心房顫動抗凝治療進(jìn)展

化冰 綜述 李衛(wèi)萍 李虹偉 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050)

心房顫動為最常見的心律失常之一。美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(American Medical Association，AMA)發(fā)布的ATRIA研究［1］顯示，美國心房顫動的患病率為0.95%，且心房顫動患者逐年增加，至2050 年心房顫動患者總數(shù)將為2001 年的2.5 倍。歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)發(fā)布的Rotterdam 研究［2］顯示歐洲55歲以上患者心房顫動患病率高達(dá)5.5%，且患病率與年齡呈正相關(guān)。Hu 等［3］研究提示中國約800 萬心房顫動患者。心房顫動患者最常見的腦卒中類型是缺血性卒中，其致殘率、病死率及腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險均高于其他原因引起的腦卒中。因此，有效預(yù)防心房顫動患者腦卒中成為心房顫動治療的重點。

1 心房顫動并發(fā)腦卒中的流行病學(xué)研究

心房顫動是腦卒中的危險因素已被各大研究證實。Framingham 研究［4-5］經(jīng)過對普通人群30 年的隨訪證實心房顫動是腦卒中的獨立危險因素。心房顫動患者無論是否合并風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)都將顯著增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險，且腦卒中歸因于栓塞。不合并RHD 與合并RHD 的心房顫動患者腦卒中發(fā)生率分別是正常人的5.6 倍與17.6倍，且隨著心房顫動持續(xù)時間的延長，腦卒中發(fā)生風(fēng)險明顯增加。Zhang［6］研究顯示中國心房顫動患病率男性為0.74%，女性0.72%，其中60歲以上男性與女性患者患病率分別為1.83%和1.92%。Qi［7］的研究共入選9 297 名心房顫動患者，入選患者腦卒中患病率為17.5%。其中49.7%患者為嚴(yán)重腦卒中甚至致殘，8.0%腦卒中患者死亡。

2 非瓣膜病性心房顫動患者腦卒中和出血風(fēng)險的評估

2001 年NRAF 研究［8］提出CHADS2評分評價非瓣膜病性心房顫動患者腦卒中風(fēng)險并指導(dǎo)抗凝治療。該評分系統(tǒng)首先應(yīng)用于2006 年ACC/AHA/ESC 心房顫動指南［9］并陸續(xù)被各指南推薦。但該評分對于低風(fēng)險患者評價尚不準(zhǔn)確，且所包含的腦卒中危險因素并不全面，因此2010 年ESC 心房顫動管理指南［10］推薦CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)，最高分為9 分，而不再推薦低危、中危和高危的危險分層。2012 年ESC 心房顫動管理指南更新將關(guān)注重點從發(fā)現(xiàn)“高風(fēng)險”患者轉(zhuǎn)移到識別“真正低風(fēng)險”患者，即年齡＜65歲的孤立性心房顫動患者或評分為0 分的患者不需抗栓治療，評分≥1 分患者即推薦口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)治療。對于拒絕OAC 治療患者或與無關(guān)出血原因不能耐受抗凝藥物的患者，建議聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷治療或單用療效更差的阿司匹林抗血小板治療。

抗栓治療的選擇需平衡腦卒中風(fēng)險與出血風(fēng)險。常用于心房顫動患者抗凝治療出血風(fēng)險的評分有三個。2012 年ESC 心房顫動管理指南更新推薦應(yīng)用HAS-BLED 評分，優(yōu)于評測更復(fù)雜的 HEMORR2HAGES評分與缺少實用性的ATRIA 評分。HASBLED 評分最高分為9 分。評分≥3 分的患者應(yīng)定期謹(jǐn)慎復(fù)查，同時應(yīng)努力糾正潛在可逆的出血風(fēng)險因素。HAS-BLED 評分本身不能用于排除患者抗凝治療。

