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    臨床應(yīng)用碘對(duì)比劑碘克沙醇致遲發(fā)藥物不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素分析

    2014-03-04 02:18:32明強(qiáng)蘇楊劉偉靜侯磊沈建穎車文良李憲凱張毅徐亞偉
    中國(guó)循環(huán)雜志 2014年11期
    關(guān)鍵詞:流速年齡發(fā)生率

    明強(qiáng),蘇楊,劉偉靜,侯磊,沈建穎,車文良,李憲凱,張毅,徐亞偉

    臨床應(yīng)用碘對(duì)比劑碘克沙醇致遲發(fā)藥物不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素分析

    明強(qiáng),蘇楊*,劉偉靜,侯磊,沈建穎,車文良,李憲凱,張毅,徐亞偉

    目的:探討對(duì)比劑碘克沙醇在常規(guī)臨床應(yīng)用中的遲發(fā)藥物不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素。

    對(duì)比劑;碘克沙醇;不良反應(yīng);危險(xiǎn)因素

    (Chinese Circulation Journal, 2014,29:903.)

    碘對(duì)比劑引起的遲發(fā)的藥物不良反應(yīng)(ADR)在19世紀(jì)80年中期首次被報(bào)道[1],這種ADR發(fā)生在使用碘對(duì)比劑的1小時(shí)后至1周內(nèi)[2]。1995年在美國(guó)和日本,非離子型二聚體對(duì)比劑安曲倫由于高發(fā)的遲發(fā)皮膚ADR而退市[3],這引起了對(duì)碘對(duì)比劑遲發(fā)ADR的廣泛關(guān)注。既往研究報(bào)道非離子型對(duì)比劑的遲發(fā)ADR發(fā)生率在0.5%~14%[4-6]。碘克沙醇是新型的非離子型二聚體對(duì)比劑,由于與血液等滲,獲得了廣泛的應(yīng)用,但是目前仍然缺乏關(guān)于碘克沙醇的ADR的大規(guī)模數(shù)據(jù),尤其是遲發(fā)ADR。20185例中國(guó)患者使用碘克沙醇的上市后監(jiān)測(cè)研究是首個(gè)關(guān)于碘克沙醇在中國(guó)人群使用安全性的大規(guī)模,多中心的臨床研究。本研究為其子研究,旨在進(jìn)一步研究中國(guó)人群使用碘克沙醇致遲發(fā)ADR的情況,探討碘克沙醇遲發(fā)ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    1 對(duì)象與方法

    研究對(duì)象:于2011-06至2012-10在全國(guó)95個(gè)中心連續(xù)入組在“真實(shí)世界”中應(yīng)用碘克沙醇進(jìn)行檢查的20 185例患者。入組標(biāo)準(zhǔn):需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈電子計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)、冠狀動(dòng)脈CT血管造影、增強(qiáng)CT、介入放射、冠狀動(dòng)脈造影和(或)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI) 的患者;年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):既往對(duì)碘克沙醇有嚴(yán)重不良反應(yīng)患者;未經(jīng)控制的甲狀腺功能亢進(jìn)患者;妊娠婦女。研究中使用碘克沙醇270(碘濃度270 mgI/ml)及碘克沙醇320(碘濃度320 mgI/ml)。

    一般資料:記錄需要檢查/介入的類型、預(yù)防用藥(如類固醇,H 1、H 2 組胺受體拮抗劑)、使用碘克沙醇的碘濃度、給藥劑量、給藥途徑(經(jīng)動(dòng)脈或經(jīng)靜脈)、注射方式(手工注射或自動(dòng)高壓注射)、注射流速(如果是自動(dòng)注射)、給藥前碘克沙醇是否加熱、給藥途徑(靜脈/動(dòng)脈)的狀況和人口學(xué)信息。同時(shí)記錄碘克沙醇ADR可能的危險(xiǎn)因素:腎功能受損、既往腎臟手術(shù)史、痛風(fēng)、高血壓、心功能不全、冠心病、糖尿病、哮喘、既往對(duì)比劑反應(yīng)史等。

