慢性阻塞性肺疾病急性加重期細菌感染標(biāo)志物檢測的臨床意義

鄧新宇，陳子春

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期細菌感染標(biāo)志物檢測的臨床意義

鄧新宇，陳子春

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100)

慢性阻塞性肺疾??；急性加重期；細菌感染標(biāo)志物

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)具有高致殘率和高病死率，預(yù)計至2020年將成為全球第三位主要的死亡原因和第五位主要的致殘原因。我國40歲以上人群COPD總患病率為8.2%，其中男性高達12.4%[1]。急性加重是影響COPD患者生存質(zhì)量和死亡的重要原因。COPD急性加重(AECOPD)誘因中細菌感染約占50%[2],因AECOPD治療相關(guān)的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)也多數(shù)由細菌感染引起。目前AECOPD治療過程中抗菌藥使用超過70%，有些研究顯示抗菌藥的使用甚至超過了85%[3]。過多的使用抗菌藥物增加了細菌耐藥的風(fēng)險，不利于COPD長期控制。近幾年不斷出現(xiàn)一些細菌感染標(biāo)志物，這些標(biāo)志物不僅有助于早期細菌感染的診斷，更有助于鑒別其他類似癥狀的非感染性疾病。在AECOPD患者中這些標(biāo)志物能很好地幫助判斷是否存在下呼吸道細菌感染，更有助于指導(dǎo)AECOPD的抗感染治療，優(yōu)化抗菌藥物的使用，降低細菌的耐藥性。用來診斷細菌感染標(biāo)志物包括白細胞計數(shù)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白、促炎細胞因子。近年還有一些其他標(biāo)志物日益受到重視如髓系細胞表達觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、肽素、皮質(zhì)醇、內(nèi)毒素、腎上腺髓質(zhì)素等。現(xiàn)將PCT、CRP、可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-1和內(nèi)毒素在AECOPD患者合并細菌感染中的意義綜述如下。

1 AECOPD與細菌感染

COPD 是一種可以預(yù)防和治療的臨床常見疾病，其特點是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈持續(xù)性進展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和并發(fā)癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度。AECOPD 是指COPD患者出現(xiàn)超越了日常狀況的持續(xù)惡化,并需要改變基礎(chǔ)常規(guī)用藥,通常在疾病過程中,患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和/或喘息加重,痰量增多,呈膿性或黏液性,可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。

AECOPD的誘因有病毒感染、細菌感染、非典型病原體感染、空氣污染、合并氣胸、心力衰竭等,有資料證實病毒感染及細菌感染是AECOPD的主要誘因,約占80%,其中細菌感染約占50%[4]。AECOPD患者往往需要住院治療，部分患者需要接受機械通氣治療，HAP和VAP的發(fā)生概率顯著增加。因此在AECOPD患者使用抗菌藥物比例高，而非細菌性感染的抗菌藥物廣泛應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥性產(chǎn)生[5]。為了減少這種現(xiàn)象，抗生素應(yīng)用應(yīng)當(dāng)限制在病原體為細菌的感染。細菌感染標(biāo)志物有助于合并細菌感染的診斷，指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用，減少細菌耐藥的發(fā)生。

2 PCT

PCT是甲狀腺C-細胞分泌的含116個氨基酸的肽類，在健康人血清中含量濃度極低(<0.1 μg/L)。在細菌感染時，通過周身實質(zhì)臟器及不同類型細胞包括肝臟和外周血單核細胞表達導(dǎo)致PCT升高[6]。炎癥通過2種途徑釋放PCT：一種是通過釋放內(nèi)毒素，另一種是通過促炎細胞因子介導(dǎo)的宿主反應(yīng)(包括白細胞介素1β和6，腫瘤壞死因子)[7]。應(yīng)當(dāng)指出其他一些非感染因素也可以導(dǎo)致PCT升高，如外傷、術(shù)后、心源性休克、燒傷、中暑、急性呼吸窘迫綜合征、急性胰腺炎感染壞死后、移植后的排斥反應(yīng)等。目前PCT因其較高的敏感性和特異性、易檢測性、在多數(shù)醫(yī)院可以負擔(dān)、24 h半衰期可檢測等特點成為敗血癥和感染的一種敏感指標(biāo)[8]。

