H型高血壓的研究進展

楊萍 綜述 田青 郭濤 審校

(1.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，云南昆明 650032;2.昆明市第一人民醫(yī)院心內科，云南昆明 650011)

目前醫(yī)學界將血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平超過10 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，伴有 Hcy升高的原發(fā)性高血壓被定義為“H型高血壓”[1]。據報道，H型高血壓約占中國成人高血壓的75%，是誘發(fā)各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中疾病的元兇[2]。2012年，中國“十二五”重大項目——H型高血壓防治惠民工程正式啟動，拉開了全國防治H型高血壓的帷幕。

1 中國H型高血壓的流行病學特點

中國一項包括6個城市的研究數(shù)據顯示[2]，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L，75%的患者(男性91%，女性63%)伴有血漿Hcy水平升高。與西方人群相比，中國人群的Hcy水平較高。Hao等[3]研究顯示:中國人群HHcy發(fā)生率極高，以血漿Hcy＞10 μmol/L為判斷標準，南方人群發(fā)生率為32%，北方為58%;以血漿Hcy＞16 μmol/L為判斷標準，南方人群發(fā)生率為7%，北方為28%;高血壓患者Hcy水平明顯高于正常人群。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多態(tài)性也與腦卒中風險密切相關，MTHFR是Hcy代謝過程中的關鍵酶，當MTHFR 677C→T置換，引起相應的氨基酸編碼改變，進而導致酶的穩(wěn)定性降低，使Hcy代謝環(huán)節(jié)受阻進而引起Hcy升高[4-6]。因此，TT基因型患者的血漿Hcy水平顯著增高，發(fā)生缺血性心臟病及缺血性腦卒中的風險較CC基因型者顯著增加。研究報道，中國人群的MTHFR 677 TT基因型的攜帶率約為25%，遠高于西方國家10% ～16%的水平，TT基因型患者的血漿Hcy水平高，葉酸水平低，伴有高血壓的現(xiàn)象很普遍[7]。

2 H型高血壓的發(fā)病機制

高Hcy引起高血壓的發(fā)病機制尚不十分明確，目前認為可能的機制主要有[8]:(1)內皮細胞損傷:HHcy通過氧化應激反應，產生過氧化氫、羥自由基等刺激血管壁，引起內皮細胞損傷，使內皮源性一氧化氮、內皮素等舒張血管的物質生成減少，削弱其舒張血管的功能[1];Hcy使前列環(huán)素生成減少，這些均導致血管舒張反應異常，擴血管物質減少，縮血管物質增加，使總外周血管阻力增加，從而引起血壓增高。(2)血管平滑肌細胞增殖:HHcy可促進血管平滑肌細胞增殖，增加動脈僵硬度及促進動脈粥樣硬化，血管平滑肌增殖是促進動脈粥樣硬化和加速高血壓發(fā)展中的一個重要環(huán)節(jié)。Hcy可使平滑肌細胞內 cyclin mRNA和癌基因(C-FOS)表達增強，誘導靜止期細胞進入分裂期，促進平滑肌細胞迅速增殖，導致管壁增厚，血管舒張功能減弱，收縮壓增高、脈壓增寬。血中Hcy濃度升高可促進彈力纖維降解和膠原纖維的合成，血管中層彈性蛋白和膠原比例下降，使大動脈彈性減退，僵硬度增加[9]。(3)脂質代謝紊亂:Hcy可促進脂質沉積于損傷后的動脈管壁，脂質攝取增加，泡沫細胞增加可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構，促進斑塊鈣化。(4)血小板功能紊亂:Hcy自發(fā)形成巰基內酯化合物可使血小板黏附率和聚集率增加，促進血栓素B2形成，加速血凝塊形成，能破壞正常的凝血機制，抑制凝血酶調節(jié)蛋白的表達，抗凝血酶活性受到抑制。(5)HHcy可增強血管緊張素轉換酶活性而升高血壓:研究顯示硫化氫可阻滯內皮細胞血管緊張素轉換酶活性，當HHcy時，通過抑制胱硫醚-γ合成酶，抑制硫化氫的生成，使血管緊張素轉換酶活性上升，從而引起高血壓及血管病。同時，HHcy誘導血管內皮細胞血管緊張素受體1相關的金屬蛋白酶-9和膠原合成，導致血管正常結構破壞，引發(fā)血管重構。(6)HHcy可誘導細胞凋亡:HHcy通過活化多種死亡信號途徑，誘導多種相關細胞凋亡，導致血管損害。在內皮細胞中，Hcy可以激活Fas蛋白細胞的凋亡途徑，p53/Noxa途徑及細胞色素C活化的半胱天冬酶3，9途徑，而致DNA損傷和內皮細胞凋亡。

