肺動脈高壓的藥物治療進(jìn)展

李雪芹 綜述 陳明 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

1 靶向藥物治療

1.1 前列環(huán)素及其類似物

前列環(huán)素及其類似物是強有力的血管擴張劑，同時具有抗血栓、抗增殖、抗炎的特性[1]。由于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞是內(nèi)源性前列環(huán)素的主要來源，所以當(dāng)肺血管內(nèi)皮功能紊亂時，內(nèi)源性前列環(huán)素合成就會減少，而肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)形成與血管收縮、血栓形成、血管平滑肌細(xì)胞增殖等有關(guān)，因此前列環(huán)素類似物可用于PAH的治療。目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素制劑包括:依前列醇、曲前列素、貝前列素、伊洛前列素。

1.1.1 依前列醇

靜脈注射用依前列醇是第一個在歐美上市的前列環(huán)素類藥物，對各類PAH患者都有確切的療效，長期使用依前列醇可改善PAH患者血流動力學(xué)、提高生活質(zhì)量、改善生存率、延緩重癥患者肺移植時間。在美國，該藥目前有兩種類型制劑即依前列醇-GM(含有甘氨酸甘露醇結(jié)構(gòu)，商品名為Flolan)和依前列醇-AM(含有精氨酸甘露醇結(jié)構(gòu)，商品名為 Veletri)。EPITOME-1研究[2]顯示依前列醇-GM和依前列醇-AM均可使PAH患者的6分鐘步行距離增加，但依前列醇-AM在室溫下穩(wěn)定性較大，可為患者提供方便。EPITOME-2研究[3]顯示，對于PAH患者由依前列醇-GM過渡為依前列醇-AM治療不會影響療效及引起新的安全問題。

1.1.2 曲前列素

與依前列醇具有相似的藥理學(xué)特性，但與依前列醇不同的是，半衰期較長(4.5 h)，在室溫下及中性pH環(huán)境下穩(wěn)定。曲前列素可通過靜脈注射、皮下注射、吸入和口服途徑給藥[4]。目前許多臨床試驗已經(jīng)證實了皮下注射、靜脈注射、口服曲前列素可改善6分鐘步行距離、呼吸困難及血流動力學(xué)，且長期治療仍有一定的安全性和有效性。雖然口服曲前列素目前未被批準(zhǔn)用于 PAH治療，但3個大型的臨床試驗FREEDOM-C[5]、FREEDOM-M[6]、FREEDOM-C2[7]初步顯示了口服曲前列素有一定的治療效果。

1.1.3 伊洛前列素

通過吸入直接作用于肺血管而發(fā)揮療效，對體循環(huán)血管影響較小，因而不良反應(yīng)相對較少。一項包含203例心功能Ⅲ～Ⅳ級(WHO FCⅢ～Ⅳ)PAH臨床研究[8]顯示，吸入伊洛前列素可改善患者的6分鐘步行距離、血流動力學(xué)、紐約心功能(NYHA)分級、呼吸困難及生活質(zhì)量。一個非盲、包含63例PAH的2年臨床研究[9]顯示長期吸入伊洛前列素可有長期的臨床獲益且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。吸入伊洛前列素最常見的不良反應(yīng)包括:臉紅、咳嗽、頭痛、惡心、嘔吐、失眠、低血壓、心悸、暈厥、咯血、肺炎等。由于伊洛前列素作用時間短，每天必須吸入6～9次。

1.1.4 貝前列素

貝前列素是第一個用于PAH治療的前列環(huán)素類口服制劑。已有多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示口服貝前列素3～6個月內(nèi)使PAH患者6分鐘步行距離有所增加[10]。目前在日本正在研究一種新型長效口服貝前列素(TRK-100STP)，一項包含46個PAH患者的非盲、多中心的臨床試驗[11]顯示了，口服TRK-100STP 12周后，運動能力、平均肺動脈壓、肺血管阻力得到了改善。

1.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1是強有力的血管收縮劑，它可引起肺血管阻力增加及血管平滑肌細(xì)胞增殖，PAH患者的循環(huán)血漿ET-1水平增加，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展惡化。ET-1與兩種受體結(jié)合，即ET-A受體和ET-B受體。ET-A受體僅位于平滑肌細(xì)胞上，激活后引起血管收縮和細(xì)胞增殖，而ET-B受體既存在于平滑肌細(xì)胞上，又存在于內(nèi)皮細(xì)胞上，位于平滑肌細(xì)胞上的ET-B受體激活后引起血管收縮，但位于內(nèi)皮細(xì)胞上的ET-B受體激活后卻引起血管舒張和清除ET-1。目前雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦和選擇性ET-A受體拮抗劑西他生坦和安立生坦已上市。

