肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究進(jìn)展*

黃國(guó)盛 廖燕 畢雷

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）又稱早產(chǎn)兒肺透明膜?。℉MD），是由于缺乏肺表面活性物質(zhì)（PS）所引起，主要表現(xiàn)為生后6～12 h內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難和呼吸衰竭，病理以出現(xiàn)嗜伊紅透明膜和肺不張為特征，是早產(chǎn)兒嚴(yán)重呼吸衰竭疾病的主要病因之一；是早產(chǎn)兒，尤其極低出生體重兒發(fā)病及死亡的主要原因[1]。未用PS替代治療之前極低出生體重兒的死亡率為40%～50%[2]。近30年來，隨著全國(guó)推廣應(yīng)用PS替代治療NRDS大大降低了其發(fā)病率及死亡率，PS已成為NRDS治療的主要手段?，F(xiàn)對(duì)PS治療NRDS的臨床應(yīng)用及相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 給藥方式

肺表面活性物質(zhì)固爾蘇替代治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的給藥方式在國(guó)內(nèi)外有不同的報(bào)道，并取得了一定成功。

1.1 氣管導(dǎo)管滴入法 傳統(tǒng)方法是氣管插管后經(jīng)氣管導(dǎo)管吸凈氣道分泌物，用無菌5～10 mL注射器吸取經(jīng)暖箱或輻射臺(tái)復(fù)溫至37 ℃的PS，通過與注射器相連的棄針頭的一次性使用靜脈輸液針經(jīng)氣管快速滴入，PS分為4等分患兒分為平臥、左側(cè)、右側(cè)、平臥4體位滴入，每次滴入后用復(fù)蘇囊加壓給氧或者機(jī)械通氣2～3 min，以使PS在肺泡內(nèi)均勻分布，并維持血氧飽和度在正常范圍。也可置患兒于仰臥位，不改變體位，一次性快速注入全量PS，然后應(yīng)用復(fù)蘇囊加壓給氧或連接呼吸機(jī)輔助通氣，6 h內(nèi)無明顯氣道阻塞不清理氣道。這種方法患兒為間斷供氧，影響血氧飽和度穩(wěn)定。隨著臨床應(yīng)用及護(hù)理研究發(fā)展，不停止供氧及中斷通氣、氣管內(nèi)滴入PS的方法在臨床得到推廣應(yīng)用。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者報(bào)道[3-6]，用5 mL注射器抽取PS后連接5號(hào)頭皮針，在氣管導(dǎo)管近口1～2 cm處外側(cè)壁消毒后刺入，均勻緩慢滴入PS，同時(shí)用復(fù)蘇囊正壓供氧，正壓給氧和給藥同步進(jìn)行，時(shí)間為20～30 min，滴入完P(guān)S后拔出針頭用膠布貼好穿刺處防導(dǎo)管漏氣。這種給藥方式對(duì)患兒血氧飽和度影響不大，同時(shí)避免患兒呼氣將藥物咳出，減少了藥物的浪費(fèi)，避免操作造成感染。

1.2 經(jīng)電子支氣管鏡滴入法 隨著電子支氣管鏡技術(shù)的快速發(fā)展，支氣管鏡在新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心的應(yīng)用得到開展及發(fā)展[7]。電子支氣管鏡滴入法是利用電子支氣管鏡將藥物直接滴入支氣管內(nèi)，定位準(zhǔn)確、給藥迅速、起效快。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，對(duì)10位ARDS患兒通過支氣管鏡給予PS，患兒的血氧飽和度得到改善。目前電子支氣管鏡在市級(jí)醫(yī)院開展的仍較少，而且每做一次電子支氣管鏡檢查費(fèi)用較高，電子支氣管鏡的管徑最小的為奧林巴司BF-XP260F外徑2.8 mm電子支氣管鏡，而早產(chǎn)兒，尤其極低出生體重兒氣管管徑更小，限制了其開展應(yīng)用。

1.3 霧化吸入 是利用超聲的空化作用，使藥液變成霧狀顆粒后，通過吸入直接作用于呼吸道病灶的一種方法。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[6，9-10]：超聲霧化吸入PS在藥物分布方面的效果優(yōu)于氣道滴入法，霧化吸入PS能在較短時(shí)間內(nèi)改善肺換氣和彌散功能，促進(jìn)氧合，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥，減少上呼吸機(jī)時(shí)間。但氣霧劑易沉淀失效，并需很長(zhǎng)時(shí)間才能給足治療劑量。另外，當(dāng)肺部病變不均勻時(shí)，氣霧劑優(yōu)先分布于病變輕的肺葉，而病變重的肺葉內(nèi)分布極少，影響療效，同時(shí)臨床應(yīng)用報(bào)道較少，不能有力支持其有效性及安全性。

