非甾體類抗炎藥與心血管事件風險的研究進展

張穎嬌 綜述 張冬穎 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶 400016)

1 非甾體類消炎藥

非甾體類消炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，是目前全世界范圍內使用最廣泛的處方藥和非處方藥之一。常用于治療急、慢性風濕性疾病，骨關節(jié)病，各種疼痛和外傷等。在骨型關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎患者中需長期應用。環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素(prostaglandin，PG)合成必須的酶，包括兩種同工酶 COX-1和 COX-2，NSAIDs主要通過抑制COX發(fā)揮作用，根據NSAIDs對COX的選擇性不同可分為三類:(1)COX-1選擇性抑制劑:小劑量阿司匹林為代表;(2)COX-2選擇性抑制劑:以塞來昔布、羅非昔布為代表;(3)COX非特異性抑制劑:包括雙氯芬酸、布洛芬、萘普生等。

近年來NSAIDs的心血管不良反應越來越受到關注，NSAIDs可以導致血壓升高、水腫、心力衰竭加重，心肌缺血事件增加，腦卒中增加，病死率增加等?，F(xiàn)擬對NSAIDs與心血管事件風險的研究進展做一綜述。

2 非甾體類消炎藥影響心血管事件風險的可能機制

2.1 環(huán)氧化酶-1受抑制對心血管起保護作用的機制

小劑量阿司匹林指50～150 mg/d的劑量，它可使血小板膜上COX-1乙?；Щ睿瑴p少血栓烷(thromboxane，TXA2)生成，降低 TXA2/前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)比例，從而抗血小板聚集，發(fā)揮保護心血管作用。血小板的壽命約10 d，每天約有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以維持對血小板TXA2生成的抑制。

2.2 環(huán)氧化酶-2受抑制對心血管起損害作用的機制

COX-2對心血管起損害作用的可能機制如下:(1)選擇性抑制COX-2可使內皮細胞PGI2產生減少，對血小板TXA2無影響，TXA/PGI增加，導致血小板易聚集，局部平滑肌及血管擴張功能受限，從而增加血栓性心血管事件風險[1];(2)選擇性抑制COX-2引起PGI2減少，可使腎髓質血流減少，尿鈉排泄減少，而引起水鈉潴留，COX-2抑制劑還減少腎小球濾過率，惡化高血壓，從而增加心血管事件風險[2];(3)心肌缺血預適應具有心血管保護作用，COX-2活性受抑制會使心肌缺血預適應受到抑制[3];(4)由 COX-2形成的PGI2和前列腺素E2(PGE2)可能對大鼠心肌細胞的氧化損傷有保護作用[4]，選擇性抑制 COX-2，減少了PGI2和PGE2的形成，從而減弱了對心肌細胞的保護作用。

3 非甾體類消炎藥與心血管事件風險的關系

3.1 環(huán)氧化酶選擇性抑制劑與心血管事件

3.1.1 環(huán)氧化酶-1選擇性抑制劑與心血管事件

(1)小劑量阿司匹林的二級預防作用:1980年潘生丁-阿司匹林再發(fā)心肌梗死試驗(Persantine-Aspirin Reinfarction Study，PARIS)納入2 026例既往心肌梗死患者，隨機分為潘生丁/阿司匹林組、阿司匹林組、對照組，平均隨訪41個月，結果顯示:阿司匹林組使冠狀動脈(冠脈)病死率及冠脈事件發(fā)生率組降低30%[5]。1998年第二次國際梗死存活率研究(Second International Study of Infarct Survival，ISIS-2)納入17 187 例疑診急性心肌梗死患者，結果顯示5周內阿司匹林組(162 mg/d，用1月)血管性死亡(9.4%vs 11.8%，P＜0.000 01)，非致死性再發(fā)心肌梗死(1.0%vs 2.0%)，非致死性腦卒中(0.3%vs 0.6%)發(fā)生率均低于對照組，且不增加顱內出血或需輸血的出血風險[6]。2011年英國的一項病例對照研究提示中斷服藥者非致死性心肌梗死或心血管原因死亡風險增加40%(RR 1.43，95%CI 1.12 ～1.84)，非致死性心肌梗死風險增加 60%(RR 1.63，95%CI 1.23 ～ 2.14)[7]。同年Charlot等[8]證實初次心肌梗死使用阿司匹林的患者如同時使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)可增加心血管事件風險，與PPI增加胃液pH值后減少阿司匹林吸收有關。由此奠定了阿司匹林對心血管事件的二級預防地位。(2)小劑量阿司匹林的一級預防作用:小劑量阿司匹林的一級預防作用尚存爭議。1989年內科醫(yī)生健康研究(Physicians’Health Study)是一項隨機、雙盲、對照試驗，納入22 071例初次心肌梗死患者，平均隨訪60.2個月，旨在評估阿司匹林(325 mg/2 d)是否能減少心血管原因死亡。結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組心肌梗死風險降低44%(RR 0.56，95%CI 0.45～0.70，P ＜0.000 01)，但心血管原因病死率不降低[9]。與隨后進行的五項相關試驗進行薈萃分析提示，阿司匹林可以降低嚴重血管事件(0.51%vs 0.57%，P=0.000 1)，但不能降低腦卒中(0.20%vs 0.21%，P=0.4)和血管性死亡(0.19%vs 0.19%，P=0.7)風險，反而增加嚴重消化道和顱內出血風險(0.10%vs 0.07%，P ＜ 0.000 1)[10]。提示阿司匹林在一級預防中并無明顯獲益。2010年Fremantle糖尿病研究(The Fremantle Diabetes Study，F(xiàn)DS)納入651例無心血管病史的2型糖尿病患者，平均隨訪11.6年，規(guī)律服用阿司匹林(75 mg/d或300 mg/2 d)顯著降低了心血管原因病死率(HR 0.30，95%CI 0.09～0.95，P≤0.044)和總死亡率(HR 0.53，95%CI 0.28 ～0.98，P≤0.044)[11]。為進一步明確阿司匹林的一級預防作用，阿司匹林減少老年人事件(Aspirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE)[12]、糖尿病患者阿司匹林和辛伐他汀聯(lián)合治療預防心血管事件(Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trials in Diabetes，ACCEPT-D)[13]、阿司匹林減少初次血管事件風險(The Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events，ARRIVE)[14]及糖尿病患者心血管事件研究(A Study ofCardiovascular Events in Diabetes，ASCEND)[15]四項試驗尚在進行中。