3 心房顫動抗凝藥物研究進(jìn)展

3.1 維生素K 抑制劑

3.1.1 華法林

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需維生素K 催化，形成Ca2+結(jié)合點，與血漿Ca2+結(jié)合而具有凝血活性。華法林為雙香豆素類抗凝劑，在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K 催化作用阻礙上述途徑，阻斷凝血因子羧基化作用而達(dá)到抗凝效果。Hart 等［11］的薈萃分析納入29項研究顯示華法林可有效降低非瓣膜病性心房顫動患者缺血性卒中及體循環(huán)栓塞發(fā)生率。與安慰劑相比，調(diào)整劑量的華法林［使平均國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2.0～3.0 范圍內(nèi)］可降低腦卒中發(fā)生率64%，降低全因病死率26%，且使全部需要腦卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防的患者絕對風(fēng)險每年分別降低2.7%和8.4%;較單獨抗血小板治療相比，非瓣膜病性心房顫動患者服用合適劑量華法林降低腦卒中風(fēng)險37%，降低全因死亡率26%。ACTIVE-W 研究［12］是比較華法林與抗血小板治療最大規(guī)模的研究，因有充分證據(jù)顯示華法林降低心房顫動患者腦卒中風(fēng)險優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療而提前終止，且證實研究開始時已服用華法林的患者較未服用患者顯著降低心血管事件及出血風(fēng)險。上述研究奠定了華法林在心房顫動患者腦卒中預(yù)防的重要地位，并使華法林成為心房顫動患者抗凝治療的一線藥物。然而，中國心房顫動患者抗凝治療狀況并不樂觀。Hu 等［3］研究顯示，中國心房顫動患者僅有2.7% 接受華法林治療，仍有34.9%患者未接受任何抗凝治療。

3.1.2 Tecarfarin

Tecarfarin(ATI-5923)是一種新型維生素K 抑制劑(vitamin K antagonist，VKA)，其不通過細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)代謝，從而減少與其他藥物及食物的相互作用，使INR 更易控制在理想范圍內(nèi)。其ⅡA 期臨床試驗［13］顯示，服用Tecarfarin 患者使INR 處于最佳治療窗時間比例(time in therapeutic rate，TTR)為71%，高于服用華法林患者。其Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗Embrace-AC 研究［14］顯示，Tecarfarin 組與華法林組TTR 為74.0%與73.2%，無顯著差異。目前該藥臨床獲益尚不明確，其后續(xù)臨床試驗正在進(jìn)行中。

3.2 抗血小板藥物

抗血小板藥物在中國心房顫動患者中應(yīng)用較廣泛，然而其抗栓效果并不理想。Hart 等［11］的薈萃分析納入7 項研究顯示單用阿司匹林較安慰劑降低心房顫動患者腦卒中發(fā)生率19%，但無統(tǒng)計學(xué)差異，且對腦卒中的致殘與病死率無顯著降低。故單用阿司匹林治療預(yù)防心房顫動患者腦卒中療效較差，但目前中國仍有56%心房顫動患者接受單用阿司匹林抗血小板治療［3］。

雙聯(lián)抗血小板治療及單一抗血小板藥物聯(lián)合OAC 治療安全性差。ACTIVE-A 研究［15］證實在不適宜VKA 抗凝的心房顫動患者中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療雖較單用阿司匹林明顯降低腦卒中、心肌梗死、血管源性死亡等主要心血管事件，但出血風(fēng)險明顯升高。最新公布的ORBIT-AF 研究［16］結(jié)果顯示目前有很多無基礎(chǔ)心臟疾病的心房顫動患者聯(lián)用OAC 與阿司匹林，但服用OAC 聯(lián)合阿司匹林治療的心房顫動患者出血風(fēng)險顯著增加。因此，單藥抗血小板治療預(yù)防心房顫動患者腦卒中療效差，聯(lián)合抗血小板治療或抗血小板藥物與OAC 聯(lián)合治療雖療效尚可，但出血風(fēng)險高。

