卵圓孔未閉與腦卒中的相關性及其治療的研究新進展

李安昕 綜述 羅素新 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶 400016)

先天性心臟病卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)在普通人群中的發(fā)病率約25%，是靜脈系統(tǒng)血栓到腦血管的潛在通道。有關研究證實PFO與不明原因腦卒中(cryptogenic stroke，CS)有關，然而，是否存在必然聯(lián)系尚未可知。PFO與腦卒中的病理生理過程以及PFO封堵治療適應證尚需進一步研究明確。再者，選擇何種治療方案可能有待經導管PFO封堵治療與藥物治療的臨床試驗結果報道后。本文就目前對PFO的認識及行PFO封堵的臨床意義做一綜述。

1 PFO的流行病學和解剖學

卵圓孔是胎兒時期允許血液自右心房流入左心房的孔道。出生后，肺循環(huán)系統(tǒng)逐漸發(fā)育成熟，左心房壓力增高，壓迫卵圓窩瓣于卵圓窩緣形成卵圓孔功能閉合。約出生后1年，卵圓窩瓣與卵圓窩緣之間形成纖維素附著出現卵圓孔永久性解剖閉合。大多數人卵圓孔的解剖閉合發(fā)生在嬰兒時期，然而一部分人的卵圓孔并未完全解剖閉合。一項薈萃分析的尸檢和超聲檢查表明卵圓孔解剖閉合不全的發(fā)生率約為25%[1]。因此，PFO應該被看做解剖變異，而不能作為矛盾栓塞及其他某些臨床表現的病理改變。

原發(fā)隔上的膜起單向活瓣作用，通過其分流量可因左心房內壓力而改變。在正常情況下，左心房壓力高于右心房，該活瓣關閉，不產生分流或只在心動周期某個很短間期出現心房間少量生理性分流。但在Valsalva試驗動作時，右心房壓力增高，該活瓣開放致卵圓孔直徑增大，可引起右向左分流并改變分流量。PFO的生理作用因分流量變化而不同。然而，單純的體外檢測手段很難準確測出卵圓孔開放的最大直徑，即使在心導管試驗中使用低壓氣囊或尸檢中也同樣難以得到準確數據。臨床上大多采用經食管超聲心動圖(TEE)和經胸壁多普勒超聲心動圖來診斷PFO并對其分級，生理鹽水造影超聲心動圖檢查通過識別間斷流經PFO的少量右向左分流，可增加PFO診斷的敏感性。因經上肢靜脈注射的造影劑可能受到下腔靜脈回流血液影響，因此在生理鹽水造影超聲心動圖檢查中推薦使用經股靜脈注射對比劑[2]。

2 PFO與腦卒中的關系

在美國，腦卒中的年發(fā)病率為80萬人，其中75%為首發(fā)，25%為再發(fā)。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，即由于腦動脈一過性供血障礙導致腦組織的可逆損傷，在美國其年發(fā)病率為20萬～50萬人[3]。目前，TIA和腦卒中的臨床和解剖學定義均存在差別。25%～40%的腦卒中發(fā)病機制不明，即為CS。

目前，大多認為PFO是CS的病因之一且在CS的病理生理過程中有重要作用，并提出來源于右心或靜脈系統(tǒng)血栓、空氣栓塞或其他栓塞均可通過潛在通路，即PFO到達腦血管引起血管栓塞導致腦卒中發(fā)生(即矛盾栓塞)，PFO處本身形成的原位血栓也可到達腦血管進而引起腦卒中。1988年，Lechat等報道了160例年齡＜55歲的CS患者PFO的發(fā)生率比普通人群高40%。Petty等[4]通過TEE對116例腦梗死患者進行研究后有相似的發(fā)現，認為不明原因腦梗死患者中的PFO發(fā)生率為40%，而病因明確腦梗死患者的PFO發(fā)生率為25%。對CS患者行Valsalva動作時，出現右向左分流或雙向分流的PFO概率為50%。其他幾項研究[5-7]也表明PFO與 CS存在關聯(lián)，并提出PFO在腦卒中病理生理學中有積極作用。據Overell等報道，年齡＜55歲且合并PFO的患者發(fā)生腦卒中的概率是其他原因腦卒中的6倍以上。Handke等[8]研究表明，PFO發(fā)病率在CS患者中比病因明確腦卒中患者中高，提示矛盾栓塞是腦卒中的病因之一。總之，研究表明CS患者PFO發(fā)病率(50% ～60%)高于普通人群PFO的發(fā)病率(20% ～25%)，同樣也比病因明確腦卒中患者發(fā)病率高。

