多藥傳遞系統(tǒng)在藥物聯(lián)合治療中的應(yīng)用

吳柯靜，劉源崗，2，王士斌，2

（1.華僑大學(xué) 化工學(xué)院，福建 廈門361021；2.華僑大學(xué) 生物材料與組織工程研究所，福建 廈門361021）

目前，關(guān)于人類疾病的藥物治療方案，依靠單一藥物往往達(dá)不到最佳的治療效果，基于多種藥物同時(shí)給藥的聯(lián)合治療已成為有效的解決方案之一.聯(lián)合治療通常指2種或2種以上的具有藥理學(xué)活性的藥物同時(shí)給藥，或者聯(lián)合不同類型療法（如化學(xué)療法和放射療法等）的綜合治療方案.由于許多疾病分子的復(fù)雜性，多種藥物的治療不同于單一藥物的治療，可以在患病的細(xì)胞內(nèi)通過調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路，最大化治療效果，克服藥物抵抗機(jī)制，產(chǎn)生協(xié)同治療的效果，從而減少使用劑量.同時(shí)，聯(lián)合治療對(duì)于更好的長效預(yù)后，減少副作用也發(fā)揮重要作用［1］，已廣泛應(yīng)用于癌癥［2-5］、艾滋?。?-7］、瘧疾［8］、多發(fā)性硬化［9］、高血壓［10-11］等疾病的治療.Suarez-Pinzon等［12］研究顯示 GLP-1聯(lián)合胃泌素共同治療，可以通過提高胰島β細(xì)胞生物量、減少胰島細(xì)胞的凋亡和抑制胰島素抵抗等，比單獨(dú)用藥更有效的維持血糖濃度.此外，藥物投遞系統(tǒng)在藥物治療中的研究也較多，如脂質(zhì)體體系［13］、聚合物微膠束體系［4，14］、聚合物藥物配合體系［1，15］等.這些制劑技術(shù)可以提高某些具體目標(biāo)的靶向性，具有一定的緩／控釋效果，從而減少藥物的使用劑量、降低毒副作用、提高療效.然而，當(dāng)前的藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）大多用于單一藥物的投遞，關(guān)于藥物聯(lián)合治療的研究相對(duì)較少.考慮到聯(lián)合治療已成為多種疾病治療的主要手段，合理設(shè)計(jì)多藥物傳遞系統(tǒng)（multi-drug delivery system，MDDS）對(duì)于疾病的治療將起到非常重要的作用.本文綜述了幾類典型的多藥傳遞系統(tǒng)（聚合物／藥物配合體、脂質(zhì)體、聚合物微膠束等）在疾病的多藥聯(lián)合治療及聯(lián)合診斷、成像、治療等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并展望其未來發(fā)展趨勢(shì).

1 聚合物／藥物配合體聯(lián)合治療

聚合物／藥物配合體相比于傳統(tǒng)的化學(xué)治療，具有如下3個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)：1）納米尺寸使其具有增強(qiáng)滲透與阻滯效應(yīng)（EPR），從而聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向性［16］；2）降低結(jié)合藥物的毒副作用；3）細(xì)胞通過內(nèi)吞作用攝取后，能逃脫藥物抵抗機(jī)制，包括p-糖蛋白介導(dǎo)的多藥抵抗（MDR）.到目前為止，僅有從聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（PGA）、多糖、N-（2-羥丙基）-甲丙烯酸甲酯（HPMA）等衍生出的配合體有進(jìn)入臨床試驗(yàn).例如，HPMA共聚物載阿霉素（DoxDocks）配合體PK1（也叫FCE28068）是在1994年第一個(gè)合成的聚合物配合體進(jìn)入臨床I期試驗(yàn).此后，HPMA共聚物配合一些化療藥物，如紫杉醇、鉑酸鹽、喜樹堿等也已進(jìn)入臨床試驗(yàn).目前也合成了載有不同靶向藥物的配合體用于不同疾病的治療研究［17］.

圖1 聚合物藥物聯(lián)合治療的情況Fig.1 Different descriptions for drug-combination therapy

1.1 配合體聯(lián)合藥物治療

藥物與聚合物聯(lián)合載藥的方式有多種［1］，如圖1所示.盡管早有研究制備出了包含有靶向殘基和藥物的聚合物／藥物配合體，但將2種或2種以上的藥物聯(lián)合載入單個(gè)聚合物載體中的研究仍然較新.將多種藥物接合到單個(gè)載體上，可以完成所有藥物的同時(shí)傳遞.研究也發(fā)現(xiàn)：在單個(gè)聚合物配合體上同時(shí)載入多種藥物，比在單一復(fù)合體上各自載入一種藥物共同作用，具有更好的藥效.多種藥物復(fù)合到單個(gè)載體上面，可以保證藥物具有相同的體內(nèi)分布，進(jìn)而最大化聯(lián)合治療的效果［14］.Vincent等［17］首次制備出聯(lián)合內(nèi)分泌治療和化學(xué)治療藥物的聚合物配合體，即HPMA接枝多肽Gly-Phe-Leu-Gly后共載氨魯米特（AGM）和阿霉素（Dox）形成聚合物配合體，用以增強(qiáng)抗乳腺癌的藥物活性.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：藥物AGM和Dox協(xié)同作用，相比于臨床用藥PK1顯著增加了體外細(xì)胞毒性.另外，HPMA共聚物配合體相對(duì)于Dox（92%，1 h），顯示出了更低的溶血活性（10%，1 h），可以用于靜脈注射給藥.