    資料搜集:各中心研究者在碘克沙醇給藥后即刻觀察記錄1小時(shí)之內(nèi)發(fā)生的不良事件(AE),并對(duì)患者隨后7天內(nèi)的AE進(jìn)行觀察記錄。要求出院患者在給藥后7天內(nèi)如發(fā)生AE通過(guò)電話向研究者報(bào)告。如患者在給藥后7天內(nèi)未來(lái)訪或來(lái)電,研究者對(duì)患者進(jìn)行電話訪問(wèn)。聯(lián)系不上的患者被記錄為“失訪”。

    不良事件與藥物不良反應(yīng):AE根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集(MedDRA9.13 版)的系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)進(jìn)行收集。嚴(yán)重程度根據(jù)研究者的臨床判斷,輕度:有不適,但不影響正常的日常活動(dòng),無(wú)需治療。中度:不適足以減少或影響正常的日?;顒?dòng),可能需要治療。重度:不能工作或嚴(yán)重影響正常的日?;顒?dòng),包括功能損害,需要治療。研究者對(duì)AE與碘克沙醇之間的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估并充分記錄,判斷為“有關(guān)”的所有 AE被定義為ADR。急性ADR定義為碘克沙醇給藥后 1 小時(shí)之內(nèi)發(fā)生的ADR[7],遲發(fā)ADR定義為碘克沙醇給藥后 1 小時(shí)至7天之內(nèi)發(fā)生的ADR[2]。

    研究終點(diǎn):主要研究終點(diǎn)為使用碘克沙醇后7天內(nèi)的ADR發(fā)生率和性質(zhì)(包括急性ADR及遲發(fā)ADR)及有無(wú)危險(xiǎn)因素的患者間的 ADR 發(fā)生率的差異。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用 SAS 9.2 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。分類數(shù)據(jù)根據(jù)該分類的發(fā)生頻率和比例進(jìn)行總結(jié);連續(xù)數(shù)據(jù)根據(jù)均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值和最大值進(jìn)行描述。遲發(fā)ADR與危險(xiǎn)因素的關(guān)系先運(yùn)用卡方檢驗(yàn)與t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,結(jié)果用于遲發(fā)ADR潛在影響因素的篩選。P<0.2的變量被帶入Logistic回歸方程,用全模型及逐步法進(jìn)行篩選。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.120 185例患者的臨床基線資料見表1

    表1 20 185例患者的臨床基線資料分析[例(%)]

    2.2不良事件與藥物不良反應(yīng)的總體情況

    20 185例患者中共觀察到351例AE,44例經(jīng)研究者判定與藥物無(wú)關(guān),307例判定為ADR,發(fā)生率為 1.52%,其中急性ADR為117例,發(fā)生率0.58%,遲發(fā)ADR為 195例,發(fā)生率為0.97%(其中有5例患者急性ADR及遲發(fā)ADR均有發(fā)生),有8例為嚴(yán)重不良事件,其中有 2例(0.01%)與碘克沙醇有關(guān),屬于嚴(yán)重不良反應(yīng),均為急性過(guò)敏性休克,經(jīng)治療后病情緩解。

    2.3遲發(fā)藥物不良反應(yīng)的具體類型及程度

    遲發(fā)ADR最常見于皮膚系統(tǒng)疾病,發(fā)生率為0.68%(138/20185),包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、皮膚黏膜紅疹等,皮疹的發(fā)生率最高,達(dá)0.39%(78/20185);其次為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),發(fā)生率為 0.10%(21/20185),包括發(fā)熱、面部水腫等;再次為免疫系統(tǒng)疾病,發(fā)生率為0.09%(18/20185),包括過(guò)敏反應(yīng)等。本研究未發(fā)現(xiàn)既往未報(bào)道的遲發(fā)不良反應(yīng)。遲發(fā)ADR的嚴(yán)重程度以輕度為主,147 例(0.73%)發(fā)生輕度ADR,另外44例(0.22%)發(fā)生中度ADR,4 例(0.02%)發(fā)生重度ADR,分別為皮疹、注射局部腫脹、過(guò)敏及黑朦。遲發(fā)ADR中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    2.4延遲不良反應(yīng)的單因素分析和Logistic回歸分析

