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    急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者白細(xì)胞介素-37水平變化的研究*

    2014-03-04 02:18:29陳少源賀五一金健方紅城謝培益蘇又蘇
    中國循環(huán)雜志 2014年11期
    關(guān)鍵詞:介素冠脈入院

    陳少源, 賀五一, 金健 ,方紅城, 謝培益 ,蘇又蘇

    急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者白細(xì)胞介素-37水平變化的研究*

    陳少源, 賀五一, 金健 ,方紅城, 謝培益 ,蘇又蘇

    目的:檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-37在急性冠狀動(dòng)脈(冠脈)綜合征(ACS)患者血清水平的變化,探討IL-37與冠脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系。

    急性冠狀動(dòng)脈綜合征;白細(xì)胞介素-37;炎癥反應(yīng)

    (Chinese Circulation Journal, 2014,29:871.)

    動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是臨床上常見的血管疾病之一。近年研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是一種炎癥和自身免疫性疾病。AS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是多種炎癥因子的釋放導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)[1-3]。AS斑塊的不穩(wěn)定是急性冠狀動(dòng)脈(冠脈)綜合征(ACS)發(fā)病的始動(dòng)因素。而ACS為患者急診入院及死亡的常見原因。目前研究多在集中于基質(zhì)金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素(IL)-18、IL-6、IL-1α、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)等促炎因子;對(duì)于保護(hù)性的細(xì)胞因子研究較少[4,5]。IL-37是新近發(fā)現(xiàn)的具有抗炎作用的白介素家族成員,具有抑制固有免疫應(yīng)答和抗炎的作用,在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中具有特殊的作用[6,7]。但目前其在心血管動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究較少,其生理功能尚待進(jìn)一步深入研究。本文通過對(duì)血清IL-37水平在ACS患者中的變化對(duì)其進(jìn)行初步探討。

    1 材料和方法

    研究對(duì)象:入選2012-10至2014-01在深圳南山人民醫(yī)院心內(nèi)科住院符合入選標(biāo)準(zhǔn)且行冠狀動(dòng)脈造影的患者共105例。根據(jù)臨床癥狀、心電圖和酶學(xué)分為ACS(包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛)組,共60例,男42例、女18例,年齡(57.62±9.71)歲;穩(wěn)定性心絞痛 (SAP) 組,共30例,男19例、女11例,年齡(58.50±8.65)歲。所有冠脈粥樣硬化性心臟病患者同期行冠脈介入治療(無需介入治療或需外科干預(yù)者不納入觀察病例)。另選同期因胸痛或瓣膜病入院,冠脈造影正常,性別、年齡相匹配的15例患者作為對(duì)照(CG)組,男10例、女5例,年齡(56.14±10.35)歲。冠心病患者予阿托伐他汀鈣20 mg/晚治療;同時(shí)根據(jù)病情予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、硝酸酯、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體II拮抗劑等基礎(chǔ)藥物;伴發(fā)糖尿病、高血壓的患者均予以相應(yīng)藥物治療。

    排除標(biāo)準(zhǔn):所有入選者嚴(yán)格除外急性感染、4周內(nèi)創(chuàng)傷或手術(shù)史、惡性腫瘤、全身免疫性疾病、嚴(yán)重肝、腎功能不全以及應(yīng)用炎癥抑制藥物如消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇及免疫抑制劑。

    冠脈造影:所有入選患者簽署知情同意書后行冠脈造影,常規(guī)多體位投照;由2名心內(nèi)科醫(yī)師閱讀。冠脈造影確認(rèn)罪犯血管后行介入治療,術(shù)中只干預(yù)罪犯血管。

    樣本的收集及處理:所有實(shí)驗(yàn)者隨訪4周。入院即刻(使用藥物前)、1周、4周時(shí)于左肘靜脈采血10 ml;血標(biāo)本放置在依地酸(EDTA)-2Na抗凝管;即刻以3000 r/ min的速度離心20 min,取上清液2 ml于離心管中,置于-70℃冰箱中保存待測(cè)。IL-37、IL-18:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定,試劑盒(Human IL-37及IL-18 ELISA Kit)由美國R&D System公司提供。IL-37、IL-18的濃度單位為μg/L。嚴(yán)格按照其使用說明書方法測(cè)定收集標(biāo)本。

    血清生化檢測(cè):所有患者入院時(shí)即刻采左肘靜脈血,采用散射比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP);所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象空腹12 h后采靜脈血,常規(guī)檢測(cè)血糖與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

