先天性心臟病相關性肺動脈高壓的診治現狀和挑戰(zhàn)

黃智偉 綜述 柳志紅 審校

(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

先天性心臟病在活產嬰兒中的發(fā)病率約為8/1 000，而30%未接受手術矯形的先天性心臟病患者會出現肺血管疾病，其中很大一部分將發(fā)展為程度不等的肺動脈高壓(PAH)。目前先天性心臟病患者存活到成人的人數增加，成人先天性心臟病患者中PAH患病率為5% ～10%。在過去的20年，由于小兒心臟外科和先天性心臟病介入治療技術的發(fā)展，使得先天性心臟病患者的預后較過去明顯改善，先天性心臟病合并艾森曼格綜合征的比例由過去的8%下降至4%[1]。然而，先天性心臟病相關性肺動脈高壓(CHDPAH)仍是該領域面臨的最大挑戰(zhàn)，尤其是艾森曼格綜合征。CHD－PAH是影響先天性心臟病患者生活質量和生存率最重要的因素之一[2]?，F就目前CHDPAH的診治現狀和挑戰(zhàn)做一綜述。

1 CHD－PAH 的診斷

CHD－PAH的診斷采用國際通用的PAH診斷標準，即靜息狀態(tài)下，心導管測定肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細血管楔壓≤15 mm Hg且肺血管阻力(PVR)＞3 Wood units[3]。早年將“運動時右心導管測量的 mPAP＞30 mm Hg”作為肺高壓診斷標準，但近年已發(fā)表的數據并不支持這一標準。有研究顯示，50歲以上的健康人在輕度運動過程中大約有50%的mPAP＞30 mm Hg。因此，2008年在加州Dana Point召開的第四屆國際肺高壓會議上，將運動狀態(tài)下mPAP＞30 mm Hg的診斷標準廢除。

2 CHD－PAH的流行病學

中國尚無CHD－PAH的流行病學資料。根據國外的統(tǒng)計資料顯示，因為就診晚或者沒有接受手術的原因，CHD－PAH 的發(fā)病率估計在 5% ～ 10% 之間[4]。CHD－PAH發(fā)生發(fā)展的危險因素包括:缺損的大小、類型、分流量、環(huán)境因素和遺傳易感性等等。一般來說，缺損越大、分流量越多，出現PAH的可能性越大，在室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)及動脈導管未閉中，VSD更容易形成PAH。研究表明，2歲時仍未接受手術的VSD患者，約有10%合并PAH，如果VSD的直徑＞1 cm，50%的患者可能形成艾森曼格綜合征。CHD－PAH的形成與基因多態(tài)性相關，雖然具體原因尚不明確，但這點在臨床上已得到證實。比如同樣的先天性心臟病，某些患兒在出生后的第一年即進展為不可逆的肺血管病變，而另一些患兒盡管也有肺血管病變，但PVR多年維持在可接受的水平。研究發(fā)現，6%的CHD－PAH患者存在骨形成蛋白受體－2的基因突變[5]。對基因變異在CHD－PAH所起作用的進一步研究可能有助于判斷哪些先天性心臟病患者在嬰兒期即應接受手術治療。但早期干預治療能否終止或逆轉肺血管病變的進展仍不明確。