    單因素分析顯示,無(wú)高血壓(1.0% vs 0.8%,P=0.048)、 既 往 有 對(duì) 比 劑 反 應(yīng) 史(12.5% vs 1.0%,P<0.001)、靜脈途徑給藥(1.6% vs 0.5%,P<0.001)、注射流速(如自動(dòng)高壓注射)(1.2% vs 0.5%,P<0.001)、使用前藥物加熱(1.2% vs 0.8%,P<0.001)的患者遲發(fā)ADR發(fā)生率高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡越高,遲發(fā)ADR發(fā)生率越低(z=-4.57,P<0.001),注射流速越大,遲發(fā)ADR發(fā)生率越高(z=2.80,P=0.005),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    女性遲發(fā)ADR發(fā)生率高于男性(P=0.052),體重增加,遲發(fā)ADR發(fā)生率增高(P=0.053),碘克沙醇濃度320 mgI/ml患者的遲發(fā)ADR發(fā)生率高于碘克沙醇濃度270 mgI/ml患者(P=0.052),但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    把臨床上可能引起對(duì)比劑不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(腎功能不全、高血壓、腎臟手術(shù)史、心功能不全、冠心病、既往對(duì)比劑反應(yīng)史)及單因素分析中P<0.2的變量(男性、年齡、體重、對(duì)比劑用量、碘克沙醇濃度、給藥途徑、注射方式、使用前藥物加熱、注射流速)納入Logistic回歸方程進(jìn)行全模型分析。表2

    全模型Logistic回歸分析中P值小于0.05的變量(男性、年齡、給藥途徑、使用前藥物加熱、注射流速、既往對(duì)比劑反應(yīng)史)再使用逐步法進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,男性、年齡、動(dòng)脈途徑給藥、使用前藥物加熱、注射流速、既往對(duì)比劑反應(yīng)史是遲發(fā)ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表3

    表2 延遲不良反應(yīng)的全模型Logistic回歸分析結(jié)果

    表3 延遲不良反應(yīng)的逐步法Logistic回歸分析結(jié)果

    2.5不同檢查類型遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率

    組間比較顯示:冠狀動(dòng)脈CT血管造影的遲發(fā)藥物不良反應(yīng)顯著高于增強(qiáng)CT(2.01% vs 1.36%,P=0.018), 冠狀動(dòng)脈造影和(或)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的遲發(fā)藥物不良反應(yīng)顯著低于冠狀動(dòng)脈CT血管造影(0.47% vs 2.01%,P<0.001)。

    3 討論

    在本研究中,碘克沙醇在中國(guó)人群“真實(shí)世界”中發(fā)生遲發(fā)ADR發(fā)生率為0.97%,低于大多數(shù)既往報(bào)道的碘對(duì)比劑的遲發(fā)ADR發(fā)生率(0.5%~14%)[4-6],與一項(xiàng)關(guān)于碘克沙醇的大型臨床研究報(bào)道的發(fā)生率相似[8]。

    碘對(duì)比劑引起的遲發(fā)ADR包括頭痛、惡心、眩暈、胃腸道不適、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱等,主要為皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng),其中最常見的是蕁麻疹和皮疹[4,5,9],絕大多數(shù)遲發(fā)ADR程度為輕度,多為自限性。在本研究中,皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率最高,其中皮疹最常見,占56.52%(78/138),蕁麻疹其次,為13.04%(18/138),與既往研究相似。遲發(fā)ADR嚴(yán)重程度以輕度為主,占75.38%,均為自限性,中度占22.56%,重度為 4 例,占2.05%,分別為皮疹,注射局部腫脹,過(guò)敏反應(yīng)及黑朦,均非嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    本研究進(jìn)一步分析了碘克沙醇遲發(fā)ADR的影響因素,通過(guò)單因素分析結(jié)合多因素Logistic回歸分析,減少混雜因素的干擾,得出以下六個(gè)獨(dú)立影響因素:性別、年齡、給藥途徑、使用前加熱、注射流速、既往對(duì)比劑反應(yīng)史。