3.1.2 環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑與心血管事件

塞來昔布對心血管事件的影響尚存爭議，2005年塞來昔布腺瘤預防試驗(AdenomaPrevention Celecoxib，APC)，將2 035例有結直腸息肉史的患者分為塞來昔布組(200 mg每天2次)、塞來昔布組(400 mg每天2次)和對照組，結果發(fā)現(xiàn)塞來昔布增加心血管事件風險，且與劑量相關[16]。緊接著對塞來昔布腺瘤預防試驗APC和直腸多發(fā)息肉預防試驗(Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps，PreSAP)的綜合分析提示:塞來昔布增加心血管事件風險(HR 1.9，95%CI 1.1 ～ 3.1)[17]。2011年Schjerning 等[18]研究得出初次心肌梗死患者使用塞來昔布14～30 d即可使死亡或再發(fā)心肌梗死風險增加[RR 2.33(1.79～3.02)]，隨訪5年的結果[19]提示使用塞來昔布1年[RR 1.83(1.52 ～2.20)]、2 年[RR 1.55(1.21 ～1.98)]、3年[RR 1.87(1.44 ～2.42)]、4年[RR 1.78(1.30～2.43)]、5年[RR 1.71(1.22～2.41)]均使死亡或再發(fā)心肌梗死風險增加。2011年Schmidt等[20]完成的一項病例對照研究，納入32 602例初次診斷心房顫動或心房撲動的患者，結果顯示近60 d內使用塞來昔布增加心房顫動或心房撲動風險[RR 1.83(1.44～2.34)]。但2006年結直腸多發(fā)息肉預防試驗[23]、阿爾茨海默病抗炎預防試驗(Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial，ADAPT)[21]顯示塞來昔布并不增加心血管事件風險，2013年Chao等[22]也并未發(fā)現(xiàn)COXIB與心房顫動風險增加有關。大多試驗結果得出塞來昔布增加心血管事件風險，但有少數試驗并不支持這個結論，關于塞來昔布對心血管事件的影響有待進一步明確。

2000年羅非昔布胃腸道結果研究(Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study，VIGOR)是一項隨機雙盲研究，以上消化道事件為主要終點，將8 076例類風濕患者隨機分入羅非昔布組(50 mg每天1次)和萘普生組(500 mg每天2次)，隨訪9個月，發(fā)現(xiàn)羅非昔布組心肌梗死發(fā)生率(0.4%)高于萘普生組(0.1%)，總死亡率和心血管原因病死率無差異[23]。2005年Vioxx預防腺瘤性息肉試驗(Adenomatous Polyp prevention On Vioxx，APPROVe)入選 2 586 名結直腸腺瘤史患者，隨訪3年，結果顯示羅非昔布組血栓性事件多于對照組(RR 1.92，95%CI 1.19～3.11;P=0.008)，充血性心力衰竭、肺水腫、心力衰竭發(fā)生率也較對照組高 (HR 4.61，95%CI 1.50 ～ 18.83)[24]。2007年VICTOR試驗(Vioxx in Colorectal Therapy，Definition of Optimal Regimen)提示羅非昔布(25 mg/d)增加心血管血栓事件(RR 2.66，95%CI 1.03～6.86;P=0.04)[25]。近60 d內使用羅非昔布與心房顫動或心房撲動風險相關 RR [1.59(1.24 ～2.02)][20]。2012年Madigan等[26]發(fā)表結果稱羅非昔布使心血管栓塞事件增加超過3倍[RR 3.57(1.48～9.72)，P=0.04]。以上試驗均提示羅非昔布增加心血管事件風險。