3 CHD－PAH的病理生理學

雖然CHD－PAH的病因、預后與特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)不同，但兩者的組織病理學改變是相似的，如中膜增厚、叢樣病變等。早在1958年時Heath和Edwards[6]就發(fā)表了肺血管病的 Heath－Edwards 病理分級:Ⅰ級:中層肥厚、外膜增厚并纖維化而無內膜增生;Ⅱ級:中層肥厚與內膜增生(動脈直徑＜300 μm);Ⅲ級:內膜纖維化與中層肥厚，廣泛的血管閉塞(動脈直徑300～500 μm);Ⅳ級:血管擴張、中層變薄、叢樣病變;Ⅴ級:中層纖維化、血管瘤樣擴張;Ⅵ級:在Ⅴ級病變的基礎上出現壞死性動脈炎。一般而言，Heath－Edwards病理分級Ⅲ級以下的肺血管病變是可逆的。有趣的是，盡管CHD－PAH的病理改變與IPAH的相似，但兩者的叢樣病變構成不同。前者形成的是多克隆增生的內皮細胞，而后者形成的是單克隆增生的內皮細胞。Rabinovitch等[7]在先天性心臟缺損修補術中對肺活檢的血管病理變化進行了形態(tài)測量(中間層)，并找出與 Heath－Edwards病理分級的相關關系，以及手術后mPAP與PVR的相關關系。分級如下:A級:肌層向遠端非肌性的動脈延伸，間或有輕度中層增厚，但超過正常的1.5倍;B級:肌層延伸如A級，但肌層增厚更明顯。此級又分為兩個亞級:輕B級:中層大于正常1.5倍和重B級:肌層厚度比正常大2倍;C級:有重B級的特點，與肺泡相比周圍動脈數相對減少，且變小。C級又分為:輕C級(有一半以上的動脈存在)和重C級(只有一半或少于一半的動脈存在)。Heath－Edwards肺血管病理變化的分級方法對術后晚期PAH嚴重程度的預測不夠準確。比如在2歲內施行手術的幼兒，即使有嚴重內膜病變Heath－EdwardsⅢ級，如果肺血管的生長和發(fā)育在形態(tài)測量上是屬于A級或輕B級，即不能預示患者術后會有持續(xù)的PAH和高PVR。說明形態(tài)測量分級法比Heath－Edwards分級法更能反映肺血管病變的實際情況。同時提示對大的VSD患兒應盡早手術，這是防止肺血管床持續(xù)惡化的最佳手段。

體循環(huán)血量通過先天性缺損流向肺循環(huán)，肺血流量增加和肺動脈壓力增高，導致內皮細胞受損，血小板和白細胞即可黏附到受損部位。此外，細胞外基質表現為退行性變和釋放的生長因子導致平滑肌細胞肥大增殖。內膜的增殖和纖維化導致小血管管腔狹窄，進而閉塞。繼發(fā)于內皮損傷的免疫炎癥反應和血栓，進一步導致了肺小血管的阻塞。內皮功能的障礙使血管收縮因子(內皮素、血栓素A2)和血管舒張因子[(一氧化氮(NO)、血管活性腸肽、前列腺素I2]比例失調，導致肺血管收縮。結果是肺血管重構、肺血管床減少，PVR進行性升高。肺血管病變使先天性心臟病的左向右分流減少，進而導致血流逆轉，產生紫紺癥狀。紅細胞增多癥則繼發(fā)于缺氧。正常情況下，肺循環(huán)是一個低阻力、低壓力、高容量的系統(tǒng)，當肺循環(huán)血量增多時，肺血管床會反射性地擴張，PVR降低，而一旦出現PVR高于正常范圍，說明已經存在肺血管病變。肺血管重構后PVR升高，由于右心室對壓力負荷較為敏感，使右心室肥厚擴張，最終導致右心衰竭[8]。

三尖瓣前ASD與三尖瓣后VSD的分流對肺血管的損傷是不一樣的，主要歸因于二者血流動力學上的差異。單純由肺血流增加所致的層狀切應力可能和三尖瓣后分流病變(如VSD)所致的層、環(huán)狀切應力不同[9]。這與臨床也是相符合的。ASD合并PAH的患者要比VSD合并PAH的患者少得多。

