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    沒食子酸的藥理作用及其藥物代謝動力學(xué)研究進(jìn)展

    2014-03-04 01:49:29王四旺謝艷華張邦樂第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系學(xué)員隊西安710032第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系天然藥物學(xué)教研室西安710032秦巴山區(qū)中藥發(fā)展協(xié)同創(chuàng)新中心西安710032第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室西安710032
    西北藥學(xué)雜志 2014年4期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞研究

    高 雅 ,李 驊 ,王四旺 ,謝艷華,楊 倩,張邦樂(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系學(xué)員隊,西安 710032;2.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系天然藥物學(xué)教研室,西安 710032;3.秦巴山區(qū)中藥發(fā)展協(xié)同創(chuàng)新中心,西安 710032;4.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室,西安 710032)

    沒食子酸(gallic acid,GA),又名棓酸、五倍子酸,是存在于牡丹皮、山茱萸、五倍子、虎耳草等中藥及其復(fù)方制劑(如雙丹口服液等)中的中藥分子,亦是葡萄和紅茶中重要的多酚類化合物[1-4]。GA的化學(xué)名為3,4,5-三羥基苯甲酸,通常以一水合物的狀態(tài)存在,其相對分子質(zhì)量為188.12,分子式為C6H2(OH)3COOH·H2O。GA味苦、澀,熔點235~240℃,溶于水、乙醇和乙醚,幾乎不溶于苯、氯仿及石油醚等有機(jī)溶劑。由于分子結(jié)構(gòu)中存在3個酚羥基,GA具有較強(qiáng)的還原性,在空氣中易被氧化而變成褐色,還可與蛋白質(zhì)、凝膠、重金屬、生物堿等結(jié)合,其酯類化合物作為抗氧化劑被廣泛應(yīng)用于食品、制藥及輕工等行業(yè)[5]。

    1 制備工藝

    GA的提取工藝較為多樣,一般有酸水解法、堿水解法、發(fā)酵法、酶法等方法。酸水解法[6]是將從原料中浸提出的單寧水溶液(單寧是植物體內(nèi)的復(fù)雜酚類次生代謝物[7])加熱后再加入硫酸,經(jīng)過均相酸催化反應(yīng)得到。酸水解法的不足之處是提取率較低,且提取周期較長。韋國鋒等[8]通過調(diào)節(jié)酸、活性炭以及還原劑等的用量與時間,縮短了生產(chǎn)周期,提高了提取率。堿水解法將單寧水提液在堿性條件下進(jìn)行水解,用酸中和得到GA。陳茜文等[9]以倍花為原料,在不同的溫度、堿度以及反應(yīng)時間下利用堿水解法提取GA,表明在溫度為106℃,單寧酸-氫氧化鈉為1∶38,水解100min時,可使GA得率達(dá)到48.3%。發(fā)酵法是利用微生物在單寧水溶液中進(jìn)行發(fā)酵,通過誘導(dǎo)產(chǎn)生的生物酶對單寧產(chǎn)生催化水解作用。但此法的反應(yīng)時間較長且反應(yīng)條件也很難達(dá)到最佳狀態(tài),為克服其缺點與不足,酶法應(yīng)運(yùn)而生。通過制取高效的單寧酶,可以高效專一地提取GA[6]。馮務(wù)群等[10]利用超臨界CO2的方法提取石榴皮中的GA,也使提取率大大提高。

    2 藥理作用

    2.1 抗腫瘤作用 研究表明,鳥苷酸脫羧酶(ODC)能夠促進(jìn)鳥苷酸脫羧酶生成腐胺,腐胺可以再繼續(xù)轉(zhuǎn)化成多胺類化合物,這種多胺對DNA的復(fù)制起著至關(guān)重要的作用,而ODC能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的生長和細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[11]。李沐涵等[12]認(rèn)為GA對ODC的活性有很強(qiáng)抑制作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。然而,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅與細(xì)胞的異常增殖有關(guān),還與細(xì)胞凋亡有關(guān)[13]。Inoue等[14]研究表明,GA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用并不依賴細(xì)胞周期,ROS的產(chǎn)生(如H2O2)和胞內(nèi)Ca2+濃度上升可作為GA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的共同信號,且細(xì)胞凋亡可被胞內(nèi)抗氧化劑N-乙酰L-半胱氨酸、過氧化氫酶和胞內(nèi)Ca2+鰲合劑抑制。GA使細(xì)胞內(nèi)ROS呈劑量依賴性地增加,可能由于胞外產(chǎn)生的超氧陰離子得到H2O2內(nèi)流,從而增加胞內(nèi)H2O2水平,與胞內(nèi)Ca2+一起使染色體DNA在核小體間斷裂,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ruohola等[15]研究顯示,GA可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞,并且這種細(xì)胞毒作用不同于其他的有機(jī)酸類化合物。鐘振國等[16]研究表明,GA對人肝癌細(xì)胞株Bele-7404、人胃癌細(xì)胞株SGC-7901、小鼠肝癌細(xì)胞株-H22和小鼠肉瘤細(xì)胞株-S180 4種細(xì)胞株具有直接殺傷作用。

