決明子及其主要成分治療高血脂癥的研究進(jìn)展

張 喜，董 慧

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

綜 述

決明子及其主要成分治療高血脂癥的研究進(jìn)展

張 喜，董 慧

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

決明子；主要成分；高血脂癥

高血脂癥是指血漿中膽固醇(TC)和/或三酰甘油(TG)水平高于正常參考值[1]。排除繼發(fā)因素外，臨床上常將高血脂癥分為高TC血癥、高TG血癥和混合型高血脂癥。高血脂癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的重要危險因素之一[2]。其中，高膽固醇血癥是冠心病的主要危險因素之一[3]。高TG血癥的患病率目前還沒有確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)。1999—2006年的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示：未調(diào)整后的美國成年人高膽固醇血癥的患病率為53.2%～56.1%，且在研究周期內(nèi)幾乎沒有變化[4]。這些結(jié)果表明：高血脂癥的流行是一個嚴(yán)重的問題，并且對高血脂的控制效果依然不佳。高血脂癥的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，除遺傳因素和疾病因素以外，目前認(rèn)為主要與營養(yǎng)因素有關(guān)[1]。其中，飲食膽固醇含量高、攝入較高的飽和脂肪酸以及肥胖等因素易誘發(fā)TC血癥，攝入較高的飽和脂肪酸主要通過促進(jìn)膽固醇酯在肝內(nèi)合成、非膽固醇酯的活化及調(diào)節(jié)性氧化類固醇的形成，并且降低細(xì)胞表面LDLR的活性而導(dǎo)致高TC血癥；肥胖則主要通過抑制LDLR的合成和促進(jìn)LDL的生成增加而導(dǎo)致高TC血癥。高糖膳食、酗酒等因素易誘發(fā)高TG血癥，高糖膳食一方面促進(jìn)胰島素分泌增加，從而促進(jìn)肝臟合成TG和VLDL增加，另一方面通過上調(diào)apoCⅢ基因的表達(dá)，使血漿apoCⅢ濃度增高，抑制脂蛋白酯酶活性，影響乳糜微粒CM和VLDL中TG的水解，從而導(dǎo)致高TG血癥；過多的酒精則通過增加體內(nèi)脂質(zhì)的合成率和酯化脂肪酸的比例并減少氧化脂肪酸的比例以及降低脂蛋白酯酶的活性使TG代謝減慢而導(dǎo)致高TG血癥。在治療上，目前現(xiàn)有的降脂藥如他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、依折麥布、普羅布考和n-3脂肪酸抑制劑等在調(diào)節(jié)血脂的同時，也帶來了不同程度的不良反應(yīng)，大大降低了患者的依從性。研究證實(shí)中藥有很好地降低血脂作用，與西藥相比毒副反應(yīng)相對較小，因此，運(yùn)用中草藥降血脂成為近年來研究的熱點(diǎn)[5]。決明子為豆科植物決明(Cassia obtusifolia L)或小決明(Cassia tora L)的干燥成熟種子[6]，性味甘、苦、咸，微寒，歸肝、腎、大腸經(jīng)，具有清肝明目、潤腸通便的功效。大量研究表明決明子有良好的降脂作用[7-9]，現(xiàn)就決明子主要成分及決明子單味藥物、復(fù)方制劑在降脂方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 決明子主要成分降脂的實(shí)驗(yàn)研究

