糖尿病心肌病早期診斷指標(biāo)的研究進展

馬雪嬌 綜述 林靜娜 審校

(1.天津市人民醫(yī)院，天津 300121;2.南開大學(xué)，天津 300071)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是獨立于冠狀動脈病變、高血壓和瓣膜病變之外的心肌原發(fā)性損害[1]。由于糖尿病的多因素性，在細胞和分子水平均可產(chǎn)生代謝干擾，從而引發(fā)心臟結(jié)構(gòu)的病理重塑和功能異常，最初往往表現(xiàn)為無癥狀的進行性心肌病理改變。DCM導(dǎo)致的心力衰竭早期表現(xiàn)為射血分數(shù)正常的舒張性心力衰竭，繼而表現(xiàn)為射血分數(shù)減少的收縮性心力衰竭[2]。目前DCM的發(fā)病率和病死率正迅速增加，然而有關(guān)DCM的發(fā)病機制尚未完全明了，診斷相關(guān)的生化指標(biāo)成為近年研究的熱點，現(xiàn)就DCM早期診斷指標(biāo)的研究進展進行綜述。

1 DCM的診斷

1.1 輔助檢查技術(shù)

目前，對于DCM的早期診斷方法尚未充分驗證。DCM早期心肌結(jié)構(gòu)病理改變包括心肌肥厚、纖維化和脂質(zhì)沉積。心功能異常表現(xiàn)為早期的舒張功能異常以及晚期的收縮功能障礙。DCM患者中的上述變化可以使用以下方法診斷。

1.1.1 超聲心動圖和多普勒成像

在DCM的早期階段，超聲心動圖用來評估糖尿病患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，相對廉價、無創(chuàng)。組織多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)主要測量左心室等容舒張時間、二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度(Ve)、舒張晚期運動速度(Va)和Ve/Va比值，并對所得數(shù)據(jù)進行對比研究，可將心臟舒張功能分為限制型二尖瓣血流圖形和非限制型二尖瓣血流圖形，其中非限制型二尖瓣血流圖形包括正常型、損傷型和假性正?；?，該技術(shù)敏感性強、特異性高，被認為是評價不同程度冠心病患者左室舒張功能的可靠方法[3－4]。然而，心肌纖維化、肥厚及收縮功能障礙等病理改變并不局限于DCM，也存在于其他心臟疾病[5]，因此，需要采用特異性更高的技術(shù)輔助診斷。

1.1.2 磁共振成像

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是一種高度敏感的工具，不僅用于檢測室壁運動異常和心臟肥大，亦可提供心律失常及心肌病的信息。Rijzewijk等[6－7]認為否認缺血性心臟病病史的患者中，含釓造影劑對比增強磁共振成像可以用來預(yù)測室性心律失常、心肌脂肪變性及心力衰竭的進展程度。心臟MRI通過不同的放射性元素和正電子成像技術(shù)(positron emission tomography，PET)可以探測心肌的代謝異常[8]。

1.1.3 心導(dǎo)管檢查及冠狀血管造影

DCM的不同階段可以通過心導(dǎo)管檢查診斷，左心導(dǎo)管檢查可評估左室舒張末期壓力，右心導(dǎo)管檢查可測量平均肺動脈楔壓，其往往與平均肺動脈壓增加有關(guān)[9]。心導(dǎo)管檢查是目前最佳的評估心腔內(nèi)血流動力學(xué)技術(shù)，被認為是診斷舒張性心功能障礙的金標(biāo)準。左室終末舒張壓＞16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或肺毛細血管楔壓＞12 mm Hg，是診斷舒張功能障礙的標(biāo)準[2]，但因其是有創(chuàng)操作，目前較少應(yīng)用。冠狀血管造影術(shù)用于確定冠狀動脈狹窄，其往往出現(xiàn)于DCM晚期。

1.2 血清標(biāo)志物

1.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子

研究發(fā)現(xiàn)細胞外基質(zhì)蛋白和持續(xù)的心室重構(gòu)具有強烈的相關(guān)性[10－11]?；|(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMPs)是一種包含鋅離子的內(nèi)源性蛋白水解酶，在心力衰竭的發(fā)展過程中，對心肌細胞外基質(zhì)成分Ⅰ型和Ⅲ型膠原進行降解，從而促進心肌纖維化，其亦可改變微小核糖核酸(MicroRNA，miRNA)的表達，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。心肌纖維化時，血清中MMPs(尤其是MMP－9)升高或MMPs組織抑制因子降低[12]。Ban 等[13]利用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定 DCM 患者血清中的MMP－7，發(fā)現(xiàn)其水平在伴有舒張功能障礙的患者中明顯高于舒張功能正常者。