    有相關(guān)研究顯示:既往有碘對(duì)比劑反應(yīng)史的患者,其發(fā)生遲發(fā)ADR的幾率增加1.7~3.3倍[3,10],女性比男性更容易發(fā)生碘對(duì)比劑引起的遲發(fā)不良反應(yīng)[10],均與本研究結(jié)果一致。既往研究提示,碘對(duì)比劑不良反應(yīng)與年齡相關(guān),幕朝偉等[11]在一項(xiàng)17033例使用非離子型造影劑的研究中發(fā)現(xiàn),不良反應(yīng)隨年齡呈下降趨勢(shì),但研究并未區(qū)分急性不良反應(yīng)與延遲不良反應(yīng)。Munechika等[6]在一項(xiàng)7505例使用碘海醇的遲發(fā)ADR的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)年齡是遲發(fā)ADR的獨(dú)立影響因素,年齡越大,遲發(fā)ADR發(fā)生率越低,這與本研究中多因素分析結(jié)果一致。低年齡患者的遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率較高,可能與機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能變化相關(guān)。碘對(duì)比劑的遲發(fā)不良反應(yīng)以皮膚反應(yīng)為主,遲發(fā)皮膚反應(yīng)可能為T細(xì)胞所介導(dǎo)[12,13],而人體的免疫系統(tǒng)功能隨著年齡的增高而逐漸下降,多項(xiàng)研究觀察到在老年人T細(xì)胞多樣性及NK細(xì)胞數(shù)量的下降[14,15]。

    H?ussler[8]在一項(xiàng)9505例的碘克沙醇的上市后監(jiān)測(cè)研究中報(bào)道注射流速與急性ADR及遲發(fā)ADR的發(fā)生率無(wú)明顯關(guān)系。而本研究結(jié)果顯示注射流速是遲發(fā)ADR的獨(dú)立影響因素(OR=1.28, P=0.001),并且男性和女性不同流速下遲發(fā)ADR的發(fā)生率均隨著流速的增大而增高。較高的注射流速對(duì)血管壁產(chǎn)生較高的壓力,可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。并且,碘克沙醇相對(duì)其他非離子型單體對(duì)比劑具有較高的黏滯度,黏滯度高的流體流速低,在較高的流速下,黏滯度較高的對(duì)比劑可能會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)。關(guān)于注射流速對(duì)遲發(fā)不良反應(yīng)的影響,還需要其他研究進(jìn)一步探索。

    Kopp等[7]發(fā)現(xiàn)靜脈給藥的患者急性ADR發(fā)生率顯著高于動(dòng)脈給藥者。本研究的單因素及多因素分析均顯示靜脈給藥的遲發(fā)ADR發(fā)生率高于動(dòng)脈給藥。這可能是由于動(dòng)脈相對(duì)于靜脈具有較高的壓力,受到對(duì)比劑黏滯度的影響較小。本研究還發(fā)現(xiàn),有高血壓的患者其遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率低于無(wú)高血壓的患者,但在多因素分析中,該變量未能出現(xiàn)在Logistic回歸方程中。是否高血壓存在對(duì)碘對(duì)比劑不良反應(yīng)的這種影響,及其機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

    加熱可以降低對(duì)比劑的黏滯度,有研究認(rèn)為這可以減少經(jīng)靜脈使用碘對(duì)比劑導(dǎo)致的不良反應(yīng),但相關(guān)證據(jù)多是使用高滲對(duì)比劑得出的結(jié)論[19]。Davenport等[16]研究發(fā)現(xiàn),加熱至體溫對(duì)非離子型低滲對(duì)比劑碘帕醇300在小于6ml/s的注射流速下的不良反應(yīng)無(wú)顯著影響,但顯著減少碘帕醇370的不良反應(yīng)。Davenport認(rèn)為這很可能與碘帕醇370相對(duì)于碘帕醇300具有較高的黏滯度相關(guān)。本研究中使用的絕大多數(shù)均為碘克沙醇320,碘克沙醇320在不同溫度下的黏滯度均比碘帕醇370高,然而在本研究中,使用前加熱比不加熱產(chǎn)生更多的遲發(fā)不良反應(yīng)。可能的解釋是,加熱對(duì)碘克沙醇不良反應(yīng)的影響,可能除黏滯度方面的影響外,還有其他未知的因素。這需要后續(xù)相關(guān)研究進(jìn)行進(jìn)一步明確。另外,本研究提示檢查類型對(duì)遲發(fā)不良反應(yīng)有影響。

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    Analysis of Contrast Media Iodixanol-induced Delayed Adverse Reaction With the Risk Factors in General Clinical Practice