3.3 直接凝血酶抑制劑——達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯在血清酯酶作用下轉(zhuǎn)換得到達(dá)比加群后，可強效的直接競爭性抑制凝血酶活性。達(dá)比加群酯生物利用度為6.5%，80%藥物經(jīng)過腎臟代謝，血清半衰期12～17 h，與細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)無相互作用，藥物、食物影響小，劑量無需定期監(jiān)測。RE-LY 研究［17］是目前最大規(guī)模的多中心、隨機(jī)、非劣效性的心房顫動抗凝藥物Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示110 mg 達(dá)比加群酯較華法林相比腦卒中與體循環(huán)栓塞發(fā)生率相似，而主要出血發(fā)生率明顯降低;150 mg 達(dá)比加群酯較華法林相比腦卒中與體循環(huán)栓塞發(fā)生率顯著減少，而主要出血發(fā)生率相似，110 mg 與150 mg 達(dá)比加群酯均可顯著降低出血性腦卒中發(fā)生率。服用達(dá)比加群酯患者最常見的不良反應(yīng)是消化不良，而未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的證據(jù)。RELY-ABLE研究［18］將隨訪時間延長平均2.3 年，使總隨訪時間達(dá)4 年，證實長期服用150 mg 達(dá)比加群酯較110 mg 有較高出血風(fēng)險，兩種劑量達(dá)比加群酯在降低腦卒中發(fā)生率及病死率的療效相同，對心房顫動患者腦卒中預(yù)防長期獲益。最新公布的RE-LY 研究［19］亞洲人群亞組分析結(jié)果顯示，在相同亞洲人群服用華法林后出血性腦卒中風(fēng)險明顯高于非亞洲人群，達(dá)比加群酯在亞洲人群及非亞洲人群中均可顯著降低出血性腦卒中發(fā)生率，且達(dá)比加群酯預(yù)防缺血性卒中與體循環(huán)栓塞的療效在亞洲人群與非亞洲人群中保持一致。該研究充分支持達(dá)比加群酯在亞洲患者中應(yīng)用，并對其療效做出肯定。

目前達(dá)比加群酯等新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOAC)均只用于非瓣膜病性心房顫動患者抗凝治療，而在瓣膜病性心房顫動患者中療效并不滿意。最新的RE-ALIGN 研究［20］旨在評估達(dá)比加群酯預(yù)防置入機(jī)械性心臟瓣膜的心房顫動患者血栓栓塞事件的療效，但結(jié)果顯示達(dá)比加群酯較華法林相比用于置入機(jī)械性心臟瓣膜的心房顫動患者明顯增加血栓栓塞及出血并發(fā)癥，并顯示無獲益。研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)比加群酯組患者缺血性腦卒中及不明原因腦卒中共9例(5%)，而華法林組未發(fā)現(xiàn)腦卒中病例;達(dá)比加群酯組主要出血事件共7例(4%)，而華法林組為2例(2%)，且所有出血均為心包出血;達(dá)比加群酯組尚有5例(3%)無癥狀性瓣膜血栓患者，華法林組未出現(xiàn)此并發(fā)癥。該試驗被提前終止。Hylek［21］的分析指出RE-ALIGN 研究中達(dá)比加群酯失敗的原因在于研究中不能根據(jù)患者機(jī)械瓣膜置換術(shù)后較大波動的凝血狀態(tài)及時調(diào)整治療方案，且置入機(jī)械瓣膜的心房顫動患者存在較大的個體差異。因此，美國藥品食品管理局(The Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)反對達(dá)比加群酯用于置入機(jī)械性瓣膜的心房顫動患者。該研究也對其他NOAC 在置入機(jī)械性瓣膜的心房顫動患者中療效的研究提供依據(jù)并有指導(dǎo)意義。

3.4 直接凝血Ⅹa 因子抑制劑

3.4.1 利伐沙班

利伐沙班是口服吸收良好、生物利用度高的直接凝血Ⅹa 因子抑制劑，其可顯著延長Ⅹa 因子活性，從而延長凝血酶原時間。該藥經(jīng)過肝、腎雙通道代謝，嚴(yán)重肝、腎衰竭為禁忌證，且慎用于肝、腎損害患者。ROCKET-AF 研究［22］是比較利伐沙班與合適劑量華法林在心房顫動患者腦卒中預(yù)防的多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗，共入選14 264 名非瓣膜病性心房顫動患者，入選患者較其他NOAC 的臨床試驗相比有相對較高的腦卒中風(fēng)險，且TTR(INR 2.0～3.0)為55%，低于其他隨機(jī)試驗。該試驗結(jié)果顯示在完成治療與意向性治療分析上，利伐沙班預(yù)防心房顫動患者腦卒中及體循環(huán)栓塞的療效均不劣于華法林，盡管顱內(nèi)出血與致命性出血事件明顯少于華法林，但利伐沙班與華法林的主要出血風(fēng)險無顯著差異。目前利伐沙班已被FDA 批準(zhǔn)用于非瓣膜病性心房顫動患者腦卒中預(yù)防治療。