4 CHD－PAH 的分類

2008年在美國Dana Point舉行的第四次PAH會議上，世界衛(wèi)生組織(WHO)根據1998年和2003年肺高壓的分類提出新的 CHD－PAH 分類[10]。CHD－PAH劃分為第一大類的第四小類:相關因素引起的PAH。除了以往的劃分外，此次分類的另一亮點是對CHDPAH進行了更為詳細的劃分，即(1)艾森曼格綜合征;(2)先天性心臟病合并PAH，缺損有矯治的可能但有風險;(3)先天性缺損小分流少相關的PAH;(4)先天性心臟病矯治術后出現的PAH。2013年，第五次世界PAH會議在法國尼斯召開，會議對成人CHD－PAH的分類在Dana Point分類的基礎上進行了進一步的調整:(1)艾森曼格綜合征;(2)左向右分流:可手術或者不可手術;(3)PAH合并先天性心臟病;(4)術后PAH。這一新的分類與兒童CHD－PAH相一致，有利于臨床醫(yī)師評估病情、指導治療、提高對CHD－PAH的認知水平。主要體現在小缺損合并PAH和先天性心臟病矯治術后出現的PAH這兩個方面。某些缺損小的先天性心臟病，從分流對肺血管損傷的角度考慮是無法解釋肺血管病變的。多數學者認為這些先天性心臟病患者本身存在PAH的遺傳素質，小缺損引起的輕微血流動力學改變可能啟動和激活了體內的某種機制，對肺血管內皮系統(tǒng)造成持續(xù)損傷，最終導致了PAH的形成;也有專家認為可能這一先天性缺損與PAH的形成和進展關系不大，只是作為一個并存的畸形存在。對小缺損型合并PAH這一分類中缺損大小的定義目前尚存異議，按照成人標準指經超聲測量后VSD＜1 cm、ASD＜2 cm。國內外的先天性心臟病學者對此持有異議，他們認為 ASD＜10 mm、VSD＜5 mm、動脈導管未閉＜5 mm應為小缺損定義。關于小缺損的最終定義有待商榷，但小缺損合并PAH的先天性心臟病這個概念的提出，使人們意識到這一類疾病的重要性，在其臨床處理中，需要全面考慮是否閉合小缺損。

5 CHD－PAH的病情評估

由于先天性心臟病心臟外科和介入治療技術的提高，年齡不再是影響手術時機的主要因素。先天性心臟病的患者能否手術取決于術前肺血管病變的嚴重程度。臨床查體結合胸片、心電圖和超聲心動圖能夠為大部分患者(尤其是1～2歲以下兒童)的手術矯治提供足夠的信息。然而對于CHD－PAH的年長兒童和成年人，他們的手術抉擇十分困難。目前尚無一可靠的方法來判斷CHD－PAH的肺血管病變嚴重程度是否可逆。因此對于CHD－PAH的先天性心臟病患者的手術可行性評估是亟需解決的問題。

5.1 臨床評估

嬰幼兒的心臟雜音提示高血流動力型PAH，可能不合并或合并輕微的肺血管病變。心臟增大、胸片中肺血增多、左心負荷增加、兩心室肥厚進一步驗證左向右分流的存在。此時患者可行手術治療。大量體肺分流的年長兒童，出現紫紺且無心臟雜音和分流存在時，手術機會可能性很小，此時心臟大小可能正常或輕度增大，而心電圖提示右心室肥厚。介于上述嬰幼兒和年長兒童兩者之間的患兒，可通過心導管檢查獲取靜息狀態(tài)下和應用肺血管擴張劑后的血流動力學參數。

對于紫紺型的先天性心臟病患者，臨床評估難以對其手術可行性做出準確分析。完全大動脈轉位的患兒，其嚴重紫紺是由于靜脈血液未充分氧合，與肺血管病變無關，如果僅出現輕度紫紺，則說明患兒已經合并嚴重的肺血管病變。一般而言，1歲以內的嬰兒，動脈血氧飽和度＞85%提示可以手術治療。

手術可行性評估時，醫(yī)生應當考慮到可能影響臨床評估的合并癥。這些合并癥包括上氣道阻塞(如Down氏綜合征)、肺實變、肺泡陷閉等。

大面積ASD的患者出現紫紺時并非完全由肺血管病變導致，可能存在其他導致紫紺的原因，包括無頂冠狀靜脈竇、ASD面積較大導致的下腔靜脈血流直接匯入左心房、右心室發(fā)育不良等[11]。

6分鐘步行距離和WHO心功能分級在評估CHDPAH患者的病情方面有一定的參考價值。

5.2 心臟導管檢查

在所有臨界病例，為了進行決策，必須行心臟導管檢查，它可提供重要的信息，如:肺血流和體循環(huán)血流之比、PVR、肺血管與體循環(huán)血管阻力之比(PVRI/SVRI)。由于年齡、個體變異性、缺損部位等可以影響可操作性的狀況，單獨基于PVR的判斷可能是不正確的。在血管擴張劑激發(fā)時氧耗量可能是不同的，其次假定的靜脈血飽和度，所有這些假定均可導致PVR的錯誤。為了避免這些錯誤，許多專家推薦使用PVRI/SVRI評估病情。由于體循環(huán)阻力受幾個變量的影響，這一比率也不是理想的指標。