    MING Qiang, SU Yang, LIU Wei-jing, HOU Lei, SHEN Jian-ying, CHE Wen-liang, LI Xian-kai, ZHANG Yi, XU Ya-wei.
    Department of Cardiology, Shanghai Tenth People’s Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai (200072), China
    Co-corresponding Authors: ZHANG Yi, Email: yizshcn@gmail.com and XU Ya-wei, Email: xuyaweicn@aliyun.com

    Objective: To investigate the incidence of coutrast media iodixanol-induced delayed adverse reaction with the risk factors in general clinical practice.Methods: A total of 20,185 patients with contrast iodixanol were recruited from 95 medical centers in China. The risk factors for adverse drug reaction as hypertension, asthma, previous contrast reaction were assessed; the administrative processes as route, injection manner, fl ow rate of injection, prior heating of iodixanol were monitored and the demographic information was documented. The immediate adverse reaction within 1 hour of media administration and the delayed adverse reaction from 1 hour to 7 days after administration were recorded. The risk factors for iodixanol-induced delayed adverse reaction were studied by singlevariate and multivariate logistic regression analysis.Results: The overall iodixanol-induced adverse reaction rate was 1.52%, of which the immediate reaction was 0.58% and delayed reaction was 0.97%. The major delayed reaction was mild and it mostly happened in skin (0.68%) including rash, pruritus and urticaria. Multivariate logistic regression analysis revealed that male gender (OR=0.71, P=0.036), age (OR=0.82, P=0.001), route of administration (OR=0.21, P<0.001), prior heating of iodixanol (OR=1.44, P=0.036), fl ow rate of injection (OR=1.28, P=0.001) and previous contrast reaction (OR=16.04, P<0.001) were the independent risk factors for delayed adverse reactions.Conclusion: The incidence rate of iodixanol-induced delayed adverse reaction was relatively low in Chinese patients.

    Contrast media; Iodixanol; Adverse reaction; Risk factor

    2014-05-21)

    (編輯:許菁)

    200072 上海市,同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院 心內(nèi)科(明強(qiáng)、劉偉靜、侯磊、沈建穎、車文良、李憲凱、張毅、徐亞偉);同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院(蘇楊)

    明強(qiáng) 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病介入治療及心血管危重癥 Email: eep1002@aliyun.com*為共同第一作者 通訊作者:徐亞偉

    Email: xuyaweicn@aliyun.com

    R541

    A

    1000-3614(2014)11-0903-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.012

    方法:在全國(guó)95個(gè)醫(yī)學(xué)中心連續(xù)入組20 185例使用碘克沙醇的患者,記錄危險(xiǎn)因素(如高血壓、哮喘、既往對(duì)比劑反應(yīng)史等)、對(duì)比劑資料(如給藥劑量、碘濃度等)、給藥過(guò)程資料(給藥途徑、注射方式、注射流速、給藥前碘克沙醇是否加熱等)及人口學(xué)資料。使用碘克沙醇后,觀察記錄1小時(shí)內(nèi)的急性不良反應(yīng)及1小時(shí)后至7天內(nèi)的延遲不良反應(yīng)。使用單因素分析及Logistic回歸分析遲發(fā)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

    結(jié)果:碘克沙醇總體不良反應(yīng)發(fā)生率為1.52%,其中急性不良反應(yīng)發(fā)生率0.58%,延遲不良反應(yīng)發(fā)生率0.97%。遲發(fā)不良反應(yīng)以輕度為主,以皮膚系統(tǒng)反應(yīng)最常見,發(fā)生率0.68%,包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢等。多因素Logistic回歸分析顯示,男性(OR=0.71,P=0.036)、年齡(OR=0.82,P=0.001)、動(dòng)脈給藥途徑(OR=0.21,P<0.001)、使用前加熱(OR=1.44,P=0.036)、注射流速(OR=1.28,P=0.001)、既往對(duì)比劑反應(yīng)史(OR=16.04,P<0.001)是遲發(fā)不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    結(jié)論:中國(guó)人群使用碘克沙醇遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。男性、年齡、動(dòng)脈給藥途徑、使用前加熱、注射流速、既往對(duì)比劑反應(yīng)史是碘克沙醇遲發(fā)不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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