3.4.2 阿哌沙班

阿哌沙班是口服吸收的高選擇性和可逆性Ⅹa 因子抑制劑，其口服生物利用度高，經(jīng)過肝、腎雙通道代謝，并較少引起與其他藥物的相互作用。AVERROES研究［23］是阿哌沙班的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗，其入選5 599 名不適合接受VKA 治療的心房顫動患者隨機(jī)接受阿哌沙班(5 mg，2 次/d)與阿司匹林(81～324 mg/d)治療，主要終點事件為腦卒中和體循環(huán)栓塞，平均隨訪1.1 年。該試驗因阿哌沙班治療明顯獲益而提前終止。阿哌沙班組與阿司匹林組主要終點事件發(fā)生率為1.6%/年與3.5%/年(HR 0.45，95% CI 0.32～0.62，P＜0.001)，兩組病死率為3.5%/年與4.4%/年(HR 0.79，95% CI 0.62～1.02，P=0.07)，兩組主要出血事件發(fā)生率為1.4%/年與1.2%/年(HR 1.13，95% CI 0.74～1.75，P=0.57)，阿哌沙班組較阿司匹林組首次心血管原因住院率顯著減少(12.6%/年與15.9%/年，P＜0.001)。結(jié)果證明對于不適合VKA 治療的心房顫動患者，阿哌沙班較阿司匹林顯著減少腦卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險且不增加主要出血及顱內(nèi)出血事件。Hohnloser 等［24］的最新研究通過對AVERROES 研究COX 風(fēng)險回歸分析證實，阿哌沙班治療患者住院率降低，這對患者生活質(zhì)量和醫(yī)療資源利用有重要意義。該研究還證實服用阿哌沙班是降低住院率的唯一獨立預(yù)測因素，心因性住院情況是患者病死率最強的獨立預(yù)測因素。

ARRISTOTLE 研究［25］是另一項阿哌沙班的隨機(jī)、雙盲、雙模擬Ⅲ期臨床試驗，該試驗入選18 201 名至少合并一項腦卒中風(fēng)險的心房顫動患者，并隨機(jī)分為阿哌沙班組(5 mg，2 次/d)與華法林組(目標(biāo)INR 2.0～3.0)，主要終點事件為腦卒中和體循環(huán)栓塞，平均隨訪1.8 年。結(jié)果顯示阿哌沙班組與華法林組主要終點事件發(fā)生率分別為1.27%/年與1.60%/年(HR 0.79，95% CI 0.66～0.95，P=0.01 優(yōu)效分析)，兩組主要出血事件發(fā)生率為2.13%/年與3.09%/年(HR 0.69，95% CI 0.60～0.80，P＜0.001)，兩組全因死亡率為3.52%/年與3.94%/年(HR 0.89，95% CI 0.80～0.99，P=0.047)。結(jié)果證實阿哌沙班優(yōu)于華法林用于心房顫動患者腦卒中預(yù)防并使主要出血事件和全因死亡率顯著減少。該研究還顯示阿哌沙班較華法林更易被患者耐受，停藥率更低(25.3% 比27.5%)。目前阿哌沙班由于其明顯優(yōu)效性已被各臨床指南推薦用于非瓣膜病性心房顫動患者抗凝治療。

