心房顫動(dòng)的藥物治療進(jìn)展

劉宣 嚴(yán)金龍 綜述 湯寶鵬 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830028)

心房顫動(dòng)是臨床上常見的心律失常類型，國內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)資料顯示，心房顫動(dòng)可以增加發(fā)生腦卒中、癡呆、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，增加總死亡率40% ～90%[1]。國內(nèi)大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，患病率隨年齡增長而增加[2]。2010年歐洲心血管病學(xué)會(huì)(ESC)公布的心房顫動(dòng)治療指南將其分成5類:首次診斷的心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)、長程持續(xù)性心房顫動(dòng)(longstanding persistant)和永久性心房顫動(dòng)。心房顫動(dòng)治療的5項(xiàng)原則包括:抗凝治療，預(yù)防血栓形成;緩解癥狀;治療基礎(chǔ)心臟病和誘因;控制心室率;恢復(fù)并維持竇性心律，即控制節(jié)律。節(jié)律控制與心室率控制是心房顫動(dòng)治療的兩大策略，而選擇哪一種比較合適尚有爭議[3]，AFFIRM、RACE 及 AF-CHF 臨床研究表明，節(jié)律控制并不優(yōu)于心室率控制，不能降低病死率和腦卒中率[4-5]。目前主要的抗心律失常治療方法:藥物、導(dǎo)管消融和外科治療近年來均有很大進(jìn)展，但無論是節(jié)律控制還是心室率控制，藥物仍為一線治療的首選。近年來研發(fā)了許多新型抗心律失常藥物:多通道阻滯劑如胺碘酮(amiodarone)類似物決奈達(dá)隆及選擇性心房離子通道阻滯劑，如維納卡蘭等有一定的心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)作用;還研發(fā)了可替代華法林的新一代抗凝藥物:直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯及直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班與阿哌沙班，為心房顫動(dòng)的治療帶來了更多臨床上的選擇。

1 心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)的新型抗心律失常藥物

1.1 胺碘酮類似物——決奈達(dá)隆

決奈達(dá)隆為多離子通道阻滯劑，屬最新Ⅲ類抗心律失常藥物，與胺碘酮相似，同屬苯呋喃衍生物，但分子結(jié)構(gòu)中含甲巰基團(tuán)，因而降低了親脂性，減小了分布容積，去除了導(dǎo)致甲狀腺功能異常的碘基，也就沒有與碘相關(guān)器官的毒性，使用時(shí)無需負(fù)荷量，體內(nèi)蓄積少，消除半衰期短，減少了肺毒性、眼毒性和神經(jīng)病變等胺碘酮常見的不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆可以抑制鈉通道和鉀通道，能非競(jìng)爭性拮抗腎上腺素能活性及α、β受體，并有鈣通道阻滯的性能，因此決奈達(dá)隆能減慢竇性心律，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長房室結(jié)不應(yīng)期，延長QT間期。

決奈達(dá)隆在心房顫動(dòng)維持竇性心律的治療中已獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。DIONYSOS研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)決奈達(dá)隆并不優(yōu)于胺碘酮，但是因?yàn)椴荒苣褪懿涣挤磻?yīng)而提前停藥的決奈達(dá)隆明顯少于胺碘酮，提示與胺碘酮相比，其安全性高而有效性低[6]。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)和安慰劑相比，決奈達(dá)隆400 mg，2次/d治療可以明顯降低心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者心血管事件發(fā)生率，包括心血管原因?qū)е碌淖≡褐委熀腿蛩劳鯷7]，一時(shí)間決奈達(dá)隆成為心房顫動(dòng)治療的一線藥物。然而近期發(fā)表的PALLAS研究，計(jì)劃入選10 800例持續(xù)超過6個(gè)月的永久性心房顫動(dòng)(或心房撲動(dòng))患者應(yīng)用決奈達(dá)隆治療與安慰劑相比，在入選達(dá)3 236例時(shí)，發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆增加了永久性心房顫動(dòng)患者腦卒中、心肌梗死、周圍血管栓塞和心血管死亡聯(lián)合終點(diǎn)2.3倍，增加心血管原因住院治療或死亡1.9倍[8]，為此，該研究提前終止。在歐洲的心房顫動(dòng)治療指南(2010年)中推薦決奈達(dá)隆用于心臟無結(jié)構(gòu)異常、高血壓、左心室肥大、冠心病和穩(wěn)定性心力衰竭心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)的(NYHA分級(jí))心房顫動(dòng)已轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的一線治療[9]，美國的心房顫動(dòng)治療指南(2011年)僅在孤立性心房顫動(dòng)或輕度心臟結(jié)構(gòu)異常和冠心病的心房顫動(dòng)患者推薦決奈達(dá)隆為一線治療[10]，兩個(gè)指南都不建議決奈達(dá)隆用于重癥心力衰竭(心功能Ⅲ/Ⅵ)，因?yàn)椴环€(wěn)定性心力衰竭甚至心功能Ⅱ級(jí)患者應(yīng)用決奈達(dá)隆后病死率增加[11]。目前的指南更新推薦決奈達(dá)隆可作為心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)患者維持竇性心律中度有效的藥物(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù));但決奈達(dá)隆不應(yīng)用于中重度心力衰竭患者，永久性心房顫動(dòng)患者不推薦使用決奈達(dá)隆(Ⅲ類推薦，B級(jí)證據(jù))，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能，因此決奈達(dá)隆是心房顫動(dòng)節(jié)律控制的有效抗心律失常藥物，其療效略弱于胺碘酮，安全性需進(jìn)一步確定，不能用于嚴(yán)重心功能不全患者，也不用于永久性心房顫動(dòng)患者控制心室率，需檢測(cè)肝功能。