1.1 蒽醌類 決明子蒽醌類物質(zhì)主要為蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等，具有良好的降血脂作用，是決明子降脂的主要有效部位。沈奇桂等[10]通過觀察決明子對實(shí)驗(yàn)性高膽固醇血癥家兔模型的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)決明子中含有的蒽醌類化合物有導(dǎo)瀉作用，能減少腸道對膽固醇等的吸收及增加其排泄。提示了決明子蒽醌苷可能是通過減少外源性脂質(zhì)的吸收及增加排泄而降低血脂的。Li CH等[11]通過觀察決明子蒽醌類化合物對實(shí)驗(yàn)性高血脂癥大鼠血脂水平及細(xì)胞內(nèi)源性TC合成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)決明子蒽醌類物質(zhì)能明顯降低高血脂癥大鼠血清TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C水平，呈明顯的量-效關(guān)系；另外，還發(fā)現(xiàn)決明子蒽醌類物質(zhì)能提高中國倉鼠卵細(xì)胞的存活率，從而提示了抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成可能是其降脂的作用途徑之一。李續(xù)娥等[12]通過脂質(zhì)乳劑灌胃建立大鼠高血脂癥模型，測量不同濃度的決明子蛋白質(zhì)、不同濃度的決明子蒽醌糖甙以及0.25 mg/(kg·d)的決明子蛋白質(zhì)加上5 mg/(kg·d)的決明子蒽醌糖甙對大鼠血漿TC、TG、LDL-C和HDL-C的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 mg/(kg·d)的決明子蛋白質(zhì)組、20 mg/(kg·d)的決明子蒽醌糖甙組均能顯著降低高血脂癥小鼠的TC、TG和LDL-C，同時，上述指標(biāo)也可以通過0.25 mg/(kg·d)的決明子蛋白質(zhì)加上5 mg/(kg·d)的決明子蒽醌糖甙實(shí)現(xiàn)，從而證實(shí)了決明子所含的蒽醌糖甙和蛋白質(zhì)具有顯著的降血脂功效，此外，蛋白質(zhì)與蒽醌糖甙的協(xié)同降脂現(xiàn)象也提示了決明子作為一種具有多靶點(diǎn)、多途徑降脂效應(yīng)的藥物的優(yōu)越性。

1.2 決明子單體(H1、H2、H3) 基于決明子降血脂的主要有效成分為蒽醌類化合物這一觀點(diǎn)，劉國華等[13]用色譜分離法從決明子提取物中分離出3種決明子蒽醌類化合物，即3種決明子單體H1、H2和H3。上述3種單體的Borntrager反應(yīng)、醋酸鎂反應(yīng)、醇性Feel反應(yīng)、Molish反應(yīng)均呈陽性，經(jīng)過鑒定，3種晶體單體被初步認(rèn)定為羥基蒽醌的糖苷類化合物。最后，在使用水溶解、葡萄糖溶解、鼠李糖對照點(diǎn)樣及晶體單體通過徑向紙層析試驗(yàn)后，結(jié)果紅外光譜(IR)Vcm-1均顯示驗(yàn)證晶體單體 H1、H2、H3為葡萄糖苷，從而提示決明子蒽醌類化合物降血脂的主要有效成分可能為羥基蒽醌的葡萄糖苷。

1.3 橙黃決明素(2,6,8-三羥基-1,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌) 張加雄[14]運(yùn)用LDLR報告基因模型對決明子中含有的6個單體化合物進(jìn)行了藥效學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)橙黃決明素(2,6,8-三羥基-1,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌)能顯著增強(qiáng)LDLR基因的轉(zhuǎn)錄水平，表明其具有降血脂活性。馮艷平[15]也報道橙黃決明素能顯著增強(qiáng)LDLR基因的轉(zhuǎn)錄水平。以上研究從基因水平揭示了橙黃決明素為決明子降血脂的主要有效成分之一。

1.4 決明子蛋白質(zhì) 李續(xù)娥等[16]通過十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)分析決明子蛋白質(zhì)的結(jié)果表明，決明子非還原態(tài)蛋白質(zhì)主要是由相對分子質(zhì)量為42，40 和38 kD的蛋白質(zhì)組成，還原態(tài)主要由相對分子質(zhì)量為24和16.5 kD的2條肽鏈組成。采用硫酸銨鹽析分級法提取蛋白質(zhì)的結(jié)果表明，當(dāng)硫酸銨飽和度為40%～55%時，所提取的蛋白質(zhì)(P55)得率最高。對由P55分離純化所得的主要組分Ps的N端部分進(jìn)行測序及同源分析，結(jié)果顯示該序列與人體載脂蛋白B有一些相關(guān)性，并提示決明子蛋白質(zhì)或有可能通過參與體內(nèi)脂質(zhì)的代謝而起到降脂的作用。