    2 結(jié)果

    三組患者的基本資料、生化指標(biāo)比較: ACS組、SAP組低密度脂蛋白膽固醇較對(duì)照組高(P<0.05),ACS組CRP較對(duì)照組、SAP組高(P<0.01),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表1

    表1 三組患者臨床特征比較

    表1 三組患者臨床特征比較

    注:與對(duì)照組比*P<0.05;與穩(wěn)定性心絞痛組比△△P<0.01。LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇

    急性冠脈綜合征組(n=60)男/女(例/例) 10/5 19/11 42/18年齡(歲) 56.14±10.35 58.50±8.65 57.62±9.71糖尿?。ɡ?5 14 34高血壓(例) 6 17 36 LDL-C(mmol/L) 3.19±0.50 3.50±0.35* 3.61±0.49*吸煙(例) 5 12 18 C反應(yīng)蛋白( mg/L) 5.82±1.17 6.54±1.26 14.25±2.25*△△對(duì)照組(n=15)穩(wěn)定性心絞痛組(n=30)

    IL-37、IL-18血清濃度變化情況比較:IL-37、入院即刻、入院1周、4周時(shí)SAP組、ACS組均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。只有入院即刻ACS組低于SAP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。IL-18 入院即刻、入院1周、4周時(shí)SAP組、ACS組均高于對(duì)照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,只有入院即刻ACS組高于SAP組(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-18/ IL-37只有入院即刻SAP組、ACS組均高于對(duì)照組(P<0.05),ACS組高于SAP組(P<0.01)。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

    表2 三組患者血清IL-37和IL-18水平比較(μ g/L,

    表2 三組患者血清IL-37和IL-18水平比較(μ g/L,

    注:與對(duì)照組比**P<0.05;與穩(wěn)定性心絞痛組比△△P<0.01。IL-37:白細(xì)胞介素-37 IL-18:白細(xì)胞介素-18

    急性冠脈綜合征組(n=60) IL-37入院即刻 121.20±20.03 73.20±19.31** 44.98±11.29**△△1周 114.20±20.99 63.27±18.45** 60.53±14.72**4周 114.27±16.45 96.47±15.27** 90.83±18.37**P值 0.525 <0.001 <0.001 IL-18入院即刻 76.80±15.27 97.30±14.31** 129.70±17.78**△△1周 76.60±12.97 106.00±17.08** 109.25±15.80**4周 75.53±16.15 86.53±18.10** 90.22±19.02**P值 0.969 <0.001 <0.001 IL-18/IL-37入院即刻 0.64±0.14 1.44±0.52** 3.09±1.02**△△對(duì)照組(n=15)穩(wěn)定性心絞痛組(n=30)

    急性冠脈綜合征組血清IL-37水平與IL-18呈負(fù)相關(guān),r為-0.79(P<0.05)。

    IL-37與全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)評(píng)分相關(guān)性:按GRACE評(píng)分將ACS組分成低危、中危、高危:評(píng)分<96分為低?;颊撸?6~133為中?;颊撸?33分為高?;颊?。IL-37與GRACE評(píng) 分 呈 負(fù) 相 關(guān),r=-0.71,P<0.05。IL-18與GRACE評(píng)分呈正相關(guān),r=-0.68,P<0.05。IL-18/IL-37值與GRACE評(píng)分呈正相關(guān),r=0.73,P<0.05。

    按ROC曲線(靈敏度+1-特異度)取最大值為診斷界點(diǎn),IL-37>77 μg/L時(shí)其靈敏度為0.983,特異度0.946可診斷ACS;大于此數(shù)值可排除ACS。

    3 討論

    免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制。冠脈粥樣硬化性心臟病為動(dòng)脈粥樣硬化在冠狀動(dòng)脈中的一種分布類型。冠心病的發(fā)生和發(fā)展過程與冠脈炎癥反應(yīng)及其內(nèi)皮功能失調(diào)密切相關(guān)。研究證實(shí)ACS中大量免疫炎性細(xì)胞高度激活;而新近國外研究發(fā)現(xiàn)IL-37具有抑制固有免疫應(yīng)答的作用。

    白細(xì)胞介素首先發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞中表達(dá),負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)遞細(xì)胞間的信號(hào),并參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。IL-1家族共享一個(gè)類似的β桶狀結(jié)構(gòu),其中IL-1α、IL-6、IL-18均是主要的炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子[8]。2000年Kumar等[7]發(fā)現(xiàn)了具有IL-1家族同源DNA的IL-37。研究發(fā)現(xiàn)IL-37參與了免疫調(diào)節(jié)的重要過程。Marcel發(fā)現(xiàn)IL-37b的出現(xiàn)會(huì)顯著降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞(DC)活性, LPS激活炎癥反應(yīng)能力隨之減弱,提示IL-37可抑制免疫反應(yīng)[9]。McNamee等[10]的研究提示相對(duì)于野生小鼠,IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠(IL-37tg)在實(shí)驗(yàn)條件下結(jié)腸炎的組織學(xué)指標(biāo)降低到三分之一以下,IL-1β和TNF-α的釋放各減少5倍和13倍。IL-37還與Smad3、Tregs等可能存在某些相關(guān)機(jī)制,共同調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)[11-13]。

