急性呼吸窘迫綜合征肺水腫液清除與正壓通氣研究進(jìn)展＊

王導(dǎo)新，鄧 旺

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征（ALI／ARDS）是非心源性的各種肺內(nèi)外因素。主要包括膿毒血癥、肺炎、胃內(nèi)容物誤吸及嚴(yán)重的創(chuàng)傷等導(dǎo)致的進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要表現(xiàn)的急性呼吸衰竭。ARDS是ALI進(jìn)行性發(fā)展的嚴(yán)重階段。Thomas醫(yī)生在自1967年首次對(duì)ARDS進(jìn)行了描述以來(lái)，ALI／ARDS的基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究取得了許多進(jìn)展，為治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且尚未完全闡明，其病死率高達(dá)50%［1］。所以，ARDS的研究仍然是呼吸危重癥領(lǐng)域的重要課題。

1 ARDS的新定義

在1994年美國(guó)－歐洲共識(shí)會(huì)議（AECC）提出的ARDS定義的基礎(chǔ)上，2011年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)倡議、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)共同參與的專家組，對(duì)來(lái)自于4個(gè)多中心臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)的4188例ARDS患者及3個(gè)單中心生理學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的269例ARDS患者（共計(jì)4457例）數(shù)據(jù)行meta分析，診斷試驗(yàn)評(píng)估草案，歷時(shí)4個(gè)月，經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)，形成ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2012年6月在JAMA上公布了此最新的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。在AECC標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，柏林標(biāo)準(zhǔn)主要做了以下幾方面的修訂：①研究提示，具有ARDS的高危因素并發(fā)展至ARDS的患者，85%可在72小時(shí)內(nèi)。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，100%可在7天內(nèi)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，將高危因素致ARDS“發(fā)病時(shí)間”界定為一周內(nèi)。②取消了“急性肺損傷”的術(shù)語(yǔ)。將氧合指數(shù)介于200～300mmHg者納入ARDS標(biāo)準(zhǔn)，并歸類為輕度ARDS。③計(jì)算氧合指數(shù)時(shí)，PEEP必須設(shè)定一個(gè)最小值，本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有創(chuàng)機(jī)械通氣的PEEP做了統(tǒng)一的規(guī)定，PEEP值必須≥5cmH2O，輕度ARDS時(shí)如采用無(wú)創(chuàng)通氣CPAP≥5cmH2O。④根據(jù)不同的氧合指數(shù)，將病情分為輕度、中度和重度。且研究發(fā)現(xiàn)此病情分級(jí)有利于對(duì)病情和預(yù)后的判斷。輕度：200mmHg＜PaO2／FiO2≤300mmHg，且PEEP或CPAP≥5cmH2O；中度：100mmHg＜PaO2／FiO2≤200mmHg，且PEEP≥5cmH2O；重度：PaO2／FiO2≤100mmHg，且PEEP≥5cmH2O。

柏林標(biāo)準(zhǔn)的局限性：ARDS是一個(gè)將諸多不同的病理生理過(guò)程按診斷標(biāo)準(zhǔn)歸類的復(fù)雜的臨床綜合征。病因涉及感染、創(chuàng)傷、輸血、誤吸等，不同的病因其臨床表現(xiàn)和預(yù)后是不同的。且存在2個(gè)以上的病因時(shí)，其發(fā)病率、病死率都會(huì)上升。柏林標(biāo)準(zhǔn)在此方面存在不足。本標(biāo)準(zhǔn)制定中所納入的研究病例，來(lái)自歐洲、北美、澳洲，并非是全球性的研究，可能存在種族、基因的差異。該標(biāo)準(zhǔn)是以不同的病情分級(jí)預(yù)測(cè)近期預(yù)后，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)判斷遠(yuǎn)期預(yù)后是否有效還有待在實(shí)踐中檢驗(yàn)。柏林標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)世，不僅修訂了舊版標(biāo)準(zhǔn)，還將對(duì)臨床、科研產(chǎn)生重要影響，必將對(duì)ARDS這一急診危重癥領(lǐng)域常見疾病的臨床診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷以及治療帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。

2 肺水腫清除

ALI／ARDS主要病理特征為多種原因致肺微血管通透性增高而導(dǎo)致肺泡滲出富含蛋白的水腫液及透明膜形成。ALI／ARDS因肺泡腔內(nèi)過(guò)多的水腫液聚集，含水量為正常的3～4倍，從而導(dǎo)致氣體交換障礙，引起頑固性低氧血癥，是治療的關(guān)鍵及難點(diǎn)。如果能有效地清除肺泡腔內(nèi)過(guò)多的水腫液，對(duì)維持氣體交換和改善患者氧合至關(guān)重要，可明顯降低ARDS患者的病死率［3］。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控肺泡上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）是肺泡腔內(nèi)鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)和推動(dòng)水腫液清除的重要環(huán)節(jié)。ENaC由α、β、γ三個(gè)亞基組成，表達(dá)于肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞中，是發(fā)揮肺水腫液清除作用的關(guān)鍵通道蛋白。α－ENaC基因敲除的小鼠，因不能有效清除肺泡腔內(nèi)的水腫液，出生后40小時(shí)內(nèi)死于呼吸窘迫綜合征［4］。β－ENaC mRNA低表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，在建立肺損傷模型后，其AFC顯著下降［5］。抑制γ－ENaC基因表達(dá)可以降低肺損傷大鼠模型的肺泡水腫液清除（alveolar fluid clearance，AFC），加重肺水腫［6］。新近研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過(guò)調(diào)控α－ENaC、β－ENaC和γ－ENaC表達(dá)可以顯著增加肺AFC，減輕肺水含量［7，8］。通過(guò)腺苷A2a受體途徑可以上調(diào)大鼠ALI模型肺泡上皮α－ENaC的表達(dá)，從而減輕肺水腫［9］。同時(shí)通過(guò)建立ALI動(dòng)物模型，我們還發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)PI3K／Akt和SGK1信號(hào)通路上調(diào) α－ENaC、β－ENaC和 γ－ENaC表達(dá)，促進(jìn)肺泡液體清除，降低肺水含量，有益于預(yù)后［10，11］。目前這些研究還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其應(yīng)用于臨床治療還需進(jìn)一步證實(shí)。