有學(xué)者認為, AECOPD患者血清PCT<0.1 μg/L提示無細菌感染;血清PCT 0.1～0.25 μg/L,細菌感染可能性不大;血清PCT 0.25～0.5 μg/L,可能細菌感染;血清PCT>0.5 μg/L,存在細菌感染[9]。應(yīng)用PCT指導(dǎo)抗生素的治療不僅可減少抗生素應(yīng)用，而且可縮短抗生素治療時間[9]。Christ-Crain等[10]指出應(yīng)用PCT可減少下呼吸道以及泌尿系統(tǒng)的抗生素濫用，并減少50%的抗生素暴露。他們的一項關(guān)于抗生素使用時間的隨機實驗室研究指出：應(yīng)用PCT作為指導(dǎo)可以使抗生素應(yīng)用時間從12 d縮短到5 d，療程減少65%。Franzin等[11]進行的一項研究表明軍團菌肺炎中PCT增加，盡管有非特異性，但可以作為預(yù)后指標(biāo)。

COPD患者急性加重時常需要機械通氣治療，實施機械通氣患者的肺炎診斷具有挑戰(zhàn)性。對這類患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，痰液和氣管分泌物培養(yǎng)對診斷均無特異性。血培養(yǎng)和胸水培養(yǎng)雖然有很高的特異性，但敏感性很低。PCT因其對細菌感染的高度特異性從而對此類患者肺炎診斷有突破性意義，被認為是診斷細菌性VAP的有用指標(biāo)[12]。近年P(guān)CT對于VAP患者預(yù)后評估及早期抗感染治療日益受到關(guān)注。Pelosi等[13]研究發(fā)現(xiàn)需要機械通氣的患者，進入ICU首次PCT檢測和臨床肺部感染積分對患者呼吸機相關(guān)肺炎的預(yù)后有用。Ramirez等[14]得出同樣的結(jié)論,并進一步認為CPIS和血清PCT低于2.99 μg/L作為臨界值對于排除VAP假陽性靈敏度為100%。有些其他研究顯示PCT并不是一個很好的標(biāo)志物。Luyt等[15]發(fā)現(xiàn)無論在血清還是支氣管肺泡灌洗液中PCT濃度對于VAP診斷沒有益處。對于PCT在VAP中的運用還需要更多大樣本、多中心的研究。

自從PCT開始廣泛運用于臨床，有醫(yī)生質(zhì)疑PCT的使用是否使CRP過時。Hedlund等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以0.5 μg/L為節(jié)點，PCT可以鑒別細菌性肺炎和非典型肺炎，但CRP不能區(qū)分。而 Holm等[17]的研究顯示沒有證據(jù)表明PCT較CRP在識別下呼吸道感染方面有優(yōu)勢，檢測PCT較CRP只是在鑒別支原體及其他細菌性肺炎中具有優(yōu)勢。

3 CRP

CRP于1930年被發(fā)現(xiàn)，其是由肝細胞合成的急性時相蛋白。不論在感染還是組織炎癥均可使其迅速升高。白細胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子均可以刺激細胞合成CRP。在受到刺激4～6 h內(nèi)即可分泌CRP，此后以每8 h倍增的速度增長，直到36～50 h后達到最大值。一旦刺激消失后，CRP在19 h內(nèi)降至一半[18]。因此可作為臨床診斷感染性疾病的實驗室指標(biāo)，尤其對細菌和病毒感染有鑒別意義: 病毒感染時CRP 增加不明顯，如原為病毒感染者，一旦出現(xiàn)CRP 大量上升，則預(yù)示繼發(fā)細菌感染，動態(tài)觀察CRP 水平還可作為判斷病情及療效的一個敏感指標(biāo)[19]。