其他胺碘酮類似物如celivarone(SSR149744C)和budiodarone(AT1-2042)正在臨床試驗(yàn)階段。

1.2 選擇性心房離子通道阻滯劑——維納卡蘭

維納卡蘭是一種心房選擇性多通道阻滯劑，其作用于心房Kv1.5離子通道，心肌細(xì)胞的Kv1.5通道主要是心房特異表達(dá)的延遲整流鉀電流的超速激活成分Ikur電流，是心房肌動(dòng)作電位形態(tài)的主要決定電流。由于Kv1.5通道蛋白主要在心房表達(dá)，抑制Ikur可延長心房肌的有效不應(yīng)期，對(duì)心室復(fù)極沒有明顯影響。維納卡蘭通過阻斷多種離子通道(K+、Na+通道)終止心房顫動(dòng)，其主要靶點(diǎn)是Ikur電流，其作用機(jī)制還包括阻斷瞬時(shí)外向鉀電流Ito和INa等，是一種選擇性心房多通道阻滯劑[12-13]。臨床試驗(yàn)表明，維納卡蘭能有效終止心房顫動(dòng)，尤其對(duì)初發(fā)性心房顫動(dòng)效果顯著，對(duì)持續(xù)性和永久性心房顫動(dòng)效果較差[14]。

維納卡蘭起效迅速，半衰期 3～5 h，經(jīng)肝臟CYP2D6代謝，腎功能、年齡、性別、種族、血壓和心功能狀態(tài)似乎對(duì)維納卡蘭的藥代動(dòng)力學(xué)均無影響[15]。在ESC 2010心房顫動(dòng)管理指南中，維納卡蘭已獲準(zhǔn)用于心房顫動(dòng)持續(xù)≤7 d的非手術(shù)患者，或心臟外科手術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)持續(xù)≤3 d患者的快速轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。該藥用于心房顫動(dòng)復(fù)律推薦首劑3 mg/(kg·10 min)，轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間中位數(shù)為8 min，若用藥后15 min心房顫動(dòng)仍持續(xù)，可再予2 mg/kg注射。薈萃分析表明，注射維納卡蘭后90 min內(nèi)恢復(fù)竇性心律的患者相當(dāng)于安慰劑或胺碘酮注射后的8.4倍，不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不增加室性心律失常發(fā)生率，也未見藥物相關(guān)性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，對(duì)心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)無效。禁用于以下情況:低血壓;新發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征＜30 d;心功能Ⅲ/Ⅵ級(jí);重度主動(dòng)脈瓣狹窄;QT間期延長(未校正 QT＞0.44 s)。ESC心房顫動(dòng)指南(2012)推薦用于無或輕度結(jié)構(gòu)性心臟病(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))，中度結(jié)構(gòu)異常性心臟病和心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者需謹(jǐn)慎應(yīng)用(Ⅱb類推薦，B級(jí)證據(jù))[16]。目前正在進(jìn)行AVRO臨床試驗(yàn)，比較維納卡蘭與胺碘酮治療初發(fā)性心房顫動(dòng)的有效性和安全性，口服維納卡蘭能否用于遠(yuǎn)期維持竇性心律的治療，有待于臨床試驗(yàn)結(jié)果。