1.2.1 波生坦

波生坦是有效的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，2001年被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治療，目前已經(jīng)有多項多中心隨機對照臨床試驗證實該藥可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)指標(biāo)，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時間。Geliè等[12]報道，對于心功能輕度受損的患者(WHO FCⅢ)，波生坦也可降低肺血管阻力及阻止臨床惡化;Simonneau等[13]報道長期使用波生坦同樣使患者獲益。波生坦可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，因此對于長期治療的患者需定期監(jiān)測肝功能。

1.2.2 安立生坦

安立生坦是選擇性的ET-A受體拮抗劑，2007年被FDA批準(zhǔn)用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治療，推薦劑量為5 mg/d。兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心大型臨床研究(ARIES-1、ARIES-2)[14]證實，安立生坦可改善6分鐘步行距離、推遲臨床惡化時間。為了進(jìn)一步評估安立生坦的療效，Badesch等[15]進(jìn)行了ARIES-3研究，這是一項開放性研究，這項研究包含了224例接受5 mg/d安立生坦的PAH患者，治療24周后，大多數(shù)患者6分鐘步行距離增加(+21 m，95%CI為12～29)，B型腦鈉肽降低(－26%，95%CI為－34% ～16%)。在這些臨床研究中，安立生坦的不良反應(yīng)比較輕，常見的不良反應(yīng)包括周圍水腫、鼻腔充血、上呼吸道感染、頭痛、臉紅、惡心。與波生坦和西他生坦相比，安立生坦引起轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險較低，且與劑量無明顯相關(guān)性，因此其可用于不能耐受波生坦和西他生坦的患者。

1.2.3 西他生坦

西他生坦是選擇性最高的ET-A受體拮抗劑，療效已在WHO功能Ⅱ和Ⅲ級PAH患者的兩個隨機臨床試驗(STRIDE 1和2研究)[16-17]得到確認(rèn)，研究表明活動耐量及血流動力學(xué)得到改善。但在STRIDE研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對比，高劑量的西他生坦可導(dǎo)致致命性的肝炎。基于其安全性的考慮，該藥沒有得到推廣。

1.3 磷酸二酯酶-5抑制劑

在PAH患者，cGMP的主要代謝酶磷酸二酯酶-5表達(dá)增加。磷酸二酯酶-5抑制劑通過抑制磷酸二酯酶-5，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增加，cGMP激活cGMP依賴的蛋白激酶PKG，而引起血管平滑肌細(xì)胞舒張導(dǎo)致血管擴張。

1.3.1 西地那非

2005年，西地那非被FDA批準(zhǔn)用于PAH治療，且作為FCⅡ/Ⅲ患者的一線治療。SUPER-1研究[18]證實，與安慰劑組對比，20 mg、40 mg或 80 mg，3 次/d 的西地那非組6分鐘步行距離和FC均獲得明顯改善，但6分鐘步行距離在不同劑量組之間無明顯差異，且對于西地那非的最佳劑量目前仍有所爭議。在SUPER-1基礎(chǔ)上進(jìn)行的SUPER-2研究[19]證實了，西地那非長期治療PAH的耐受性較好，3年后，進(jìn)入SUPER-1的大部分(60%)患者功能狀態(tài)得到了改善，且46%的患者維持或進(jìn)一步增加了6分鐘步行距離。西地那非主要的不良反應(yīng)為頭痛、臉紅、消化不良、鼻充血、出血等。

1.3.2 他達(dá)那非

2009年，該藥被FDA批準(zhǔn)用于PAH治療。一個多中心、安慰劑對照、隨機的為期16周的PHIRST-1研究[20]證實，與安慰劑組對比，他達(dá)那非40 mg改善了運動耐力、延緩了臨床惡化。在PHIRST-1基礎(chǔ)上進(jìn)行了PHIRST-2研究[21]，該研究顯示接受他達(dá)那非20 mg或40 mg治療16周可增加6分鐘步行距離，如治療時間增加52周，6分鐘步行距離維持不變，從而證實了他達(dá)那非長期治療的有效性和安全性。另外他達(dá)那非半衰期較西地那非長，每天給藥一次即可。

1.3.3 伐地那非

Jing等[22]進(jìn)行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，該研究將66名PAH患者隨機2∶1分配到伐地那非組(5 mg/d維持四周，后改為5 mg 2次/d維持治療;n=44)和安慰劑組(n=22)，結(jié)果顯示相對于安慰劑組而言，伐地那非組6分鐘步行距離增加(69 m;P＜0.001)，CI增加(0.39 L·min－1·m－2;P=0.005)，平均肺動脈壓和肺血管阻力減少[－5.3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，P=0.047; －4.7 Wood U，P=0.003]。