1.2 配合體聯(lián)合不同治療手段治療

通過合理的設(shè)計(jì)，在單個(gè)納米體系中同時(shí)載入多種組分，如具有光學(xué)的、電學(xué)的、p H值相應(yīng)的響應(yīng)材料，不僅可以實(shí)現(xiàn)單個(gè)材料的特殊性能，還可以提高傳統(tǒng)的傳感、成像和治療的效率，并促進(jìn)化學(xué)和生物化學(xué)成像、多通道成像、同時(shí)診斷和治療等技術(shù)的發(fā)展.Wu等［18］設(shè)計(jì)出了一種先進(jìn)的多功能藥物傳遞納米體系（圖2），用聚合物納米凝膠作為三維支架，共價(jià)結(jié)合Zn O量子點(diǎn)到熱敏性的PEG修飾的凝膠網(wǎng)絡(luò)支架中，然后在納米凝膠的邊緣部位適當(dāng)?shù)奶砑覣u，形成ZnO-Au＠PEG復(fù)合凝膠.該體系成功整合了強(qiáng)熒光Zn O量子點(diǎn)（PLOY≈23%），金屬Au和熱敏納米凝膠于直徑100 nm左右的納米材料中.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：該復(fù)合納米凝膠可同時(shí)充當(dāng)高分辨率的生物傳感器（溫度傳感）、熒光試劑的腫瘤細(xì)胞成像以及化學(xué)-光熱協(xié)同聯(lián)合治療的智能藥物傳遞載體，有望在未來臨床應(yīng)用中對(duì)于癌癥治療中的診斷、治療和監(jiān)控起到良好的作用.

圖2 多功能納米藥物傳遞體系Fig.2 Multifunctional nano drug delivery system

此外，Wang等［19］制備了一種基于支鏈淀粉的p H敏感性納米粒共載甲氨蝶呤（MTX）和康普立停A4（CA4）的復(fù)合體，其中MTX作為化療藥物通過化學(xué)鍵接入到p H敏感性的支鏈淀粉衍生物URPA上，CA4作為抗血管生成藥物直接載入MTX-URPA納米粒中.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該體系在釋放性能上具有較好的p H響應(yīng)性.體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)CA4和MTX顯示出了順序釋放的現(xiàn)象，并且CA4／MTX-URPA納米?？梢栽鰪?qiáng)抗腫瘤和抗血管形成效應(yīng)，提高藥物在血液中的長效循環(huán)，增加藥物在肝臟和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分布等.Larson等［20］制備并表征了載有抗癌藥物氨基格爾德霉素（AHGDM）和多烯紫杉醇（DOC），接枝熱激蛋白（HSP）葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78靶向多肽 WDLAWMFRLPVG的HPMA復(fù)合體.結(jié)果表明：共載藥HSP靶向的HPMA復(fù)合體相比于天然的靶向多肽蛋白具有更為有效的結(jié)合.在中度熱激處理（43℃，30 min）后，單載DOC的HSP靶向HPMA復(fù)合體對(duì)于人類前列腺細(xì)胞（DU145）的半數(shù)致死濃度為2.4 mol·L-1，共載的HSP靶向HPMA復(fù)合體與過熱處理結(jié)合顯示出了聯(lián)合治療的協(xié)同作用.在小鼠體內(nèi)注射10 mg·kg-1的復(fù)合體后，可以維持腫瘤縮小近30 d左右.

2 脂質(zhì)體體系聯(lián)合治療

脂質(zhì)體是由兩親性磷脂雙分子層構(gòu)成的球形藥物載體，具有內(nèi)部水相和外部脂雙層結(jié)構(gòu)，可以載入親水性或親脂性的藥物.目前，在基于納米顆粒的藥物聯(lián)合傳遞體系里，脂質(zhì)體是唯一進(jìn)入臨床試驗(yàn)的一類載體，聯(lián)合載阿糖胞苷和柔紅霉素（5：1）的脂質(zhì)體CPX-351與聯(lián)合伊立替康和氟脲苷（1：1）的脂質(zhì)體CPX-1均已進(jìn)入臨床Ⅱ期的研究［5］.