然而，前瞻性研究并不支持PFO是CS病因這一理論。Meissner等[9]認為以前的研究方法存在眾多缺陷，正因為這些缺陷，我們不能肯定PFO是再發(fā)腦血管事件的獨立危險因素。PFO在普通人群中發(fā)病率為25%，然而只有合并其他危險因素的小部分患者會出現PFO處血栓形成，進而出現腦卒中，因此并不推薦預防性PFO封堵。一系列前瞻性研究[7]的薈萃分析[10]并未證實合并PFO的CS患者再發(fā)的風險比不合并PFO的高。然而，這項薈萃分析沒有說明行PFO封堵術能否降低既往有矛盾栓塞病史患者腦卒中復發(fā)率。Bridges等報道，對反復發(fā)作腦血管事件且合并房間隔缺損或PFO的患者行經導管PFO封堵術后，其局灶性腦血管事件的再發(fā)率有所降低。但該試驗存在失訪偏倚及時間效應偏倚。

目前，關于PFO相關性血栓的首選治療方案尚未明確[11-12]。據Myers等報道，PFO封堵治療相對于單純抗凝治療并沒有明顯改善矛盾栓塞患者生存率。

3 房間隔瘤和PFO的大小

房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)是房間隔局部或整體呈現一種瘤狀凸向任何一側心房的心臟異常結構。目前ASA仍缺乏統(tǒng)一診斷標準，廣泛采用Hanley等提出的標準:(1)瘤體膨出超過房間隔平面≥15 mm;(2)心動周期中房間隔擺動≥15 mm;(3)ASA基底部≥15 mm。滿足其中一條即可診斷。

ASA大多合并PFO。ASA、PFO大小是否為腦卒中的病因尚未達到統(tǒng)一認識。TEE證實合并ASA(合并或不合并PFO)的腦缺血患者中，ASA是惟一的潛在心源性血栓來源[13]。伴隨ASA出現的小房間隔缺損、過大靜脈腔瓣、PFO均為矛盾栓塞的高危因素[14]。Mas等[7-9]報道PFO、ASA可聯(lián)合評估再發(fā)腦卒中的發(fā)生率，但Homma等研究表明PFO分流程度、是否合并ASA與腦卒中再發(fā)和病死率均無關。di Tullio等[15]報道，PFO(合并或不合并ASA)與腦卒中再發(fā)風險無關，但ASA與再發(fā)腦卒中是否相關尚待研究。同樣，PFO大小是否為CS的高危因素未達到統(tǒng)一認識。部分研究表明[16]，TEE測得在Valsalva動作中最大直徑的PFO是CS患者的首要危險因素，另外一些研究[17]則否定這一結論。

4 PFO的治療

4.1 外科治療

經開胸行PFO封堵治療具有侵襲性，其并非PFO的首選治療方法。圍手術期的主要并發(fā)癥為心律失常、出血等。經外科封堵PFO治療的腦卒中或TIA年再發(fā)率為7.9%[18]。小樣本研究外科封堵PFO可降低再發(fā)性腦卒中的發(fā)生率。另外，外科治療后大多需聯(lián)合藥物治療使試驗結果存在混雜偏倚。

4.2 藥物治療

非對照試驗表明CS后的藥物治療對預防其再發(fā)有效[19]，但最佳方案是抗血小板治療還是抗凝治療仍存在爭議。WARSS研究[20]報道，分別使用華法林、阿司匹林治療非心源性栓塞的腦卒中，兩者均可降低腦卒中再發(fā)率，但二種藥物間比較無顯著差別。但該研究未對合并PFO腦卒中的再發(fā)率進行系統(tǒng)評估。同時，兩種藥物均可導致CS后再發(fā)腦血管事件。大量研究[10，19-21]報道，藥物相關性腦卒中、TIA 的年再發(fā)率為3.8%～12%。

4.3 介入治療

1992年，Bridges等報道PFO的介入治療，由于PFO的解剖形態(tài)和鄰近組織結構在介入封堵治療過程中的重要性，經食管或心腔內超聲心動圖在PFO介入封堵中尤為重要。PFO介入封堵治療也同樣存在并發(fā)癥，包括封堵過程中的血管損傷、心肌穿孔、空氣栓塞以及術后的封堵器栓塞、早發(fā)及遲發(fā)血栓和房性心律失常。大型封堵器因尺寸及易與周圍組織粘連并不適用于PFO封堵治療[22]。目前使用封堵器過程中，并發(fā)癥的發(fā)生率雖不高，但不容忽視[23]。因為這些并發(fā)癥大多是可以預防的或是一過性的，或者可以通過技術和設備的改善而避免。