CRP對細菌感染具有特異性，在一些疾病的病因?qū)W中也起到一定輔助作用。高水平CRP(>100 mg/L)提示嚴(yán)重的細菌感染[20-21]。CRP 是COPD患者急性加重及時、有價值的診斷指標(biāo)，又可作為療效觀察的指標(biāo)，有助于臨床對COPD患者急性加重的診斷、嚴(yán)重程度評價和治療效果的評估，并指導(dǎo)抗菌藥物的使用。在老年患者CRP相對白細胞計數(shù)有更高的敏感率[22-23]。Almirall等[24]的研究顯示在CAP的患者中患者血清CRP價值表現(xiàn)在：在肺炎鏈球菌肺炎和軍團菌肺炎中CRP異常升高，提示CRP可以反映疾病嚴(yán)重程度，CRP與治療效果相關(guān)。在ICU患者中，CRP>96 mg/L對于VAP具有很好的預(yù)測價值，其敏感度為87%，特異性為88%。同時高水平CRP提示預(yù)后較差[25]。應(yīng)用抗菌藥治療后每日監(jiān)測CRP濃度，在HAP早期即可判斷出HAP患者的預(yù)后。 CRP比率的變化與病情的變化相關(guān)，CRP比率快速下降預(yù)示病情改善，并可縮短抗菌治療時間；CRP比率無反應(yīng)或呈雙相反應(yīng)時，提示頂后不良[26]。

4 sTREM-1

sTREM-1是另一種在診斷下呼吸道感染方面存在巨大潛力的標(biāo)志物。sTREM-1屬于一種參與炎癥反應(yīng)的免疫球蛋白，主要在中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等髓系細胞中表達。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)跨膜蛋白DAP12是通過sTREM-1激活中性粒細胞和巨噬細胞[27]。在感染性炎癥反應(yīng)過程中表達增加，而非感染性炎癥如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎等沒有表達。TREM-1以膜狀和可溶性2種形式存在[28]。sTREM-1水平在肺炎患者支氣管肺泡灌洗液中、膿毒血癥患者血漿及VAP患者呼出氣冷凝液中可以升高[29]。但是在CAP和VAP患者中無顯著性差異。Gibot等[30]研究表明95%的CAP和100%的VAP患者肺泡灌洗液中檢測到sTREM-1≥5 μg/mL。以5 μg/mL為節(jié)點，預(yù)測肺炎的敏感度為98%，特異度為90%，在CAP和HAP中沒有差異。Tejera等[31]發(fā)現(xiàn)CAP患者血清sTREM-1水平升高，且sTREM-1水平獨立于年齡及其他炎癥標(biāo)志物如IL-6、PSI、CURB-65、敗血癥嚴(yán)重程度及營養(yǎng)狀況。同時發(fā)現(xiàn)sTREM-1升高提示預(yù)后較差。

sTREM-1可以鑒別吸入性肺病和吸入性肺炎。有吸入性肺部癥狀、BLAF培養(yǎng)陽性者中sTREM-1濃度為(344.41±152.82)ng/L，培養(yǎng)陰性者中sTREM-1濃度為(142.76±89.88)ng/L，2組比較有顯著性差異。肺泡sTREM-1臨界值為250 ng/L。肺泡sTREM-1敏感度為65.8%(95% CI(48.6，80.4))，特異性為91.9%(95% CI(78.2，98.2))[32]。 Richeldi等[33]研究發(fā)現(xiàn)細菌性肺炎患者較肺結(jié)核和間質(zhì)性肺部患者肺泡中性粒細胞和單核巨噬細胞表達TREM-1明顯增加。在BALF中的sTREM-1也可以鑒別細菌性和真菌性肺炎。一項對148例機械通氣患者的研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1診斷細菌或真菌性肺炎的敏感性為98%，特異性為90%[34]。這同Determann等[35]對28例機械通氣危重患者sTREM-1敏感性75%，特異性為84%結(jié)論一致。在機械通氣患者BALF中sTREM-1水平在診斷VAP前6 d開始升高，診斷前2 d達到高峰。而非VAP患者在研究期間未見明顯改變。