1.3 雷諾嗪

雷諾嗪是2006年美國FDA批準(zhǔn)上市的抗心絞痛藥物，通過阻斷心肌細(xì)胞快鈉電流和晚鈉電流，從而降低細(xì)胞內(nèi)Na+濃度，減少反向Na+/Ca2+交換和細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積，由此減少心肌耗氧，緩解心絞痛[17]，同時(shí)減少了Ca2+介導(dǎo)的早期后除極和晚期后除極，發(fā)揮抗快速心律失常作用[18]。雷諾嗪的電生理機(jī)制還不是很清楚，它抑制心肌細(xì)胞(房、室)晚鈉電流的IC50在5～6 μmol/L，而抑制心室肌細(xì)胞快鈉電流的IC50在 294 μmol/L，因此是選擇性 INaL抑制劑，但心房肌和心室肌對(duì)快鈉電流的反應(yīng)不一致，對(duì)心室肌INa，雷諾嗪僅能輕微抑制，而對(duì)心房肌INa的抑制作用強(qiáng)，因此它又是心房選擇性鈉通道阻滯劑[19]，由于雷諾嗪可同時(shí)抑制心房INa、INaL和IKr，發(fā)揮了心房混合性離子通道阻滯作用，有效地糾治心房顫動(dòng)。由于雷諾嗪的電生理特征，它能消除由索他洛爾、多非利特誘發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，具有抗尖端扭轉(zhuǎn)效應(yīng)[20]。

雷諾嗪的FDA推薦劑量為500～1 000 mg，2次/d，能有效地降低加大的INaL和輕度延長QT間期，采用頓服雷諾嗪2 000 mg，心房顫動(dòng)有效轉(zhuǎn)復(fù)率可達(dá)77%?？捎糜诮Y(jié)構(gòu)性心臟病，在臨床應(yīng)用中未見致心律失常發(fā)生，安全性優(yōu)于ⅠC類抗心律失常藥[21]，但其抗心律失常作用尚需大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。

2 控制心室率的藥物

多項(xiàng)臨床研究表明:沒有發(fā)現(xiàn)控制心室率在病死率、住院次數(shù)和生活質(zhì)量方面遜于維持竇性心律治療[4-5]，心房顫動(dòng)時(shí)最常見的癥狀多由于快心室率引起，控制心室率有助于減輕或消除癥狀，改善心功能，提高生活質(zhì)量。藥物控制心房顫動(dòng)患者心室率的目標(biāo)為靜息時(shí)60～80次/min，活動(dòng)時(shí)90～115次/min。2010 ESC指南及2011美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA)指南依據(jù)2010年4月發(fā)表的RACEⅡ研究[22]作了調(diào)整，即對(duì)于無嚴(yán)重快速心率相關(guān)癥狀者，寬松的心室率控制策略(靜息時(shí)心率＜110次/min)可能是合理的，主要是控制工作、活動(dòng)和應(yīng)激狀態(tài)的心室率。一般使用抑制房室結(jié)內(nèi)傳導(dǎo)和延長其不應(yīng)期的藥物，如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、洋地黃和胺碘酮等藥物，β受體阻滯劑控制運(yùn)動(dòng)時(shí)快心室率優(yōu)于地高辛，兩者合用效果優(yōu)于單獨(dú)使用。非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫也是心房顫動(dòng)時(shí)控制心室率的一線藥物，尤其當(dāng)心房顫動(dòng)伴有快心室率合并心肌缺血或者哮喘、慢性阻塞性肺病不能使用β受體阻滯劑、洋地黃時(shí)，地爾硫可作為首選，合并預(yù)激綜合征的心房顫動(dòng)患者，禁用洋地黃、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑，可采用胺碘酮靜脈注射或直流電復(fù)律。決奈達(dá)隆亦是有效控制心室率的藥物。