3 H型高血壓與腦卒中

中國腦卒中發(fā)生率以每年8.7% 的速度增加，預計到2020年中國每年新發(fā)腦卒中將由現(xiàn)在的200萬人增至370萬人，除了高血壓等傳統(tǒng)危險因素，HHcy與腦卒中密切相關。中國目前高血壓患者中合并HHcy的比例高達75%[2]，腦卒中發(fā)病率遠遠高于其他國家，居亞太地區(qū)第一名，較美國高出1倍，男女性腦卒中發(fā)病率均高達27%。在腦卒中的多種可控因素中，高血壓和HHcy排在前兩位，二者具有顯著協(xié)同作用。研究表明，單獨存在高血壓或HHcy的患者，腦卒中死亡的風險分別為正常人群的3倍和4倍，當高血壓同時合并Hcy升高時，腦卒中發(fā)生風險增加明顯，在中國人群中Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風險相應增加 59%[10]。Towfighi等[11]的調查分析也發(fā)現(xiàn)，在調整了多個協(xié)變量后，HHcy者腦卒中發(fā)生率高于Hcy正常者(OR=1.52，95%CI 1.01 ～2.29，P=0.045)，同時合并高血壓和HHcy的患者腦卒中發(fā)生率高于無高血壓或HHcy者(男性，OR=12.02，95%CI 6.36～22.73;女性，OR=17.34，95%CI 10.49～28.64)。王海利等[12]報道，當 HHcy界值為 15 μmol/L，H型高血壓與缺血性腦卒中6月神經功能預后有關(OR=2.566，95%CI 1.299 ～5.357，P=0.012)，高血壓及HHcy之間存在正相加的交互作用(超額相對危險度、交互作用歸因比和交互作用指數(shù)分別為0.683，26.61%，1.59)，提示H型高血壓是缺血性腦卒中預后的危險因素;高血壓與HHcy共存時對缺血性腦卒中6月神經功能預后表現(xiàn)為正相加交互作用。

4 H型高血壓與冠心病

國外一項納入27個研究的薈萃分析顯示[13]，Hcy每增高5 μmol/L，冠心病的風險增高60%(OR=1.6，95%CI 1.3 ～1.9)。趙慶霞等[14]報道，入選符合原發(fā)性高血壓診斷標準且合并冠心病患者124例，所有患者均行冠狀動脈造影檢查，依據血清Hcy水平≥10 μmol/L分為H型高血壓組患者(61例)與血清Hcy＜10 μmol/L為單純高血壓組患者(63例)，研究結果顯示H型高血壓組患者發(fā)生急性心肌梗死(AMI)的病例數(shù)明顯多于單純高血壓組，且H型高血壓組中AMI患者的血清Hcy水平高于非AMI患者[(20.24±9.52)μmol/L∶(13.35 ±2.15)μmol/L，P＜0.01]，多元線性回歸分析顯示，H型高血壓是AMI的獨立影響因素(OR=4.685，P＜0.01)。一項中國人群的前瞻性研究納入了2 009例受試者，隨訪11.95年，結果表明Hcy＞9.47 μmol/L的人群其心腦血管事件發(fā)生的風險增加2.3倍，Hcy＞11.84 μmol/L的人群其死亡風險增加2.4倍[15]。進一步的循證醫(yī)學證據顯示:HHcy是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，Hcy每升高5 μmol/L，冠心病的風險在男性和女性人群中分別增加60%和80%(OR=1.6，95%CI 1.4～1.7;OR=1.8，95%CI 1.3 ～1.9)，腦血管疾病的風險增加50%(OR=1.5，95%CI 1.3～1.9);而 Hcy每下降3 μmol/L，缺血性心臟病的風險下降11%(OR=0.89，95%CI 0.83～0.96)，腦卒中的風險下降19%(OR=0.81，95%CI 0.69 ～0.95)。5 H型高血壓的治療現(xiàn)狀