1.5 水溶性多糖(WSPs) Huang等[17]在研究決明子水溶性多糖的成分、特征及其體外生理效應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，決明的水溶性多糖中的主要多糖成分為果膠多糖，而小決明的水溶性多糖中的主要多糖成分為阿糖葡聚糖和果膠多糖。這些水溶性多糖對α-淀粉酶和胰脂酶的活性均有抑制作用，更重要的是，這些水溶性多糖還能結(jié)合膽汁酸并降低膽固醇的吸收量，提示決明子水溶性多糖亦具有良好的降血脂功效。

1.6 決明子乙醇提取物(CSEE) 高麗等[18]分別觀察低、中、高劑量決明子乙醇提取物對實(shí)驗(yàn)性高血脂癥模型大鼠血脂、空腹血糖、瘦素及神經(jīng)肽Y(NPY)的影響。發(fā)現(xiàn)與模型組比較，決明子乙醇提取物高、中劑量組能明顯降低大鼠血清TC，TG，LDL-C及空腹血糖水平，顯著升高HDL-C水平，證實(shí)決明子乙醇提取物具有顯著降脂作用。此外，還發(fā)現(xiàn)高血脂癥模型大鼠血清中瘦素含量顯著高于正常對照組，提示高血脂癥模型大鼠體內(nèi)可能存在瘦素抵抗。而決明子中、高劑量組與模型組相比血清瘦素、NPY含量顯著下降，說明決明子醇提物可能在一定程度上改善了高血脂癥模型大鼠存在的瘦素抵抗，并通過降低下丘腦NPY水平抑制大鼠亢進(jìn)的食欲，同時使外周組織中脂肪合成減少，調(diào)節(jié)糖脂代謝以降血脂。

1.7 決明子水提取物 閻君寶等[19]通過觀察不同濃度決明子水提取物對營養(yǎng)肥胖性小鼠的體質(zhì)量、糖脂代謝和抗脂質(zhì)過氧化作用的影響，發(fā)現(xiàn)6%的決明子水提取物能顯著降低營養(yǎng)肥胖性小鼠的體質(zhì)量和肥胖指數(shù)及其空腹?fàn)顟B(tài)下的膽固醇和胰島素血清水平。證實(shí)了決明子水提取物具有顯著的降膽固醇的作用，此外，由于血清胰島素水平升高能促進(jìn)肝臟合成TG和VLDL增加，因此，6%的決明子水提取物能顯著降低營養(yǎng)肥胖性小鼠的胰島素血清水平，提示其可能對降低血清中的TG具有一定的作用。

1.8 決明子乙酸乙酯提取物 張榮等[20]通過腹腔注射蛋黃乳液的方法建立高血脂癥小鼠模型，選用選用二氧化碳超臨界、系統(tǒng)溶媒(石油醚、乙酸乙酯、70%乙醇、水)和水提醇沉的方法分別對決明子進(jìn)行提取，觀察對比各提取物對上述模型小鼠血清TC及TG的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，決明子乙酸乙酯提取物和水提取物均能顯著地降低高血脂癥模型小鼠血清TC和TG，且以乙酸乙酯提取物的降脂效果為最優(yōu)，其有效劑量范圍為0.50～1.25 g/(kg·d)，從而初步明確了決明子降血脂的有效活性部位為決明子乙酸乙酯提取物。

1.9 其他提取物 李楚華等[7]研究了決明子溶劑分部提取物對實(shí)驗(yàn)性高血脂癥大鼠血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了決明子乙醇提取物和水提取物能顯著降低實(shí)驗(yàn)性高血脂癥大鼠血清的TC并升高高血脂癥大鼠血清的HDL-C以外，決明子正丁醇提取物和乙酸乙酯提取物同樣有此功效，且決明子溶劑分部提取物的降脂作用隨提取溶劑極性的增大而增強(qiáng)，提示決明子中能有效降低血脂的主要成分可能是甙類、蛋白質(zhì)、多糖等成分。俞發(fā)榮等[21]通過觀察決明子不同部位提取物對高血脂癥家兔血清TC、TG和LDL-C水平的調(diào)節(jié)作用也證實(shí)了決明子乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物的降脂功效，但略有差異的是正丁醇提取物的降血脂作用優(yōu)于水提取物和乙酸乙酯提取物，提示了決明子提取物降血脂的功效可能存在種間差異。