伊伐布雷定作用于竇房結(jié)，通過特異性的抑制If起搏電流，降低竇房結(jié)自律性，從而減慢心率，對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌收縮力無影響;對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無干擾;治療劑量下不影響QT間期，無尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)[23];停藥后無反跳現(xiàn)象，不會(huì)誘發(fā)心肌缺血癥狀。使用伊伐布雷定會(huì)出現(xiàn)光幻想現(xiàn)象、非特異性視覺模糊等一過性視覺癥狀，是由于其影響了視網(wǎng)膜細(xì)胞的If通道，不影響生活質(zhì)量，無需停藥?？诜练ゲ祭锥ê螅苎杆偾?guī)缀跬耆晃?，在血漿中的主要半衰期為2 h，有效半衰期為11 h。INITIATIVE研究證實(shí)伊伐布雷定能有效降低心室率，治療穩(wěn)定型心絞痛，還可以有效降低竇性心動(dòng)過速患者的心室率[24]。然而是否能有效控制心房顫動(dòng)患者的心室率尚需臨床研究證實(shí)。

3 心房顫動(dòng)的抗凝新藥(心房顫動(dòng)抗栓策略選擇的新觀點(diǎn))

血栓栓塞性并發(fā)癥是心房顫動(dòng)致死致殘的主要原因，而腦卒中是最為常見的表現(xiàn)類型。越來越多的研究證實(shí)，合理應(yīng)用抗凝藥物有助于顯著減低缺血性卒中的發(fā)生率，目前心房顫動(dòng)的抗凝治療常用藥如華法林為維生素K拮抗劑，雖然其抗凝效果肯定，但口服華法林治療具有治療窗口窄、受多種藥物及食物代謝影響、需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)等缺點(diǎn)。目前正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型口服抗凝藥主要包括直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑、Ⅸ因子抑制劑、組織因子抑制劑及新型維生素K拮抗劑，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯及直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班與阿哌沙班，具有固定劑量使用，無需監(jiān)測(cè)，與藥物、食物相互作用少等特點(diǎn)。

3.1 達(dá)比加群酯

RE-LY研究是迄今為止最大規(guī)模的心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)歸臨床試驗(yàn)[25]，共18 113例心房顫動(dòng)患者入選，比較兩者劑量達(dá)比加群酯與華法林的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與華法林組相比，應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg(2次/d)治療組腦卒中與體循環(huán)栓塞發(fā)生率低于華法林組，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率與華法林組相似，顱內(nèi)出血減少;達(dá)比加群酯110 mg(2次/d)治療組嚴(yán)重出血事件較華法林組減少，而腦卒中和體循環(huán)栓塞事件發(fā)生率與華法林治療組相似。腎功能減退、高齡患者應(yīng)減量。美國食品和藥品監(jiān)督管理局已于2010年10月19日批準(zhǔn)達(dá)比加群酯作為華法林的一種替代手段用于心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防[26]。

3.2 利伐沙班與阿哌沙班

利伐沙班與維生素K拮抗劑預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中和栓塞的比較(ROCKETAF)研究[27]共納入14 264例至少有2項(xiàng)腦卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，分為利伐沙班(20 mg/d)或華法林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中或體循環(huán)栓塞方面，意向性治療人群分析結(jié)果利伐沙班的療效不劣于華法林，治療期人群分析利伐沙班優(yōu)于華法林，但利伐沙班治療組患者顱內(nèi)出血與致死性出血發(fā)生率顯著降低，基于此研究，美國2011年批準(zhǔn)其上市用于心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防。

阿哌沙班減少心房顫動(dòng)患者腦卒中和其他栓塞事件的研究(ARISTOTLE)[28]在全球入選18 201例至少有一項(xiàng)腦卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，接受阿哌沙班(5 mg，2次/d)或華法林治療，結(jié)果顯示，與華法林治療相比，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用阿哌沙班可以更為有效地預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞事件，且出血性并發(fā)癥發(fā)生率與全因死亡率均降低。

4 小結(jié)

隨著人口老齡化，預(yù)計(jì)中國未來心房顫動(dòng)患者將明顯增加，心房顫動(dòng)防治存在嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，決奈達(dá)隆在胺碘酮化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的改變，使其具有良好的安全性，然而臨床療效卻低于胺碘酮。選擇性心房離子通道阻滯劑克服了其他抗心律失常藥物的致室性心律失常的不良反應(yīng)，治療初發(fā)性心房顫動(dòng)效果顯著，但仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性和安全性?？诜鼓幬镞_(dá)比加群酯和直接Ⅹa因子抑制劑使心房顫動(dòng)患者的抗凝治療無需監(jiān)測(cè)更加方便安全有效，且其具有較少受食物及其他藥物影響等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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