3 無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣

無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（NPPV）在治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發(fā)作導(dǎo)致的呼吸衰竭中的作用已經(jīng)得到了充分肯定，并能有效降低患者的插管率。Zhan等［12］臨床多中心的研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用NPPV治療ALI可顯著降低患者插管的需要，對(duì)患者預(yù)后及降低死亡率有益，但患者的住院時(shí)間、并發(fā)癥等沒有顯著改善。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NPPV雖然在應(yīng)用第1個(gè)小時(shí)明顯改善ALI／ARDS病人的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善病人預(yù)后［13］。由此可見，NPPV治療ALI／ARDS的效果還存在一定爭(zhēng)議。在應(yīng)用NPPV治療ALI／ARDS患者時(shí)要根據(jù)神志、血流動(dòng)力學(xué)、生命體征等慎重考慮。由于引起ALI／ARDS的病因復(fù)雜，如感染、創(chuàng)傷、休克、誤吸胃內(nèi)容物、淹溺、大量輸血等均可誘發(fā)。若預(yù)計(jì)病情能夠在短時(shí)間內(nèi)得到有效治療和緩解，可以考慮應(yīng)用NPPV。

4 有創(chuàng)機(jī)械通氣

ALI／ARDS患者肺損傷的特點(diǎn)是肺內(nèi)不均勻分布，呈重力依賴性的肺泡水腫以及大面積的肺不張，導(dǎo)致肺水含量增加，稱之為“嬰兒肺”［14］。合理有效地通過(guò)呼吸機(jī)復(fù)張和開放萎陷肺泡，逐漸減少實(shí)變區(qū)，同時(shí)保護(hù)正常的肺泡組織，以增加有效通氣、減少肺內(nèi)分流、達(dá)到改善氧合的目的。有創(chuàng)機(jī)械通氣（IPPV）通過(guò)人工建立的氣道，更能有效地提高患者氧合功能，改善低氧血癥和呼吸窘迫，保護(hù)肺外器官。當(dāng)應(yīng)用氧療和NPPV治療ALI／ARDS患者效果不理想，且低氧血癥進(jìn)行性加重時(shí)，應(yīng)果斷采取有創(chuàng)機(jī)械通氣。目前認(rèn)為由于ARDS大量肺泡塌陷，肺容積明顯減少，大潮氣量會(huì)導(dǎo)致萎陷的肺泡過(guò)度膨脹，易發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI），對(duì)ARDS病人應(yīng)采用“肺保護(hù)性通氣策略”。Needham等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心ICU臨床研究發(fā)現(xiàn)，潮氣量≤6.5ml／kg，平臺(tái)壓≤30cm H2O能顯著降低患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而且潮氣量每增加1ml／kg，死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加18%。Lellouche等［16］臨床研究發(fā)現(xiàn)，大潮氣量和常規(guī)潮氣量是多器官功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多器官功能衰竭又會(huì)增加患者ICU住院時(shí)間和死亡率的危險(xiǎn)。Serpa Neto等［17］通過(guò)臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，患者接受小潮氣量治療可以顯著降低ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，同時(shí)肺部感染明顯降低，住院天數(shù)縮短。由此可見，“肺保護(hù)性通氣策略”能降低ARDS患者住院時(shí)間和死亡率，應(yīng)被作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段應(yīng)用于治療ARDS。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

MSC作為理想的種子來(lái)源，在再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞治療領(lǐng)域具有許多優(yōu)點(diǎn)：易獲得、易培養(yǎng)、免疫耐受及不存在倫理道德問(wèn)題等。研究表明，MSC治療VILI模型小鼠可減輕肺損傷程度，減少肺水腫，提高氧合指數(shù)。其機(jī)制可能是MSC增加角化生長(zhǎng)因子（KGF）水平，KGF通過(guò)提高細(xì)胞ENaC蛋白水平增加肺水跨肺泡上皮轉(zhuǎn)運(yùn)，改善 AFC［18］。Gupta等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠建立的ALI模型中，氣管內(nèi)給予MSC可以有效減輕肺水腫和降低死亡率。Lee等［20］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給人肺灌注MSC后，可以有效地減輕膿毒血癥導(dǎo)致的肺損傷。使肺血管上皮通透性降低，減輕了肺水腫，同時(shí)增加AFC。在此項(xiàng)研究中，MSC治療可以逆轉(zhuǎn)肺損傷導(dǎo)致的肺組織改變。因此，應(yīng)用MSC治療ALI／ARDS具有一定前景，但是仍然需要大量的臨床前期研究來(lái)證實(shí)。

6 小結(jié)

近年來(lái)ALI／ARDS的機(jī)制研究取得了很大進(jìn)展，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍然沒有完全闡明。但可以充分認(rèn)識(shí)到保持肺相對(duì)“干燥”和及時(shí)應(yīng)用機(jī)械通氣可以有效地減輕肺損傷，改善預(yù)后，對(duì)進(jìn)一步深入研究ALI／ARDS機(jī)制具有重要作用。

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