2 決明子降脂的臨床研究

2.1 決明子單味中藥降脂的臨床研究 王儉[22]觀察了草決明糖漿與降脂西藥安妥明、煙酸肌醇酯對高血脂癥患者血清TC、TG、β脂蛋白水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)草決明糖漿的降脂效應(yīng)遠(yuǎn)強(qiáng)于降脂西藥安妥明和煙酸肌醇酯，而且草決明糖漿對血清總膽固醇和β脂蛋白水平的降低作用非常顯著，對血清TG水平的降低作用也較顯著，證實(shí)了草決明糖漿顯著的降血脂療效。王靖[23]用決明子 20～30 g/d開水泡后代茶飲(不少于500 mL) 治療24例高血酯癥患者(其中有5位患者同時患有高TC血癥和高TG血癥),其中12例高TC血癥患者治療1個月后TC平均下降19.2%；治療1 a后平均下降27.4%;治療2 a后平均下降27.11%；17例高TG血癥患者治療1個月后平均TG下降26.9%，治療1 a后平均下降38.7%，治療2 a后平均下降39.2%，證實(shí)了決明子作為單味中藥泡茶飲用具有顯著的治療高TG血癥的作用和較理想的治療高膽固醇血癥的作用。陸宗良等[24]選取了114例高血脂癥患者，并隨機(jī)分為2組各57例，第一組給予決明子散劑溫開水沖服4 g/次，早晚各1次；第二組服安慰劑膠囊，1粒/次，早晚各1次。上述2組均治療8周后，檢測發(fā)現(xiàn)患者血清的TC和TG有了非常明顯的降低，且患者血清的HDL-C有了明顯的升高，證實(shí)了決明子散劑顯著的降血脂功效；通過與決明子湯劑降血脂療效的比較，該實(shí)驗(yàn)的研究者還發(fā)現(xiàn)決明子散劑調(diào)節(jié)血脂的效果明顯優(yōu)于湯劑，提示了決明子中不溶于水的某些有調(diào)脂作用的成分，保留在散劑之中。

2.2 決明子復(fù)方制劑降脂的臨床研究 孟越華等[25]選取了30例高血脂癥患者，以決明子10 g、山楂10 g為基礎(chǔ)方，每日1劑代茶飲，3個月為1個療程。經(jīng)1～2個療程后，痊愈14例占46.7%；顯效10例占33.33%；有效5例占16.67%；無效1例占3.33%，總有效率高達(dá)96.67%，證實(shí)了決明子與山楂兩藥合用具有顯著的降血脂作用。焦素芳等[26]選取了160例高血脂癥患者，并將其隨機(jī)分為A、B 2組，每組80例。其中A組服用羅蘇伐他汀5 mg,每晚1次。B組服用羅蘇伐他汀5 mg,每晚1次;另加決明子50 g炒黃,水煎服,早晚各1次。均治療1個月后，檢查血脂比較2組療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與治療前比較,2組TC、TG、LDL-C均顯著降低，HDL-C均顯著升高，且B組TG、TC、LDL-C降低及HDL-C升高的顯效率均高于A組，從而提示決明子與羅蘇伐他汀聯(lián)合治療高血脂癥的療效比單用羅蘇伐他汀要好。此外，關(guān)于聯(lián)合用藥取得更好療效的原因，該研究認(rèn)為是由于決明子除具有降脂作用以外，尚具有清肝明目、潤腸通便的功效，從而能降低羅蘇伐他汀可能引起的便秘、高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率所致。

綜上所述，雖然對決明子治療高脂血癥作用的研究較多，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，且將決明子的單體、有效部位或提取物用于臨床的研究甚少，其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步明確，基于中藥“多靶點(diǎn)，多途徑”的作用方式，以及決明子多年應(yīng)用的安全性，筆者有理由相信，決明子有可能成為高血脂癥的新型治療藥物之一。

[1] 趙水平. 高脂血癥的病因及分類[J]. 中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)志,1997,14(5):289-295

