì)血管平滑肌的解痙作用以及抑制頭痛時(shí)血管活性物質(zhì)的激活，影響血漿中5-HT的水平及鎮(zhèn)痛遞質(zhì)β-EP的表達(dá)等多途徑發(fā)揮對(duì)偏頭痛的治療作用[13]。朱連海等[14]研究發(fā)現(xiàn)天舒膠囊可通過(guò)降低血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)值：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原等而改善血液流變性異常，通過(guò)改善甲襞微循環(huán)血流速度、流態(tài)等而改善微循環(huán)障礙，從而在防治腦梗死方面發(fā)揮作用。

3 臨床研究進(jìn)展

3.1 偏頭痛 近年來(lái)大量的臨床研究表明，天舒膠囊對(duì)偏頭痛的治療效果顯著，其總有效率優(yōu)于西比靈[15]、氟桂利嗪[16-17]等，和散利痛療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)意義[18]。此外，有學(xué)者研究了天舒膠囊聯(lián)合西比靈膠囊[19-20]、氟桂利嗪[21-23]、妥泰[24]、養(yǎng)血清腦顆粒[25]、尼莫地平[26]、葛根素注射液[27]、加味吳茱萸湯[28]等藥物及針刺[29]、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯[30]的方法對(duì)偏頭痛進(jìn)行治療，亦取得了較好的療效。范秀鳳等[13]對(duì)天舒膠囊治療偏頭痛的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)性的綜述，現(xiàn)有證據(jù)表明，天舒膠囊主要通過(guò)對(duì)血管平滑肌的解痙作用、抑制頭痛時(shí)血管活性物質(zhì)的激活、影響血漿中5-HT的水平及鎮(zhèn)痛遞質(zhì)β-EP的表達(dá)等多途徑發(fā)揮對(duì)偏頭痛的治療作用。單獨(dú)使用或聯(lián)合使用在臨床上得到了一定的認(rèn)可，且服用安全性高，可作為臨床治療偏頭痛的主要藥物之一。

3.2 緊張型頭痛 天舒膠囊聯(lián)合用藥治療緊張型頭痛的療效得到了一定的認(rèn)可。潘鵬克[31]采用黛力新聯(lián)合天舒膠囊治療緊張型頭痛伴焦慮、抑郁癥狀患者，有效率達(dá)96%，明顯優(yōu)于單一用藥組，且不良反應(yīng)少。田廷臣[32]用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合天舒膠囊治療緊張型頭痛患者32例，治療效果明顯優(yōu)于單一用藥，消除了緊張型頭痛患者焦慮、抑郁情緒，有效緩解頭痛發(fā)作的頻率，具有良好的治療和預(yù)防作用，且不良反應(yīng)少。章春園等[33]聯(lián)合應(yīng)用妙納與天舒膠囊治療緊張性頭痛，總有效率91.67%，明顯優(yōu)于單一用藥。姜理云等[34]采用西比靈與天舒膠囊治療緊張型頭痛120例，治療上取得很大療效，總有效率達(dá)95.5%，比單用西比靈的有效率89.2%高。

3.3 血管神經(jīng)性頭痛 張祖余[35]對(duì)50例血管性頭痛患者應(yīng)用天舒膠囊進(jìn)行治療，采用顱痛定作為對(duì)照，結(jié)果顯示，天舒膠囊組與顱痛定組療效比較有極顯著性差異，治療組總有效率達(dá)92%，明顯優(yōu)于對(duì)照組。張?jiān)騕36]對(duì)45例血管性頭痛患者采用天舒膠囊進(jìn)行治療，結(jié)果天舒膠囊能明顯改善和緩解患者的頭痛發(fā)作次數(shù)及血液流變學(xué)、血小板凝集、腦電阻圖異常等，有效率為89.05%。宋建良等[37]將92例血管性頭痛患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組46例；治療組口服天舒膠囊，對(duì)照組服用眩暈定，均4粒/次，每天3次/d，2個(gè)月為1個(gè)療程；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組；天舒膠囊可降低血漿5-HT、血栓素，改善腦血流。第五永長(zhǎng)等[38]將211例血管神經(jīng)性頭痛患者，隨機(jī)分為治療組(150例)和對(duì)照組(61例)，結(jié)果表明，治療組總有效率85.5%。

3.4 硝酸酯類所致頭痛 邱昭安[39]對(duì)82例因靜脈滴注單硝酸異山梨酯出現(xiàn)頭痛的冠心病患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組41例；治療組服用天舒膠囊4粒/次，3次/d，對(duì)照組服用布洛芬片2片/次，3次/d；1周為1個(gè)療程；結(jié)果表明，治療組對(duì)單硝酸異山梨酯所致頭痛的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。丁大植等[40]應(yīng)用天舒膠囊治療老年冠心病患者用單硝酸異山梨酷所致的頭痛，亦取得較好的療效，機(jī)制可能與其降低5-HT有關(guān)。