    2.2 抗炎作用 劉國卿等[17]分別用新鮮蛋清、60mg·mL-1中分子右旋糖酐、0.2mg·mL-15-羥色胺、25mL·L-1甲醛液致大鼠實驗性關(guān)節(jié)腫脹模型,對GA抗炎活性進(jìn)行評價,當(dāng)ip(腹腔注射)給予不同劑量GA后,對蛋清、右旋糖酐、5-羥色胺誘發(fā)急性炎癥及甲醛所引起的慢性炎癥均有顯著抗炎作用,且GA的治療指數(shù)明顯高于水楊酸鈉陽性對照藥物。

    2.3 抗氧化作用 李沐涵等[12]證實,GA對人肝微粒體細(xì)胞色素P450 3A(CYP3A)介導(dǎo)的氧化具有抑制作用,對Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的羥自由基和黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶自由基反應(yīng)產(chǎn)生的超氧陰離子自由基具有較強(qiáng)的清除作用,從而減少組織細(xì)胞反應(yīng)性氧原的堆積。牛淑敏等[18]研究顯示,GA能夠抑制小鼠紅細(xì)胞溶血活性及小鼠腦、腎勻漿的脂質(zhì)過氧化效應(yīng)。謝曉艷等[19]研究表明,GA質(zhì)量濃度在50~400μg·mL-1范圍內(nèi),具有明顯清除DPPH自由基、一氧化氮以及羥自由基的作用,且對脂質(zhì)過氧化效應(yīng)有抑制作用,其自由基清除能力及脂質(zhì)過氧化抑制效應(yīng)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于維生素C,推測這也是其在體內(nèi)起到抗氧化作用的重要因素之一,同時在一定程度上說明GA具有潛在的抗細(xì)胞損傷作用。

    2.4 抑菌作用 劉國卿等[17]在細(xì)菌培養(yǎng)基中添加定量GA,培養(yǎng)24h,在1∶10 000時能完全抑制金黃色葡萄球菌生長,但對溶血性鏈球菌、肺炎球菌及革蘭氏陰性菌的抑制作用較弱,對大腸桿菌以及綠膿桿菌無作用。許維國等[20]研究表明,GA對鼠傷寒沙門菌的抑菌效果好,最小抑菌質(zhì)量濃度為10mg·mL-1。鄭曙明等[21]證實,GA對柱狀黃桿菌、溫和氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌和遲緩愛德華菌4種水產(chǎn)動物致病菌具有體外抑菌作用,其中對遲緩愛德華菌抑制作用更顯著。張雅麗等[22]實驗顯示,GA可使高敏感菌單增李斯特菌從中間處凹陷、大部分出現(xiàn)破損、細(xì)胞原生質(zhì)泄漏從而達(dá)到抑菌的目的。GA還能夠顯著抑制白色假絲酵母菌的生物膜形成[23-24]。GA對生物膜的抑制作用具有明顯量效依賴關(guān)系,且細(xì)胞毒作用明顯比兩性霉素B小。

    2.5 心血管保護(hù)作用 張浩楠等[25]實驗顯示,GA對烏頭堿、哇巴因和心肌缺血所致的心律失常具有明顯抑制作用。王乃利等[26]以抗ADP誘導(dǎo)血小板聚集為指標(biāo),跟蹤分離廣棗乙醇提取物并進(jìn)行光譜分析,發(fā)現(xiàn)GA具有抑制血小板聚集的作用。卜麗梅等[27]的研究表明,GA可明顯降低血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)以及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平,縮小心肌梗死區(qū)范圍,對大鼠實驗性缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與GA分別下調(diào)促凋亡基因Bax和上調(diào)抑制凋亡基因Bcl-2的蛋白表達(dá)降低心肌細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Priscilla等[28]證實,GA能夠降低血清心肌肌鈣蛋白T及心肌標(biāo)志酶的水平,對異丙腎上腺素造成的大鼠急性心肌梗死具有明顯保護(hù)作用。Sanae等[29]研究了GA對鼠胸主動脈的血管作用,結(jié)果顯示,內(nèi)皮裸露動脈用GA預(yù)先處理可顯著減少乙酰膽堿和硝普納誘導(dǎo)的血管松弛作用。