2 給藥時(shí)間

NRDS屬于自限性疾病，給早產(chǎn)兒補(bǔ)充PS，使早產(chǎn)兒度過出生后前3 d，待肺逐漸成熟，合成PS增加，病情可恢復(fù)，但由于病情嚴(yán)重，多在24～48 h內(nèi)因嚴(yán)重肺不張及肺透明膜形成而死于呼吸衰竭[11]。PS替代治療NRDS的療效是肯定的，但何時(shí)給藥療效最佳，有不同的研究報(bào)道。對(duì)有RDS高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒出生30 min內(nèi)在產(chǎn)房預(yù)防性給予PS，能降低RDS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，減少氣漏發(fā)生，早產(chǎn)兒病死率可以降低3%～7%[12-13]。2010年《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理-歐洲共識(shí)指南》[14]提出，患有NRDS或有高危險(xiǎn)因素、胎齡26周以下、經(jīng)搶救復(fù)蘇后仍采用氣管插管的或其母親產(chǎn)前未進(jìn)激素治療早產(chǎn)兒可預(yù)防性使用PS，最早可在出生后15 min內(nèi)開始，新生兒第一次呼吸前給藥效果最好。因此，PS預(yù)防性給藥指征為：（1）出生體重<1250 g或者胎齡<32周；（2）未接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療；（3）證實(shí)胎兒存在肺成熟度差或PS缺乏；（4）存在RDS發(fā)病的高危因素時(shí)，預(yù)防用藥可放寬指征；早期給藥是治療NRDS成功的關(guān)鍵，一旦出現(xiàn)呼吸困難、呻吟應(yīng)立即給藥，不要等到X線出現(xiàn)典型NRDS的改變，應(yīng)用PS可以降低早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生率，減少上呼吸機(jī)時(shí)間，尤其對(duì)胎齡<32周的早產(chǎn)兒，應(yīng)預(yù)防性用藥，減少NRDS發(fā)生。對(duì)極低及超低出生體重的早產(chǎn)兒肺透明膜病，生后2 h內(nèi)用藥效果更佳[15-16]。歐美國(guó)家報(bào)道出生1～12 h給藥效果明顯優(yōu)于出生24 h以后給藥者[17]，生后早期搶救性給藥對(duì)預(yù)防的影響優(yōu)于后期給藥，越早使用PS，越有可能避免使用呼吸機(jī)。但有報(bào)道出生12 h內(nèi)不同時(shí)間治療性給藥對(duì)NRDS的病死率沒有影響[18]。胎齡小于30周嚴(yán)重NRDS的早產(chǎn)兒PS使用后耗竭后晚期可重復(fù)使用PS，在短時(shí)間內(nèi)改善肺氧合，但長(zhǎng)期預(yù)后仍不容樂觀[19-20]。

3 給藥劑量

PS替代治療NRDS適合劑量有不同的研究報(bào)道，傳統(tǒng)劑量為50～100 mg/kg，但隨著臨床實(shí)踐應(yīng)用不斷發(fā)現(xiàn)，預(yù)防治療每次100 mg/kg，搶救劑量每次200 mg/kg，而且200 mg/kg比100 mg/kg更有效[21]。楊杰等[22]研究報(bào)道，首劑PS為150～200 mg/kg比首劑50～100 mg/kg可增加治療成功率，縮短呼吸機(jī)治療時(shí)間，特別是SIMV治療時(shí)間，縮短用氧時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生，提高患兒生存質(zhì)量；小劑量患兒需反復(fù)給藥，增加了肺部醫(yī)源性感染的機(jī)會(huì)。國(guó)外文獻(xiàn)[23]報(bào)道，PS劑量200 mg/kg比100 mg/kg，更能及時(shí)有效降低肺泡表面張力，使肺泡張開，進(jìn)行有效的通氣及氧合，從而能在短時(shí)間內(nèi)降低呼吸機(jī)參數(shù)。《新生兒呼吸窘迫綜合征-歐洲共識(shí)指南2010版》[14]更明確了對(duì)中重度RDS的治療，首劑200 mg/kg優(yōu)于100 mg/kg，提高存活率效果更佳。因此，PS替代治療NRDS劑量為200 mg/kg，但由于PS價(jià)格較貴，其在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。

4 給藥次數(shù)

早年報(bào)道僅給藥1次，但療效不理想，現(xiàn)主張按需給藥。在給藥首劑PS后，如呼吸機(jī)參數(shù)茹吸入氧濃度（FiO2）大于0.5或者平均氣道壓（MAP）大于8 cm H2O，應(yīng)重復(fù)給藥。根據(jù)國(guó)內(nèi)外病例總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)病例需要2～3次，最多可應(yīng)用3～4次，間隔時(shí)間一般為10～12 h。

5 不良反應(yīng)

用藥時(shí)有些患兒可能出現(xiàn)氣道一過性堵塞的表現(xiàn)，如青紫、心率減慢、血氧飽和度降低等，立即采用復(fù)蘇囊加壓給氧或接呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣后癥狀消失；另外用藥時(shí)改變體位有利于藥液在肺內(nèi)均勻分布，牽拉頸部，刺激迷走神經(jīng)，可導(dǎo)致心率減慢或者心跳驟停。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)之后出現(xiàn)肺血流改變與動(dòng)脈導(dǎo)管開放、腦血流改變與腦室內(nèi)出血，尤其在極低及超低出生體重兒，以及氣漏、繼發(fā)肺部感染等增加[24]；應(yīng)用PS后使肺膨脹，肺血管阻力下降，肺血流增加，有可能造成肺間質(zhì)和肺泡水腫，此時(shí)，可伴有PDA和左向右分流增加；應(yīng)用PS后由于肺內(nèi)血流增加，可出現(xiàn)一過性腦血流減少和體循環(huán)血壓下降，隨著血氧水平的提高，腦血流波動(dòng)可能超過正常水平，若腦血流波動(dòng)過大或血壓變化過大，可引起腦室內(nèi)出血。但更多的研究顯示，表面活性物質(zhì)治療期間，可有一過性低血壓和心動(dòng)過緩，隨訪存活者中，沒有任何額外的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，沒有嚴(yán)重ROP的增多。PS治療NRDS是安全有效的[25-26]。

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