    研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜細(xì)胞中IL-37表達(dá)均與正常者有明顯差別[14-15]。Toll-受體(TLRs)是免疫細(xì)胞表面識(shí)別病原分子模式的一個(gè)模式識(shí)別受體家族,其家族中的TLR4是誘導(dǎo)分泌多種炎癥因子的模式識(shí)別受體;有證據(jù)表明,TLR4不僅產(chǎn)生多種誘導(dǎo)炎癥因子誘導(dǎo)血管炎癥的產(chǎn)生,而且促進(jìn)了AS板塊的形成及發(fā)展、破裂、表達(dá)及轉(zhuǎn)導(dǎo)樹突細(xì)胞的激活信號(hào),從而激活幼稚T細(xì)胞,啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)[16]。IL-37可抑制TLR誘導(dǎo)的前炎癥因子,形成反饋調(diào)節(jié)[17]。IL-37與絲裂酶原激活物(MAPK)相作用,抑制P38及cJun蛋白MAPK途徑的磷酸化,減少干擾素等炎癥物質(zhì)的表達(dá)[6]。

    本研究發(fā)現(xiàn)靜脈血清中IL-37在急性冠脈綜合征組明顯低于穩(wěn)定性心絞痛及對(duì)照組,而穩(wěn)定性心絞痛低于對(duì)照組;提示IL-37可能通過免疫機(jī)制參與斑塊的發(fā)生和發(fā)展。血清IL-37在ACS中明顯下降,考慮可能由于血清IL-37的下降、其保護(hù)作用減弱導(dǎo)致ACS的發(fā)生;不排除由于不穩(wěn)定斑塊局部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致IL-37的趨化效應(yīng)(血清中的IL-37聚集到局部斑塊周圍);尚待進(jìn)一步研究明確。GRACE評(píng)分旨在對(duì)ACS患者急性危險(xiǎn)度進(jìn)行分層,決定治療策略;GRACE評(píng)分是ACS患者一年心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子。Grace危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)計(jì)算公式中的入院時(shí)心率及收縮壓、心電圖ST段壓低、開始的血肌酐濃度、心肌酶等危險(xiǎn)因素均一定程度上反應(yīng)了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)。本研究在ACS患者中進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)IL-37水平越低,CRACE評(píng)分越高,呈負(fù)相關(guān);而根據(jù)ROC曲線,血清IL-37>77 μg/L基本可排除ACS;進(jìn)一步提示了IL-37在一定程度上可作為冠心病患者早期評(píng)估病情的參考指標(biāo),指導(dǎo)臨床的干預(yù)策略。我們還發(fā)現(xiàn)ACS患者急性期隨著病情好轉(zhuǎn),血清IL-37在1周、4周呈逐步升高趨勢(shì),治療后ACS與SAP組無明顯差別,但仍低于CG,提示IL-37有望作為臨床ACS病情監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估的指標(biāo)。

    IL-18是前炎癥因子,在炎癥反應(yīng)發(fā)揮多效能作用。在動(dòng)脈粥樣硬化病變的血管IL-18的大量產(chǎn)生和分泌促進(jìn)了血管炎癥病變的發(fā)生、進(jìn)展,可導(dǎo)致斑塊的易損性增加,IL-18是獨(dú)立于左心室射血分?jǐn)?shù)的冠心病患者預(yù)后評(píng)估的危險(xiǎn)因素[18,19]。IL-37并不是IL-18的直接拮抗劑,它通過與IL-18的天然抑制劑IL-18 bP形成復(fù)合物阻止IL-18的β鏈的活化,而達(dá)到抑制IL-18的激活[20]。本研究發(fā)現(xiàn)IL-18水平在ACS組患者的血清中比SAP、CG組升高,與目前研究總體一致。IL-37與IL-18呈負(fù)相關(guān),IL-37升高時(shí)炎癥因子下降,提示了IL-37的保護(hù)作用;穩(wěn)定性心絞痛在介入干預(yù)后一過性IL-37下降、IL-18上升,考慮與介入干預(yù)過程中穩(wěn)定斑塊損傷激發(fā)炎癥反應(yīng),可能與IL-18激活后IL-37消耗有關(guān);而ACS本身存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),故介入干預(yù)對(duì)其無明顯影響;同時(shí)支持IL-18與IL-37此消彼長(zhǎng)的互動(dòng)關(guān)系;也反映了ACS患者中存在抗炎與促炎因子的失衡。我們還通過IL-18/IL-37比值發(fā)現(xiàn):入院時(shí)ACS組>SAP組>CG組;比值越高反映疾病的炎癥程度越嚴(yán)重。而IL-18/IL-37值與Grace評(píng)分正相關(guān),其比值越高Grace評(píng)分越高,一年心血管事件也越高;提示可把IL-18/IL-37比值作為CHD的病情評(píng)估及危險(xiǎn)分層的指標(biāo)。