2 新型藥物

除了上述的靶向藥物治療外，一些新型的藥物正在被研究中，如伊馬替尼通過拮抗絡(luò)氨酸激酶、Riociguat通過刺激細(xì)胞內(nèi)sGC、Selexipag通過興奮前列環(huán)素I2受體、馬西替坦作為非肽類的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑、法舒地爾通過拮抗Rho激酶通路、阿肽地爾作為一種人工合成的血管活性腸肽等途徑擴張肺血管而發(fā)揮作用，且一些研究已經(jīng)證實了他們在治療PAH方面有一定的療效。

2.1 伊馬替尼

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期24周的臨床試驗[23]顯示，伊馬替尼可改善PAH患者的運動能力和血流動力學(xué)，但同時可見到嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)一步的研究證實該藥長期治療的有效性和安全性。

2.2 Riociguat

該藥是一種強效的sGC刺激劑，在一個Ⅱ期臨床試驗中，該藥已經(jīng)被證實對PAH治療是有益的，在最近公布的一個Ⅲ期臨床試驗[24]顯示，該藥可顯著地改善運動能力、肺血管阻力、N末端B型腦鈉肽原、呼吸困難、WHO FC及延遲臨床惡化時間，最常見的不良反應(yīng)為暈厥。

2.3 Selexipag

該藥作為環(huán)前列素類似物，是一種口服的高選擇性前列環(huán)素I2受體興奮劑。一個Ⅱ期臨床試驗[25]證實了該藥對治療PAH有一定的效果。目前兩個隨機試驗正在進(jìn)行:一個是針對PAH患者，另一個是針對不能手術(shù)的慢性血栓栓塞性PAH。

2.4 馬西替坦

該藥為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。已進(jìn)行的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實了馬西替坦可增加血漿ET-1水平，在對照組和實驗組人群之間有較好的耐受性。Pulido等[26]報道了馬西替坦可顯著降低PAH患者的病死率和致殘率。

2.5 法舒地爾

該藥作為第一代Rho激酶抑制劑被廣泛研究。一些動物和臨床試驗顯示法舒地爾可促進(jìn)血管擴張，可能對PAH的內(nèi)皮功能受損有用。Fukumoto等[27]報道了口服法舒地爾可改善PAH患者的血流動力學(xué)。

2.6 阿肽地爾

血管活性腸肽可擴張肺血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生及血小板聚集。一項小型的研究[28]顯示，吸入阿肽地爾可改善血流動力學(xué)、混合靜脈血氧飽和度，且安全性可，但需要進(jìn)一步的研究來評估治療效果。

3 聯(lián)合治療

聯(lián)合藥物治療是指同時使用超過一種肺血管擴張劑如內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物及其他藥物等。Buckley等[29]利用MEDLINE數(shù)據(jù)庫對PAH聯(lián)合治療的相關(guān)臨床試驗進(jìn)行系統(tǒng)檢索，結(jié)果顯示多項短期臨床試驗證實了聯(lián)合治療在改善功能分級、降低肺動脈壓、增加運動耐力等方面有一定的療效，但對于最理想的聯(lián)合治療方案目前仍有爭議，且缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實聯(lián)合治療的長期療效和安全性，因此，基于療效、安全性和花費方面，需要進(jìn)行更多的研究，需找最佳的聯(lián)合治療方案?，F(xiàn)將最近幾年有關(guān)PAH聯(lián)合治療的研究歸納如下(表1)。

表1 PAH的藥物聯(lián)合治療方案

4 總結(jié)

PAH是一種發(fā)病機制復(fù)雜、預(yù)后差的疾病，早期診斷與合理治療對改善預(yù)后尤為重要。許多新的潛在靶向治療方法、更多的聯(lián)合治療方案及新藥的開發(fā)正在被研究，而且都有令人振奮的結(jié)果出現(xiàn)，因此PAH患者的治療效果和生活質(zhì)量必將獲得進(jìn)一步提高。

[1]McLaughlin VV.Looking to the future:a new decade of pulmonary arterial hypertension therapy[J].Eur Respir Rev，2011，20(122):262-269.

[2]Chin KM，Badesch DB，Robbins IM，et al.Two formulations of epoprostenol sodium in the treatment of pulmonary arterial hypertension:EPITOME-1(epoprostenol for injection in pulmonary arterial hypertension)，a phaseⅣ，open-label，randomized study[J].Am Heart J，2014，167(2):218-225.