[2] 孫麗英，張翠，康廣盛. 中醫(yī)藥治療高脂血癥的研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)藥信息,2004,21(2):8-10

[3] The pooling project research group. Relationship of blood pressure, serum cholesterol, smoking habit, relative weight and ECG abnormalities to incidence of major coronary events: final report of the pooling project researoh group[J]. J Chronic Dis,1978,31(4):201-306

[4] Ford ES,Li C,Pearson WS,et al. Trends in hypercholester olemia, treatment and control among United States adults[J]. Int J Cardiol,2010,140(2):226-235

[5] 王宇輝，周超凡. 中藥降脂研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志,1999,24 (3):184-186

[6] 中華人民共和國國家藥典委員會. 中國藥典[S]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:98

[7] 李楚華,李續(xù)娥，郭寶江. 決明子提取物降脂作用的研究[J]. 華南師范大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2002，20(4):29-32

[8] 何菊英,劉松青. 決明子的藥理作用及其臨床應(yīng)用[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志,2001,19(5):111-113

[9] 董曉強(qiáng)，尹占芳. 決明子的化學(xué)成分及藥理作用研究[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(7):18-23

[10] 沈奇桂,朱壽民. 決明子對實(shí)驗(yàn)性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的抑制作用及其機(jī)理探討[J]. 浙江醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,1993,22(6):246-249

[11] Li CH,Li X,Fang KY,et al. Effects of anthraquinones from Cassia obtusifolia L. on cholesterol biosynthesis in cells[J]. J Clin Rehabilit Tissue Eng Res，2008,12(33):6593-6596

[12] 李續(xù)娥,郭寶江. 決明子蛋白質(zhì)和蒽醌苷對高脂血癥大鼠血脂的影響[J]. 中國中草藥雜志,2002,27(5):374-376

[13] 劉國華，張延敏. 決明子降血脂的有效成分研究[J]. 河南中醫(yī),2012,32(11):1535-1536

[14] 張加雄. 決明子降血脂有效成分的研究[J]. 成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2006

[15] 馮艷平. 決明子降血脂有效成分探討[J]. 中國醫(yī)藥指南,2013,11(5):258-259

[16] 李續(xù)娥，楊水云，趙文明. 中藥決明子蛋白質(zhì)的提取分離及部分一級結(jié)構(gòu)的測定[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報,2001,35(7):764-767

[17] Huang YL,Chow CJ,Tsai YH. Composition, characteristics, and in-vitro physiological effects of the water-soluble polysaccharides from Cassia seed[J]. Food Chem,2012,134(4):1967-1972

[18] 高麗，周文靜，馬艷苗，等. 決明子乙醇提取物對高脂血癥模型大鼠瘦素及神經(jīng)肽Y的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(8):235-238

[19] 閻君寶，金龍，汪江碧，等. 決明子抑制營養(yǎng)性肥胖大鼠體重增加的作用[J]. 中藥材,2004,27(4):281-284

[20] 張榮，馮瑪莉，武玉鵬，等. 決明子降血脂有效部位及其量效關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國藥物與臨床,2005,5(3):183-185

[21] 俞發(fā)榮，連秀珍，王小琦. 決明子不同部位提取物的調(diào)血脂作用[J]. 中國臨床康復(fù),2006,39(10):110-112

[22] 王儉. 草決明糖漿對48例高血脂癥的療效分析[J]. 甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1985，12(1)：29-31

[23] 王靖. 決明子治療高脂血癥24例近遠(yuǎn)期療效觀察[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,1991,18(7):29

[24] 陸宗良，寇文镕，徐義樞，等. 決明子散劑調(diào)節(jié)血脂的臨床研究[J]. 中國新藥雜志,1998,7(6):449-452

[25] 孟越華，鄒愛英. 山楂、決明子代茶飲治療高脂血癥30例療效觀察[J]. 天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2002,21(2):11

[26] 焦素芳，韓海東. 決明子與羅蘇伐他汀聯(lián)合治療高脂血癥的療效觀察[J]. 臨床合理用藥,2010,3(18):79-80

董慧，E-mail:tjhdonghui@163.com

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373871)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.35.038

R961

A

1008-8849(2014)35-3972-03

2014-03-01