3.2 環(huán)氧化酶非特異性抑制劑與心血管事件

3.2.1 雙氯芬酸

2006年多國關節(jié)炎艾托昔布和雙氯芬酸長療程研究(Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term，MEDAL)對3個隨機、雙盲試驗[MEDAL試驗、艾托考昔與雙氯芬酸胃腸道耐受性和療效試驗(EDGE)和EDGEⅡ試驗]進行匯總分析，旨在評價依托昔布和雙氯芬酸的心血管血栓栓塞風險。入選全球39個國家的34 701例骨關節(jié)炎(24 913人)及風濕性關節(jié)炎(9 787人)患者，隨機分為依托昔布組(60或90 mg/d)和雙氯芬酸組(150 mg/d)，主要終點為血栓性心血管事件，隨訪18個月，結果顯示，兩組血栓性事件的風險無明顯差異(HR 0.95，95%CI 0.81～1.11)[27]。2011 年 Schmidt等[20]研究得出目前使用雙氯芬酸增加心房顫動或心房撲動風險[RR 1.38(1.27 ～1.50)]。2012 年Olsen[19]等納入99 187 例初次心肌梗死的患者，以冠脈原因死亡或再發(fā)心肌梗死作為復合終點，其中43 608例患者處方NSAIDs，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)所有NSAIDs均會增加冠脈事件風險，且不隨時間消失，其中雙氯芬酸風險最高。2013年Chao等[22]進行的回顧性研究得出新處方(索引日期前30 d內)NSAIDs與心房顫動風險增加有關(OR=1.651，95%CI 1.384～1.971;P＜0.001)。2014年 Krijthe等[28]對8 423例無心房顫動史的患者進行的一項前瞻性研究指出，15～30 d使用NSAIDs使心房顫動風險增加(HR 1.76，95%CI 1.07～2.88)，入選前 30 d使用NSAIDs仍增加心房顫動風險(HR 1.84，95%CI 1.34～2.51)，但兩項試驗均未對具體藥物進行分析。

3.2.2 布洛芬

2004年治療關節(jié)炎研究和胃腸道事件記錄試驗(the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial，TARGET)納入骨關節(jié)炎患者18 325例，患者隨機服用魯米昔布(400 mg每日1次)，萘普生(500 mg每日3次)或布洛芬(800 mg每日3次)，主要終點是1年時非致命性和無痛性心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡。結果顯示，兩組之間的心肌梗死發(fā)生率并無差異[29]。2011 年 Schjerning 等[18]納入83 677例初次心肌梗死患者，其中42.3%在隨訪期間服用NSAIDs，研究得出，塞來昔布、羅非昔布、雙氯芬酸、布洛芬均在短期內增加死亡/再發(fā)心肌梗死風險，使用布洛芬超過1周即使風險增加。近60 d[RR 1.43(1.28～1.59)]或既往使用[RR 1.10(1.05～1.16)]布洛芬均可增加心房顫動或心房撲動風險[20]。

3.2.3 萘普生

2006年阿爾茨海默病抗炎預防試驗是一項隨機、對照、平行化學預防試驗，有2 528例年齡＞70歲，有阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)家族史的參與者，分為塞來昔布組(200 mg每日2次)、萘普生組(220 mg每日2次)、空白對照組，隨訪46個月，旨在評價萘普生和塞來昔布對AD的一級預防作用，結果顯示萘普生增加心血管事件(心血管性死亡、心肌梗死、腦卒中、心力衰竭)風險(HR 1.63，95%CI 1.04～2.55)[21]。2000年VIGOR試驗顯示萘普生組心肌梗死發(fā)生率低于羅非昔布組(0.1%vs 0.4%;RR 0.2，95%CI 0.1～0.7)[23]。2004年 TARGET 試驗顯示萘普生與魯米昔布相比，心肌梗死率無差異[1.77(0.82～3.84)，P=0.147 1][29]。萘普生對心血管事件風險的影響可能較昔布類小，既往使用萘普生增加心房顫動或心房撲動風險[RR 1.19(1.01～1.40)][20]。

4 未來研究方向

關于NSAIDs對心血管事件的影響試驗眾多，2011年[30]的分析得出羅非昔布心肌梗死風險最高，布洛芬腦卒中風險最高，雙氯芬酸心血管性死亡風險最高，2013年Bhala等[31]對754項隨機對照研究進行薈萃分析，結果顯示coxib或雙氯芬酸增加約1/3主要血管事件(主要冠脈事件、血管性死亡)，布洛芬增加主要冠脈事件。NSAIDs造成的心血管疾病風險增加的大小可預測，且與個體潛在的心臟病發(fā)作風險成正比。

較大劑量使用NSAIDs與主要心血管事件之間存在一定的相關性，但NSAIDs對慢性疼痛的治療效果不容忽視，在選擇用藥時應根據患者情況個體化選擇藥物。NSAIDs對患者心血管事件風險的影響尚存在一些空白:(1)較低劑量NSAIDs，更長時程用藥，停藥后參與效應與心血管事件風險之間又有怎樣的關系?(2)對原本存在心血管疾病的患者又該怎樣選擇止痛藥物?

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