盡管如此，PVR＜6～8 Wood units被認為處于可手術的范圍。心導管檢查時，首先在基礎狀態(tài)獲得血流動力學數據，如呼吸室內空氣。在使用肺血管擴張劑后重復測定血流動力學參數以評估可逆性。測定肺血管反應性的藥物包括:100%氧氣、吸入NO、靜脈前列環(huán)素、腺苷、吸入伊洛前列環(huán)素。在發(fā)展中國家大多數中心NO難以獲得。而且，吸入NO的劑量和時間沒有標準化。中國使用較多的是100%氧氣，近年也有少數單位用吸入伊洛前列環(huán)素。研究證實[12－13]吸入伊洛前列環(huán)素來評價肺血管反應性是可行的、安全的。多數學者認為在IPAH使用的肺血管反應性的陽性標準[14]并不適用于CHD－PAH。有的專家認為吸入肺血管擴張劑后PVR與體循環(huán)的比值下降＞10%或者兩者的比值＜0.27即可認為患者的肺血管病變可逆，缺損有手術的可行性。

5.3 肺活檢

在臨界狀況下，如懷疑存在晚期肺血管病或對手術可行性存在疑問，肺活檢可提供一定幫助[15]。診斷性肺活檢的適應證:若臨床和血流動力學數據(包括心導管術時的血管擴張反應)難以解釋或模棱兩可。CHD－PAH的肺活檢，經皮肺穿刺活檢取得的肺組織太小，很難通過病理檢查獲得滿意的結果，往往需要開胸肺活檢。另外，由于組織學改變分布不均一，在特定的標本甚至可能無特征性的組織學改變，肺活檢的預測值存在爭議。因此，在遇到臨界病例時，很少有先天性心臟病診治中心會進行診斷性肺活檢來評價患者的肺血管病變嚴重程度來決定是否手術。

5.4 分流的暫時關閉(試封堵)

盡管小兒心臟外科取得了長足的發(fā)展，對于CHD－PAH的治療，先天性心臟病介入治療在評估肺血管病的嚴重程度方面優(yōu)于外科手術。對于臨界病例，可以通過試封堵來初步判斷肺血管病的嚴重程度。國內學者提出試封堵后肺血管病變的可逆指標有:(1)肺動脈壓下降或不升高;(2)主動脈壓不降低;(3)癥狀、體征沒有加重。若試封堵后，血流動力學參數滿足以上3個條件，考慮患者的肺血管病變可逆。需要強調的是目前缺乏此類患者長期隨訪的結果。從該中心中期隨訪的結果來看，大多數患者術后癥狀改善，活動耐力提高。少數患者盡管癥狀改善，但術后存在持續(xù)的 PAH[16]。

此外，Smadja等[17]研究發(fā)現循環(huán)內皮細胞的數量在不可逆CHD－PAH組顯著高于可逆性CHD－PAH組和對照組，循環(huán)內皮細胞的數量與年齡、循環(huán)祖細胞的數量沒有關系。因此，循環(huán)內皮細胞的數量可作為血管反應性的獨立評價因子，作為內皮損傷的非侵入性生物標記物，作為先天性心臟病合并不可逆PAH的治療策略的輔助參考指標。

6 CHD－PAH的處理策略

6.1 一般治療

保持生理平衡，預防并發(fā)癥如感染性心內膜炎;避免妊娠、重體力勞動，妊娠會顯著增加CHD－PAH妊娠婦女的病死率[18];避免高原反應;避免不必要的心臟手術，如果是急診手術，那么需要有先天性心臟病和PAH診治經驗的醫(yī)生和有經驗的麻醉科醫(yī)生協助完成手術。

6.2 畸形的矯治

對可逆性肺血管病變的先天性心臟病患者，直接矯治心臟畸形是阻止肺血管病變發(fā)展的最重要手段，術后肺動脈壓力和PVR可顯著降低，大多數患者的肺血管病變恢復正常。年齡＜1～2歲的嬰兒，如果存在大的VSD或動脈導管未閉，宜盡早手術治療。二尖瓣狹窄的患者，肺靜脈高壓的緩解可逆轉肺血管病變，一旦不可逆的PAH已經形成，治療只能是對癥的。對于PVR非常高，已經存在明顯的右向左分流的患者來說，矯治心臟畸形不僅不能降低肺動脈壓力和PVR，還有可能使肺動脈壓力急劇上升導致PAH危象，甚至猝死。