3.4.3 依度沙班

依度沙班是一個口服直接Ⅹa 因子抑制劑，其主要經(jīng)腎臟排泄，不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)。最新公布的ENGAGE AF-TIMI 48 研究［26］是依度沙班的隨機(jī)、雙盲、雙模擬Ⅲ期臨床試驗，該試驗入選21 105 名中到高危心房顫動患者，隨機(jī)分為兩個不同劑量的依度沙班組(高劑量組與低劑量組)與華法林組，平均隨訪2.8年，主要終點事件為腦卒中和體循環(huán)栓塞。非劣效分析顯示華法林組(平均TTR 為68.4%)每年主要終點事件發(fā)生率為1.50%，高劑量依度沙班組為1.18%(HR 0.79，97.5% CI 0.63～0.99，P＜0.001)，低劑量依度沙班組為1.61% (HR 1.07，97.5% CI 0.87～1.31，P=0.005)。在意向性治療分析中，兩種不同劑量依度沙班組與華法林組相比，高劑量依度沙班組終點事件發(fā)生率低于華法林組(HR 0.87，97.5%CI 0.73～1.04，P=0.08)，而低劑量依度沙班組的療效呈劣于華法林趨勢(HR 1.13，97.5% CI 0.96～1.34，P=0.10);華法林組較高劑量依度沙班組與低劑量依度沙班組每年主要出血發(fā)生率分別為3.43%比2.75% (HR 0.80，95% CI 0.71～0.91，P＜0.001)與3.43%比1.61%(HR 0.47，95% CI 0.41～0.55，P＜0.001);3 組每年心因性病死率分別為3.17%比2.74% (HR 0.86，95% CI 0.77～0.97，P=0.01)與3.17%比2.71%(HR 0.85，95% CI 0.76～0.96，P=0.008)。結(jié)果證實兩種不同劑量依度沙班預(yù)防心房顫動患者腦卒中與體循環(huán)栓塞的療效均非劣效于華法林，且顯著減少出血及心因性死亡的風(fēng)險。

3.4.4 貝曲西班

貝曲西班是通過膽汁排泄的直接Ⅹa 因子抑制劑，其不經(jīng)過細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)代謝，藥物相互作用少，是目前唯一不通過腎臟排泄抗凝藥物。Explore-Ⅹa 研究［27］是其Ⅱ期臨床試驗，主要目的是研究貝曲西班的安全性與耐受性。該研究入選508例心房顫動患者，將其分為貝曲西班40 mg、60 mg、80 mg 組與華法林組，首要終點事件是主要或臨床相關(guān)的非主要出血。結(jié)果顯示40 mg 貝曲西班組首要終點事件發(fā)生率小于華法林組，其余兩組與華法林組相似。該研究證實貝曲西班有較好的耐受性，與華法林相比其出血率相似或更低。目前該藥的后續(xù)研究仍在進(jìn)行中。

4 心房顫動抗凝的新時代

長期以來，華法林作為首選藥物被用于減少心房顫動患者腦卒中風(fēng)險治療，但其定期監(jiān)測INR、與其他藥物的相互作用及其較多的限制因素使醫(yī)生和患者更傾向選擇與之療效相似、更安全、無需頻繁監(jiān)測的藥物，因此催生了NOAC 的諸多研究與發(fā)展。達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等較華法林相比均顯著降低心房顫動患者腦卒中風(fēng)險，且使嚴(yán)重出血風(fēng)險顯著降低，其中阿哌沙班顯著降低所有主要出血事件的風(fēng)險及全因死亡率。故多種NOAC 較華法林的諸多研究均顯示其明顯的優(yōu)勢。

但NOAC 的研究尚有諸多疑問值得思考。在RELY、ROCKET-AF、ARISTOTLE 及ENGAGE AF-TIMI 48研究中，僅有150 mg 達(dá)比加群酯較華法林相比顯著降低缺血性卒中風(fēng)險，而三種藥物其他試驗組在包含缺血性及出血性腦卒中的首要終點事件中以降低出血性腦卒中風(fēng)險更明顯［28］，故NOAC 降低腦卒中風(fēng)險的真正療效尚需更多臨床試驗驗證。目前NOAC 的研究均僅針對非瓣膜病性心房顫動患者，而作為首個用于機(jī)械性瓣膜病心房顫動患者的RE-ALIGN 研究以失敗告終，故腦卒中風(fēng)險更高的瓣膜病性心房顫動是否成為NOAC 禁忌仍未可知?；颊叻肗OAC 的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較華法林更大，甚至高于華法林與定期監(jiān)測INR的共同支出，因此華法林可能仍然被很多醫(yī)生與患者選擇。對于長期服用華法林，INR 控制好的獨立患者，更無使用NOAC 作為抗凝藥物的必要。故NOAC 為心房顫動患者帶來新的治療方案與優(yōu)勢，但其仍需經(jīng)歷更多更深入地研究才能走得更遠(yuǎn)。后續(xù)尚有更多研究正在進(jìn)行，相信不久的將來，隨著華法林與NOAC的合理選擇與應(yīng)用，即將迎來心房顫動抗凝治療的新時代。

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