    2.6 其他藥理作用 Latha等[30]和 Punithavathi等[31]的研究均顯示,GA顯著降低鏈脲霉素所致糖尿病大鼠的血糖水平,其降糖的機(jī)制可能與促進(jìn)胰島素分泌、提高血清C肽水平以及加強(qiáng)胰島β細(xì)胞再生等效應(yīng)有關(guān)。牛淑敏等[18]報道,GA具有降低正常小鼠餐后血糖的作用。Mansouri[32]發(fā)現(xiàn),預(yù)防性給予GA能夠顯著改善側(cè)腦室注射鏈脲霉素所造成的大鼠記憶障礙,提示GA對防治神經(jīng)退行性疾病具有潛在價值。此外,還有報道GA對非甾體抗炎藥所致的胃病也具有保護(hù)及治療作用,其機(jī)制可能與抗凋亡及抗氧化作用有關(guān)[33]。

    3 藥物動力學(xué)研究

    3.1 大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué) 王曉莉等[34]建立大鼠血漿中GA的HPLC測定方法,采用甲醇沉淀法處理血漿樣品,以對乙酰氨基酚為內(nèi)標(biāo),流動相為甲醇-5mL·L-1冰醋酸水溶液(體積比7∶93),檢測波長為272nm。GA在0.3~30.0μg·mL-1內(nèi),線性關(guān)系良好(r=0.998 2)。灌胃(150mg·kg-1)和靜脈(75mg·kg-1)給藥后,GA在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)行為均符合二室模型,其在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度為42.9%。大鼠靜脈給予GA后,分布相生物半衰期為9.91min,消除相生物半衰期為78.88min,表明GA進(jìn)入體內(nèi)后,由中央室迅速向周邊室分布,藥物由周邊室向中央室的轉(zhuǎn)運(yùn)較慢;表觀分布容積Vc為31 326L·kg-1,約為大鼠平均血容量的60倍,提示GA在大鼠體內(nèi)分布廣泛。

    3.2 家兔體內(nèi)藥物動力學(xué) 蘭薇等[35]比較了廣棗酚酸溶液中GA在正常和氣滯血瘀家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)差異。灌胃廣棗藥材酚酸水溶液5g·kg-1后,GA在各組家兔體內(nèi)的藥-時曲線均符合二室開放模型,其在正常家兔體內(nèi)的Cmax為136.224ng· mL-1,tmax為 78.0min,CL/F 為 492.992 L·min-1·kg-1;氣滯血瘀組 GA 的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均明顯增大,提示GA在病理動物體內(nèi)吸收入血快,血藥質(zhì)量濃度增加,或?qū)π难芗膊∮休^好的療效。

    3.3 人體內(nèi)藥物動力學(xué) 志愿者分別口服一定劑量(等劑量換算后均含0.3mmol GA)的GA片劑和紅茶,采集給藥后不同時間段的血樣和尿樣。分析結(jié)果顯示,口服片劑和紅茶后GA均能被快速吸收進(jìn)入血液循環(huán),血藥峰濃度分別為1.83±0.16和2.09±0.22μmol·mL-1,平均半衰期分別為1.19±0.07和1.06±0.06h,36.4%~39.6%的 GA以原形從尿液中排出。與片劑相比,口服紅茶后GA的相對生物利用度約為106%,提示從紅茶中獲取GA能夠與直接攝入GA片劑取得同樣的效果[36]。

    4 結(jié)語

    研究資料證實,GA藥理活性廣泛,作為有效的中藥分子[37]在腫瘤、衰老及心腦血管疾病防治等方面具有廣闊的藥用開發(fā)前景。我們前期研究證實,GA在藥典收錄的標(biāo)準(zhǔn)化制劑雙丹口服液中含量達(dá)到0.89~0.95mg·mL-1,是其主要的藥效成分之一[3,38]。然而,GA的藥理、體內(nèi)代謝及其應(yīng)用等研究還很不足。以心血管作用為例,研究多局限在“有效”層面,細(xì)胞、分子水平的作用機(jī)制尚待闡明;而藥物動力學(xué)研究方面,研究對象給予的多為含GA提取物以及飲品,GA單體給藥后全面系統(tǒng)的吸收、分布、代謝、排泄的研究還不足;GA在中藥復(fù)方制劑中多成分功效作用扮演的角色尚需探討等。綜上所述,綜合運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論以及現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)手段,積極開展GA及其與其他中藥有效分子的藥理活性、作用機(jī)制、組方原理及藥物動力學(xué)等研究,對創(chuàng)制安全、有效、作用機(jī)制明確的分子中藥,促進(jìn)中醫(yī)藥研究現(xiàn)代化具有重要意義。

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