對于PAH合并小缺損的先天性心臟病患者，處理要慎重。既往認為小缺損關閉后，肺血管病變會恢復正常。然而進一步隨訪發(fā)現，部分患者的肺血管病變，不僅沒有減輕，反而進行性加重。提示其可能為IPAH合并小缺損，這類患者給予PAH的靶向藥物治療是首選。

6.3 藥物治療

6.3.1 吸氧

Sandoval等[19]進行的一項研究表明，夜間吸氧對艾森曼格綜合征的患者并無益處。但多數專家仍建議對動脈血氧分壓＜60 mm Hg的患者給予吸氧治療，且每日＞15 h。

6.3.2 抗凝

關于CHD－PAH患者使用口服抗凝劑和抗血小板藥物尚未形成共識，合并肺內血栓形成，無或輕微咯血的患者可給予口服抗凝劑，對于無肺內血栓的患者不作常規(guī)推薦使用。

6.3.3 地高辛

對存在右心衰竭的CHD－PAH患者，可以考慮使用地高辛。但尚無長期隨機對照研究證實CHD－PAH患者使用地高辛治療獲益的資料。

6.3.4 利尿劑

右心功能不全可導致體液潴留、中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和下肢水腫，建議對存在容量超負荷的CHD－PAH患者給予利尿劑，同時注意補鉀治療。

6.3.5 肺血管擴張劑

肺血管擴張劑主要是根據PAH發(fā)病機制研發(fā)的靶向治療藥物。是近20年來，PAH治療最為熱議的領域。PAH靶向治療藥物用于CHD－PAH患者的報道逐步增多。The BREATHE－5隨機對照研究[20]表明，內皮素受體拮抗劑波生坦(bosentan)能夠改善艾森曼格綜合征患者的血流動力學效應，降低肺動脈壓力及PVR，改善患者的活動耐力。此外，前列環(huán)素及其類似物、5－磷酸二酯酶抑制劑對先天性心臟病合并PAH也有改善作用[21－23]。新型的肺血管擴張劑 riocigua，一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，能夠直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增強其對低水平NO的敏感度，研究表明該藥治療 CHD－PAH同樣有效[24]。2010年美國《循環(huán)》雜志發(fā)表的一篇文章表明[25]，選擇性的肺血管擴張劑能夠改善艾森曼格綜合征患者預后。讓人感到驚喜的是有關按傳統(tǒng)觀點不能矯治的CHD－PAH患者，經予靶向藥物治療后成功施行手術的個案報道在增加[26]。驚喜的同時，需冷靜思考。這些患者畸形矯治后的風險獲益比如何?PVR降到何種程度，畸形矯治是安全的?這種先予靶向治療后手術的方法適用于哪些CHD－PAH患者?

6.4 外科治療

研究發(fā)現，存在卵圓孔開放比卵圓孔關閉的IPAH的患者生存時間長，而因ASD致艾森曼格綜合征的患者比房間隔完整的IPAH的預后要好。這些臨床發(fā)現，促使單向活瓣修補術的誕生和房間隔造口術的應用。這兩種手術雖然導致右向左分流，但可減輕右心對左心的壓迫，改善左心腔的充盈，從而提高心排血量及全身氧運輸，抵消手術導致的低氧血癥，同時它降低了右室后負荷，減緩了右心衰竭的進展，延長了患者的生命。對藥物治療無效的先天性心臟病終末期患者來說，肺或心肺聯合移植仍是主要的治療措施。

總之，早期診斷并及早手術和/或介入治療先天性心臟病是預防不可逆的肺血管病的最佳方式。CHD－PAH患者具有個體差異性，應當通過各種檢查，包括心臟導管術在內，結合病史全面評價臨界患者手術的可能性。近年來隨著人們對CHD－PAH發(fā)病機制認識的不斷提高及在治療方面取得的進展，提高了CHD－PAH患者的生活質量，改善了其預后轉歸。但對于先天性心臟病合并重度PAH患者，尤其是存在不可逆肺血管病變者，如何干預使其最大程度獲益，仍需不斷探索研究[27]。

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