現(xiàn)在越來越多考慮用呼出氣冷凝液(EVC)診斷VAP。相較于BAL來說，EVC是非侵入性檢查。接受機械通氣患者EVC很容易收集。Horonenko等[36]應(yīng)用這項技術(shù)成功地證實在臨床懷疑VAP時，EVC中sTREM-1水平可以用來輔助診斷肺炎。早期判斷對治療無反應(yīng)的CAP患者并進行治療方案調(diào)整是相當(dāng)重要的。來自臺灣的一項研究指出sTREM-1較CRP能更好地發(fā)現(xiàn)對治療無反應(yīng)的患者[37]。sTREM-1本身不能用來診斷肺炎，但可以用來作為輔助診斷的工具。應(yīng)用sTREM-1可以對VAP患者開始早期治療。更進一步聯(lián)合其他血清PCT和BAL中sTREM-1可以用來鑒別VAP和其他肺外感染[38]。

5 內(nèi)毒素

細菌內(nèi)毒素為革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖成分(LPS),由O-特異性多糖鏈、核心多糖及類脂A三部分所組成的大分子物質(zhì)。其中類脂A 部分在細菌內(nèi)毒素的多種生物效應(yīng)中起決定作用。細菌內(nèi)毒素的多種生物效應(yīng)主要表現(xiàn)為機體的高熱、寒冷、低血壓、DIC 以及致死性休克等。革蘭陰性菌感染是COPD患者氣道常見感染，由革蘭陰性菌釋放內(nèi)毒素的作用是COPD發(fā)病的主要機制之一。早年動物實驗已經(jīng)明確顯示內(nèi)毒素可以誘發(fā)建立大鼠COPD模型[39]，并顯示其與肺源性心臟病發(fā)生相關(guān)[40]。

細菌感染，特別是革蘭陰性桿菌感染是內(nèi)毒素的主要來源。COPD患者內(nèi)毒素產(chǎn)生除支氣管肺細菌感染產(chǎn)生外，腸道菌群的移植也是內(nèi)毒素重要的來源。COPD常因缺氧和右心功能不全引起胃腸道黏膜充血水腫壞死，使其屏障防御功能下降。AECOPD特別是有嚴(yán)重感染的情況下，腸道屏障功能減弱，腸道菌群遷徙定植于黏膜和黏膜下，條件致病菌轉(zhuǎn)化為致病菌并產(chǎn)生內(nèi)毒素，致病菌及內(nèi)毒素吸收入血，造成內(nèi)毒素血癥或敗血癥。內(nèi)毒素可以促使炎癥遞質(zhì)的釋放，也可以刺激迷走神經(jīng)的M受體及交感神經(jīng)的α受體，引起血管平滑肌痙攣，微循環(huán)功能障礙，組織器官缺氧缺血加重，引起多器官功能不全[41-42]。同時內(nèi)毒素可以作為抗原，使機體產(chǎn)生抗體，形成抗原抗體復(fù)合物，激活補體釋放出C3等活性物質(zhì)，引起中性粒細胞黏附、氧自由基釋放，造成血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致MODS的發(fā)生。內(nèi)毒素還可引起心排血量降低，動脈氧分壓下降，二氧化碳分壓升高，誘發(fā)COPD急性加重。肺除有進行血氣交換的功能外，還有免疫清除作用。靜脈血流經(jīng)肺毛細血管網(wǎng)，血管內(nèi)皮細胞可以清除血中的微聚物和部分炎性因子，避免這些微聚物和炎性因子到達機體其他部位。在AECOPD中，肺毛細血管內(nèi)皮受損，肺內(nèi)分流增加，血中的微聚物及炎性因子得不到清除，從而造成肺外組織器官受損，發(fā)生功能不全。經(jīng)抗感染治療后，血漿內(nèi)毒素可以明顯下降[43]。

還有一些其他標(biāo)志物如血管活性肽、利鈉肽、內(nèi)皮素-1前體肽以及肽素和皮質(zhì)醇水平用來標(biāo)志AECOPD合并細菌感染的診斷和預(yù)后。需要指出的是生物標(biāo)志物不僅是輔助診斷[9]，還對指導(dǎo)標(biāo)本培養(yǎng)、經(jīng)驗性抗生素治療、追蹤臨床過程、病情分級評估、判斷患者對治療有無反應(yīng)等均有作用。

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