HHcy血癥最基本的治療方案是聯(lián)合葉酸、VitB12和VitB6治療。2007年6月，中美科學家在醫(yī)學雜志《Lancet》上聯(lián)合發(fā)表文章指出:補充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%[16]。因此對于伴有Hcy升高的高血壓患者，需同時考慮控制血壓和Hcy水平，單獨降壓對于患者所帶來的獲益是不充分的。臨床研究證明:血管緊張素轉換酶抑制劑類降壓藥物除降壓外對“H型”高血壓有一定的治療作用，而且發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉換酶抑制劑類降壓藥物和葉酸聯(lián)合應用對于H型高血壓具有雙重治療作用，不僅能降壓，而且可有效降低HHcy的血濃度，在降低心血管事件上具有顯著的協(xié)同作用[17-18]。針對中國H型高血壓和腦卒中高發(fā)的特點，中國醫(yī)藥學專家研發(fā)出Ⅰ類新藥馬來酸依那普利葉酸片于2008年3月經中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準并用于臨床。H型高血壓合并腦卒中患者應用馬來酸依那普利葉酸片的控制目標[9]:(1)控制血壓，對于缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，在參考高齡、基礎血壓、平時用藥、可耐受性的情況下，降血壓目標一般應該達到≤140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。(2)Hcy 水平，控制在 ＜6.3 μmol/L。

依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險因素綜合防治的復方創(chuàng)新藥物，中國的6個研究中心[2]選擇480例輕、中度原發(fā)性高血壓患者，隨機分配到依那普利(10 mg)、依那普利葉酸片(10 mg/0.4 mg)和依那普利葉酸片(10 mg/0.8 mg)3個治療組中，治療8周。結果顯示，依那普利葉酸片10 mg/0.8 mg組、依那普利葉酸片10 mg/0.4 mg組、依那普利組降壓/降Hcy有效率分別為65.1%、59.6%和45.8%，兩個不同劑量的依那普利葉酸片組均顯著優(yōu)于依那普利組。孫寧玲等[19]比較了依那普利加葉酸(自由聯(lián)合)與依那普利葉酸片(固定復方)降低Hcy療效的差異，發(fā)現(xiàn)固定復方方案中葉酸高劑量組較自由聯(lián)合方案中葉酸高劑量組降低Hcy相對有效率提高10%，降壓或降Hcy相對有效率提高22%。在固定復方用藥方案中，葉酸高劑量組(0.8 mg)降壓或降Hcy療效均高于葉酸低劑量組(0.4 mg)，呈現(xiàn)明顯的劑量反應關系。孟昕等[20]報道，對89例H型高血壓患者隨機分成對照組(44例)和研究組(45例)，采用雙盲對照研究，分別給予依那普利和依那普利葉酸治療，分別在治療8周后監(jiān)測動態(tài)血壓的日間均值、夜間均值、24 h均值，同時觀察節(jié)律和血壓波動情況。結果顯示:(1)研究組治療后的動態(tài)血壓情況均優(yōu)于對照組[24 h收縮壓(133.7±10.32)mm Hg vs(145.3±11.2)mm Hg，24 h舒張壓 (87.3±9.42)mm Hg vs(96.3±8.9)mm Hg，P＜0.01]。(2)研究組治療后的血漿Hcy水平低于對照組[(16.3±2.1)μmol/L vs(19.4±3.2)μmol/L，P ＜0.01)]，治療總有效率高于對照組(95.5%vs 72.7%，P＜0.01)。(3)研究組的收縮壓和舒張壓的波動均小于對照組，血壓節(jié)律異?；颊呷藬?shù)少于對照組(P＜0.05)。上述研究結果提示依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床效果較好，不僅降低患者的血壓和血漿Hcy水平，還改善患者的血壓波動和節(jié)律情況，可用于H型高血壓患者的治療。

綜上所述，H型高血壓在中國發(fā)病率極高，且與腦卒中及其他心血管疾病密切相關，可能是一個重要的獨立危險因素。H型高血壓致腦卒中及冠心病的機制有待進一步研究。H型高血壓的命名強調了高血壓與血漿Hcy水平升高的雙重危害，所以H型高血壓治療也應雙管齊下，在控制血壓的同時降低Hcy治療，依那普利葉酸片為廣大H型高血壓患者帶來了曙光，但仍需大規(guī)模的前瞻性研究證實其安全性及有效性。

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