    但由于本試驗(yàn)樣本量較少,試驗(yàn)人群范圍非隨機(jī)對(duì)照,結(jié)果尚待進(jìn)一步研究支持。冠脈局部斑塊中IL-37的表達(dá)與血清IL-37關(guān)系如何,IL-37通過什么機(jī)制影響了斑塊的穩(wěn)定性、如何從該途徑進(jìn)行藥物干預(yù)也有待研究。

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    The Changes of Serum Interleukin-37 Levels in Patients With Acute Coronary Syndrome

    CHEN Shao-yuan, HE Wu-yi, JIN Jian, FANG Hong-cheng, XIE Pei-yi, SU You-su.
    Department of Cardiology, Nanshan Hospital, Guangdong Medical College, Shenzhen (518052), China

    SU You-su, Email: SYS831@126.com

    Objective: To study the serum interleukin-37 (IL-37) level changes in patients with acute coronary syndrome (ACS) and to explore the relationship between IL-37 and coronary atherosclerotic plaque.Methods: Our research included 3 groups. ACS group, n=60, SAP (stable angina pectoris) group, n=30 and Control group, the subjects with normal coronary artery, n=15. The peripheral serum levels of IL-37 were examined by ELISA and the differences were compared among different groups.Results:① The serum levels of IL-37 at admission were as ACS group < SAP group < Control group, P<0.05.②Intervention could transitionally decrease IL-37 level in SAP group. With 4 weeks treatment, IL-37 levels were signif i cantly increased in both ACS group and SAP group than admission time, while they were still lower than Control group, P<0.05.③The serum level of IL-37 at admission was negatively related to IL-18 (r=-0.79, P<0.05), the ratio of IL-18/IL-37 were as ACS group > SAP group > Control group, P<0.05. ④In ACS group, IL-37 level was negatively related to GRACE score (r=-0.71, P<0.05), the ratio of IL-18/IL-37 was positively related to GRACE score (r=0.73, P<0.05). ⑤The diagnosis of ACS could be basically excluded if the patients with IL-37>77ug/L.Conclusion: The serum IL-37 might be involved in the inf l ammatory process in ACS patients, it could be expected as an index for ACS monitor and evaluation in clinical practice.

    Acute coronary syndrome; Interleukin-37; Inf l ammation

    2014- 04-23 )

    (編輯:常文靜)

    深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201303183)

    518052 廣東省深圳市,廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院 心血管內(nèi)科

    陳少源 副主任醫(yī)師 碩士 主要研究方向?yàn)楣诿}介入、冠脈炎癥 Email:moter2002@163.com 通訊作者:蘇又蘇 Email:SYS831@126.com

    R54

    A

    1000-3614(2014)11-0871-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.004

    方法: 60例ACS患者為ACS組、30例穩(wěn)定性心絞痛 (SAP)為SAP組、15例冠狀動(dòng)脈正常者為對(duì)照組(CG)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 測(cè)定患者外周靜脈血清IL-37水平。

    結(jié)果:①入院時(shí)靜脈血清IL-37水平ACS組<SAP組<CG組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);②介入干預(yù)可使SAP組IL-37一過性降低,治療4周后血清IL-37在ACS及SAP組均較入院時(shí)明顯升高,但仍低于CG組(P<0.05);③入院時(shí)靜脈血清IL-37與IL-18呈負(fù)相關(guān)(r=-0.79,P<0.05),IL-18/IL-37值A(chǔ)CS組>SAP組>CG組(P<0.05);④ACS組中IL-37與GRACE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.71,P<0.05),IL-18/IL-37值與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.73,P<0.05);⑤IL-37 > 77 μg/L可基本排除ACS。

    結(jié)論:IL-37可能參與了ACS患者炎癥過程,其有望作為臨床ACS病情監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估的指標(biāo)。

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