1.2.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，又稱高半胱氨酸。研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險升高32%;每降低5 μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險降低16%。血漿Hcy水平與心血管事件風(fēng)險呈正相關(guān)[14]。既往研究已經(jīng)表明，高同型半胱氨酸血癥(high homocysteine，HHcy)和高血糖均可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和減少過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator－activated receptor gamma，PPAR－γ)導(dǎo)致DCM，但二者的協(xié)同作用機制尚不清楚。Mishra等[15]在培養(yǎng)24周小鼠的HHcy和高血糖模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠舒張末期內(nèi)徑增加，PPAR－γ及組織金屬蛋白酶－4、抗氧化劑、硫氧還原蛋白抑制劑減少，而MMP－9增加，認為內(nèi)源性 Hcy降低PPAR－γ的表達，誘導(dǎo)內(nèi)皮－肌細胞(endothelial－myocyte，E－M)解耦聯(lián)，導(dǎo)致舒張功能不全，進而發(fā)展為DCM。

1.2.3 其他標(biāo)志物

血清中Ⅲ型前膠原氨基端前肽(aminoterminal propeptide of typeⅢ，PⅢNP)是該型膠原蛋白代謝的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的肥胖患者中PⅢNP是左室功能障礙早期的一個重要指標(biāo)[16]。Epshteyn等[17]發(fā)現(xiàn)伴有左室功能障礙的糖尿病患者中，96%表現(xiàn)為腦利鈉肽水平升高(＞90 pg/mL)。肌鈣蛋白(cardiac troponins T、N、I)是缺血性或炎癥性疾病受損心肌釋放的微粒。Russell等[18]發(fā)現(xiàn)在母親為糖尿病的先天性心肌病或功能障礙的新生兒血液中肌鈣蛋白T水平是升高的，然而在DCM的成年患者中，其臨床意義仍不確定。O－連接 β－N－乙酰葡糖胺(O－linked β－N－acetylglucosamine，βO－GlcNAc)的水平在心腦血管疾病中增加[19]，也被視為預(yù)測DCM的指標(biāo)。

1.3 miRNA可作為DCM的潛在生物標(biāo)志物

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，通過mRNA的降解或翻譯抑制調(diào)節(jié)基因的表達，是新興的心血管疾病和糖尿病有前途的治療靶點[20]。其異常表達與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)。在DCM患者肥大的心肌細胞中可看到 miRNA的異常表達[21]。近年有報道稱，循環(huán)miRNA可作為心血管疾病的生物標(biāo)志物[22]，特定的循環(huán)miRNA的特異性表達可用于診斷不同階段的DCM。

2 DCM的預(yù)防

血糖水平升高被認為是DCM最主要的危險因素，但最近有臨床試驗顯示強化血糖控制對病死率和改善心血管事件沒有顯著效果[23]。而導(dǎo)致糖尿病或心力衰竭的危險因素同樣與DCM相關(guān)。這些危險因素包括高脂飲食、肥胖、心血管自主神經(jīng)病變、炎癥，基于DCM的不同階段，應(yīng)采取不同的預(yù)防措施。生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變可以減少糖尿病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，是預(yù)防DCM進展的重要因素[24]。在動物及人體試驗中，一些學(xué)者認為適當(dāng)?shù)捏w育鍛練和健康的飲食方式都可以降低DCM的發(fā)生率[25－27]。

3 總結(jié)與展望

在糖尿病患者數(shù)量迅速增加的當(dāng)今社會，DCM仍然是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，就改善DCM而言，嚴格的血糖控制并非想象中的那么有效，但為緩解DCM控制高血糖仍必不可少。DCM不僅與血糖水平有關(guān)，高血壓、高血脂和氧化應(yīng)激作用也會導(dǎo)致并加劇DCM。早期診斷對于DCM的預(yù)防和恢復(fù)至關(guān)重要。血清標(biāo)志物、超聲心動圖和MRI檢查都是重要的診斷依據(jù)，另外，miRNA的最新進展為診斷DCM提供了一個嶄新的平臺。

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