[3]Sitbon O，Delcroix M，Bergot E，et al.EPITOME-2:an open-label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Am Heart J，2014，167(2):210-217.

[4]Torres F，Rubin LJ.Treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2013，11(1):13-25.

[5]Tapson VF，Torres F，Kermeen F，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy(the FREEDOM-C study):a randomized controlled trial[J].Chest，2012，142(6):1383-1390.

[6]Jing ZC，Parikh K，Pulido T，et al.Efficacy and safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension:a randomized，controlled trial[J].Circulation，2013，127(5):624-633.

[7]Tapson VF，Jing ZC，Xu KF，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients receiving background endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy(the FREEDOM-C2 study):a randomized controlled trial[J].Chest，2013，144(3):952-958.

[8]Olschewski H，Simonneau G，Galie N，et al.Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension[J].N Engl J Med，2002，347(5):322-329.

[9]Hoeper MM，Schwarze M，Ehlerding S，et al.Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost，a prostacyclin analogue[J].N Engl J Med，2000，342(25):1866-1870.

[10]Barst RJ.Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2119-2125.

[11]Kunieda T.Effects of long-acting beraprost sodium(TRK-100STP)in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension[J].Int Heart J，2009，50(4):513-529.

[12]Galiè N，Rubin Lj，Hoeper M，et al.Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan(EARLY study):a double-blind，randomized controlled trial[J].Lancet，2008，37:2093-2100.

[13]Simonneau G，Galiè N，Jansa P，et al.Long-term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional classⅡpulmonary arterial hypertension patients[J].Int J Cardiol，2014，172(2):332-339.

[14]Galie N，Olschewski H，Oudiz RJ，et al.Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension:results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension，randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter，efficacy(ARIES)study 1 and 2[J].Circulation，2008，117:3010-3019.

[15]Badesch DB，F(xiàn)eldman J，Keogh A，et al.ARIES-3:ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension[J].Cardiovasc T-her，2012，30(2):93-99.

[16]Barst RJ，Langleben D，F(xiàn)rost A，et al.Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169(4):441-447.

[17]Barst RJ，Langleben D，Badesch D，et al.Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J].JACC，2006，47(10):2049-2056.

[18]Galie N，Ghofrani HA，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2005，353:2148-2157.

[19]Rubin LJ.Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension:the SUPER-2 study[J].Chest，2011，140(5):1274-1283.

[20]Galiè N，Brundage BH，Ghofrani HA，et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Circulation，2009，119:2894-2903.

[21]Oudiz RJ，Brundage BH，Galiè N，et al.Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension:a double-blind 52-week uncontrolled extension study[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(8):768-774.

[22]Jing ZC，Yu ZX，Shen JY，et al.Vardenafil in pulmonary arterial hypertension:a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183(12):1723-1729.

[23]Hoeper MM，Barst RJ，Bourge RC，et al.Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension:results of the randomized IMPRES study[J].Circulation，2013，127(10):1128-1138.

[24]Ghofrani HA，Galiè N，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2013，369(4):330-340.

[25]Simonneau G，Torbicki A，Hoeper MM，et al.Selexipag，an oral，selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J，2012，40(4):874-880.

[26]Pulido T，Adzerikho I，Channick RN，et al.Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2013，369(9):809-818.

[27]Fukumoto Y，Yamada N，Matsubara H，et al.Double-blind，placebo-controlled clinical trial with a rho-kinase inhibitor in pulmonary arterial hypertension[J].Circ J，2013，77(10):2619-2625.

[28]Leuchte HH，Baezner C，Baumgartner RA，et al.Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension[J].Eur Respir J，2008，32:1289-1294.

[29]Buckley MS，Staib RL，Wicks LM.Combination therapy in the management of pulmonary arterial hypertension[J].Int J Clin Pract Suppl，2013，179:13-23.

[30]Barst RJ，Oudiz RJ，Beardsworth A，et al.Tadalafil monotherapy and as addon to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension[J].J Heart Lung Transplant，2011，30:632-643.

[31]Galie NG，Brundage BH，Ghofrani HA，et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Circulation，2009，119:2894-2903.

[32]McLaughlin VV，Benza RL，Rubin LJ，et al.Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension:a randomized controlled clinical trial[J].J Am Coll Cardiol，2010，55:1915-1922.

[33]Simonneau G，Rubin LJ，Galie N，et al.Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hyper-tension:a randomized trial[J].Ann Intern Med，2008，149:521-530.