3.5 頸源性眩暈 謝蘊(yùn)卓等[41]采用天舒膠囊治療頸性眩暈30例，與單用氟桂力嗪治療的30例進(jìn)行對(duì)照觀察，30 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，天舒膠囊組對(duì)頸源性眩暈癥狀改善情況明顯優(yōu)于氟桂力嗪組，且復(fù)發(fā)率低，無(wú)明顯不良反應(yīng)。孔令勤等[42]將60例頸性眩暈患者，隨機(jī)分為天舒膠囊治療組與氟桂利嗪治療組，每組30例。天舒膠囊組口服天舒膠囊4粒/次，3次/d；氟桂利嗪組口服氟桂利嗪10 mg/次，每晚1次，2組均同時(shí)進(jìn)行按摩治療。30 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，天舒膠囊在改善患者頸肩痛、心理及生活、工作的適應(yīng)性方面有良好表現(xiàn)，效果明顯優(yōu)于氟桂利嗪?jiǎn)我恢委熃M，在改善眩暈程度方面效果與氟桂利哺類似，且復(fù)發(fā)率低于氟桂利嗪，同時(shí)避免了氟桂利嗪引起的嗜睡、困倦無(wú)力、抑郁等不良反應(yīng)。王林[43]將101例頸源性眩暈患者，隨機(jī)分為治療組(51例)與對(duì)照組(50例)，對(duì)照組單用神經(jīng)阻滯療法，治療組同時(shí)加服天舒膠囊，0.34 g/粒，口服3次/d，4粒/次。結(jié)果顯示，治療組痊愈率和顯效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，神經(jīng)阻滯療法配合天舒膠囊具有明顯的協(xié)同作用，其療效更佳，值得臨床進(jìn)一步研究。

3.6 腦外傷綜合征 田勇等[44]將70例腦外傷綜合征病患者隨機(jī)分為腦復(fù)康片組和天舒膠囊組，每組35例。均給予口服腦復(fù)康片劑，4片/次，3次/d；天舒膠囊組加服天舒膠囊，4粒/次，3次/d。療程均為20 d。結(jié)果顯示，腦復(fù)康片組總有效率51.5%，天舒膠曩組總有效率91.5%，天舒膠囊治療腦外傷綜合征病療效顯著。

3.7 椎-基底動(dòng)脈供血不足 劉慶洪等[45]將46例椎-基底動(dòng)脈供血不足患者隨機(jī)分為2組，每組23例。天舒膠囊組給予天舒膠囊口服2粒/次，2次/d，療程1周；復(fù)方丹參片組給予復(fù)方丹參片口服，3片/次，3次/d，療程1周。結(jié)果天舒膠囊組痊愈率為52.2%，總有效率為95.6%；復(fù)方丹參片組痊愈率為47.8%，總有效率為95.6%。治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3.8 血液透析頭痛 宋丹等[46]對(duì)23例血液透析頭痛患者給予口服天舒膠囊4粒/次，3次/d，服藥4周。結(jié)果表明，患者的頭痛程度、頻率、持續(xù)時(shí)間等臨床表現(xiàn)顯著改善；而血壓、透析超濾量及透析充分性、血液生化指標(biāo)無(wú)顯著改變。天舒膠囊治療透析頭痛效果明顯、服用方便、治療安全；同時(shí)也提示透析頭痛可能與5-HT有關(guān)。

3.9 高血壓血瘀證 梁迪賽等[47]將60例2，3級(jí)原發(fā)性高血壓病動(dòng)脈硬化兼血瘀證患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組30例。均予以口服苯磺酸氨氯地平片，治療組加服天舒膠囊，治療2個(gè)月。采用單盲平行對(duì)照和患者自身前后對(duì)照的研究方法，比較治療前后2組患者生活質(zhì)量、血壓值的變化。結(jié)果顯示，治療組的生活質(zhì)量積分與對(duì)照組比較有明顯差異，血壓下降水平在治療后組內(nèi)比較有顯著性差異，組間比較無(wú)明顯差異。天舒膠囊對(duì)高血壓病血瘀證患者的生活質(zhì)量有明顯的改善作用，天舒膠囊聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓具有提高患者生活質(zhì)量的作用。

3.10 腦梗死 朱連海等[14]將54例腦梗死患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各27例，均予以口服腸溶阿司匹林100 mg，潘生丁25 mg，3次/d。觀察組加服天舒膠囊，每次4粒，3次/d。療程均為13～15 d。測(cè)定2組血液流變學(xué)及甲璧微循環(huán)指標(biāo)。結(jié)果顯示，觀察組臨床療效及血液流變學(xué)指標(biāo)、甲囊微循環(huán)指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組。天舒膠囊對(duì)防治腦梗死有重要價(jià)值。

4 安全性研究

張輝[48]通過(guò)誘發(fā)小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變和多染紅細(xì)胞的微核試驗(yàn)，對(duì)天舒膠囊的致突變性進(jìn)行了初步的探討，結(jié)果顯示：天舒膠囊的不同劑量組對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞染色體和多染紅細(xì)胞微核率無(wú)顯著性增加，說(shuō)明天舒膠囊在本實(shí)驗(yàn)所用的劑量范圍內(nèi)(ip組：1.75～14.0 g/kg，po組：6.5～52.0 g/kg)不具有損傷小鼠骨髓細(xì)胞的遺傳物質(zhì)存在。

天舒膠囊臨床口服給藥未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前尚未見(jiàn)有天舒膠囊致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道。研究表明，該藥通常耐受良好，偶見(jiàn)胃部不適，頭脹，月經(jīng)量過(guò)多。對(duì)本品過(guò)敏者禁用，過(guò)敏體質(zhì)者慎用；孕婦及月經(jīng)量過(guò)多的婦女禁用。

5 小 結(jié)

綜上所述，天舒膠囊質(zhì)量可控，安全性高，臨床應(yīng)用療效確切。建議進(jìn)一步深入進(jìn)行質(zhì)量控制與藥效學(xué)研究，明確對(duì)各病種的作用機(jī)制。同時(shí)仍需開(kāi)展大規(guī)模、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，嚴(yán)格控制納入標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床使用的規(guī)范性、科學(xué)性，以使天舒膠囊能夠更加合理、有效、安全地應(yīng)用。此外，應(yīng)用中藥治療都有相適應(yīng)的中醫(yī)證型，如能在診斷時(shí)加入中醫(yī)辨證，對(duì)癥用藥，相信天舒膠囊在臨床治療中將能獲得更好的效果和遠(yuǎn)期收益。

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