通過介入封堵術治療PFO的腦卒中和TIA的年再發(fā)率為 0% ～ 5%[22，24-25]。據 Stackhouse 等[27]報道經藥物治療的腦卒中和TIA的再發(fā)率為3.8%～12.0%，而進行PFO封堵治療后降為0% ～4.9%。據Kutty等[22]報道，經PFO封堵治療后，腦卒中和TIA再發(fā)率為3.4%，腦卒中事件再發(fā)率則為0.9%。這些研究表明在降低腦卒中、TIA的再發(fā)率方面，PFO封堵治療和藥物治療具有統(tǒng)計學差異，然而，未證實PFO封堵治療優(yōu)于藥物治療。臨床工作中，必須強調行經導管PFO封堵術只是去除CS可能的一個病因。

目前仍缺乏充分證據表明經導管PFO封堵術治療CS、TIA、PFO的有效性，PFO封堵治療的意義及適應證需進一步研究確定。

5 比較PFO介入治療及藥物治療的相關臨床試驗

目前，經導管PFO封堵治療CS療效尚未肯定，大量非隨機對照試驗表明經治療后再發(fā)率有所下降。有效程度與初發(fā)CS患者使用藥物治療相當。

CLOSUREⅠ研究[26-27]納入909名60歲經 TEE確診為PFO合并或不合并ASA的CS或TIA患者。研究對象隨機分為試驗組和對照組。試驗組予STARFlex裝置行PFO封堵聯(lián)合藥物治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷6個月之后再單用阿司匹林18個月)，對照組僅予藥物治療(單獨使用阿司匹林或華法林或二者聯(lián)合服用24個月)。

試驗結果未證實在預防腦卒中或TIA復發(fā)方面試驗組優(yōu)于對照組。腦卒中兩年再發(fā)率均為3%，與PFO分流程度及是否合并ASA無關，也未證實ASA是腦卒中再發(fā)的危險因素。試驗組存在3%的操作相關血管并發(fā)癥。該試驗首次報道了裝置相關性圍手術期房性心律失常發(fā)生率為5.7%。這表明需要進一步研究以確定PFO封堵術的適應證。

經導管心血管治療學2012年會首次公布了人們期待已久的RESPECT研究和PC研究的結果，研究現已發(fā)表于《新英格蘭雜志》。PC臨床試驗是Meier等進行以CS患者為研究對象，分別給予行經皮PFO封堵治療和抗凝治療，并隨訪兩組腦卒中再發(fā)率。PC試驗納入414名患有CS、TIA和外周栓塞患者。188名患者成功接受PFO封堵術，200名患者接受了抗凝治療。研究主要終點為非致命性腦卒中、TIA或外周栓塞。手術組和藥物組分別有3.4%和5.2%的患者出現主要終點。研究人員表明，由于事件發(fā)生率低于預期值，目前研究數據不足以證實兩組主要終點是否存在顯著差異。

RESPECT研究僅納入隱性腦卒中患者，隨機分組后，499名患者接受PFO封堵術，481名接受藥物治療。藥物治療組退出的患者較多，因此隨訪幾年后組間差距較為顯著。初步分析發(fā)現，手術組的主要終點結果并不優(yōu)于藥物組。不過，通過完成治療分析發(fā)現PFO封堵治療有顯著差別。

兩項研究都證實了Amplatzer設備的安全性，RESPECT研究通過兩個預先設定的分析方案發(fā)現封堵術具有一定優(yōu)越性。兩項研究的初步分析發(fā)現，PFO封堵術(Amplatzer封堵器)預防血栓形成效果并不優(yōu)于抗血栓藥物治療[28]。然而，仍有很多不確定問題。RESPECT尚未完成的隨訪研究，以及兩項研究數據的薈萃分析也許可以提供較為確切的答案。

6 小結

PFO是一種較為常見的先天性心臟病，臨床上主要通過TEE和經胸壁多普勒超聲心動圖來診斷PFO并對其進行分級，多認為PFO是CS的病因之一且在CS的病理生理過程中有重要作用，靜脈血栓經PFO到達腦血管引起矛盾栓塞。目前仍缺乏充分證據表明經導管封堵術治療PFO的有效性，PFO封堵治療的意義及適應證需進一步研究確定。

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