脂質(zhì)體的聯(lián)合治療多數(shù)需要與其他聚合物材料復(fù)合進(jìn)行聯(lián)合載藥，才能達(dá)到更好的治療效果.Sengupta等［21］制備了共載藥脂質(zhì)體包覆PLGA的納米粒體系，將抗血管生成藥物康普立停載入脂質(zhì)體中、阿霉素載入聚合物PLGA中進(jìn)行聯(lián)合治療，前者能夠比后者更快釋放出來.體系利用腫瘤細(xì)胞的生理學(xué)特征，即可以通過新生的血管提供的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行快速地、不受抑制地增殖，一旦納米復(fù)合體系靶向進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，通過康普立停快速的釋放，可以將其附近的血管關(guān)閉，同時(shí)將載有阿霉素的納米粒封閉在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，殺死腫瘤細(xì)胞.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：相比于不具備有順序釋放的載康普立停和阿霉素的脂質(zhì)體而言，此復(fù)合體系對(duì)于患有Lewis肺癌和B16／F10黑色素瘤的小鼠模型，均有非常好的療效及較小的全身毒性.Hare等［22］合成了2種配體修飾過的脂質(zhì)體藥物同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞（TC）和腫瘤血管生成細(xì)胞（TV）進(jìn)行聯(lián)合治療.

研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療較單一藥物的治療有較好的療效，2種脂質(zhì)體藥物給藥的順序不會(huì)影響藥物聯(lián)合的療效.預(yù)先進(jìn)行TV治療后的第4 d，另一種藥物的給藥會(huì)使得在腫瘤部位的累積劑量增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在獲得相同療效情況下可以比單獨(dú)用藥減少一半的藥物劑量.Aryal等［23］合成了一種磁性脂質(zhì)體／聚合物復(fù)合納米顆粒（MHNPs）.MHNPs由PLGA核心組成，包含了約5%左右的5 nm超順磁氧化鐵顆粒（USPIOs），采用脂質(zhì)體和PEG穩(wěn)定體系，Gd3＋離子直接與脂質(zhì)體外部的單層螯合.在黑色素瘤小鼠模型內(nèi)，通過對(duì)Gd3＋元素含量的測(cè)定，注射MHNPs 24 h后，約3%左右在腫瘤部位聚集，2%進(jìn)入血液循環(huán).在臨床3T核磁掃描儀下，MHNPs可以非常明顯的在腫瘤部位聚集.Taratula等［13］制備出納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體多功能納米體系（NLCS）用于肺部抗癌藥物DOX或者多烯紫杉醇和siRNA的共同傳遞.siRNA能夠靶向作用于BCL2基因的m RNA，抑制非泵細(xì)胞抵抗.NLCS具有較好的肺癌細(xì)胞靶向效果，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)對(duì)健康細(xì)胞的毒副作用較小.

3 聚合物微膠束聯(lián)合載藥

多載藥微膠束是指在不同的區(qū)域內(nèi)具有的功能模塊所形成的復(fù)合多藥傳遞體系，可以方便不同藥物的載入、釋放和靶向.多載藥微膠束比現(xiàn)存的多數(shù)聚合物微膠束結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、精細(xì)，可以在不同的功能模塊內(nèi)載入基因、藥物或者多肽等生物活性物質(zhì)，用以疾病的聯(lián)合治療［24］.近10年來，盡管微膠束作為藥物載體在癌癥的診斷和基因治療中發(fā)揮重要作用，但其多功能特性并沒有完全發(fā)掘.

多載藥微膠束的制備需要符合以下6個(gè)要求：1）每種藥物類型具有穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)性能；2）每種藥物之間以及和輔料之間沒有相互對(duì)抗性能（只能協(xié)同或增加作用）；3）可以提高各種藥物的水溶性；4）聯(lián)合有效地阻滯耐藥細(xì)胞系的出現(xiàn)；5）最低的藥物劑型相關(guān)的副作用；6）具有較廣的多種細(xì)胞靶向性.微膠束載體的多種結(jié)構(gòu)，如圖3所示.圖3中：a為雙層微球；b為雜臂星型共聚物；c為用于雙載藥的多區(qū)間微膠束；d為樹莓或足球狀微膠束；e～f為蠕蟲狀微膠束；i為漢堡包狀微膠束；j為用以主動(dòng)靶向癌細(xì)胞的微膠束，具有體內(nèi)成像／追蹤，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，p H誘導(dǎo)DOX從可降解的PEO-b-PCL共聚物微膠束中釋放的多種功能.

此外，Shin等［14］制備了一種載有多種治療藥物的聚合物微膠束用于水溶性較差的抗腫瘤藥物的共同傳遞.通過合成PEG-b-PLA微膠束，可以同時(shí)傳遞3種藥物紫杉醇（PTX）、依托泊苷（ETO）、多烯紫杉醇（DCTX）等.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：共載藥物的復(fù)合體在24 h內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性，酸性糖蛋白17的復(fù)合可以進(jìn)一步穩(wěn)定不同的疏水性藥物達(dá)24 h.Han等［25］報(bào)道了一種聚（2-惡唑啉）（Pox）微膠束用以載2種或3種藥物，包括PTX，DOX，17-AAG，ETO等，體系可以顯著提高藥物的載入量達(dá)50%左右，并且Pox共聚物具有化學(xué)靈活性，可以載更多的藥物或者提高藥物的載入量.

圖3 微膠束聚合物的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structure of micelle polymers

4 其他體系聯(lián)合載藥

除了以上常用的藥物載體體系，研究者也制備出一些其他結(jié)構(gòu)特征的DDS用于藥物的聯(lián)合治療.Mi等［26］研究制備了一種靶向性共載DOX、順鉑、HER、赫賽汀的維生素E修飾的琥珀酸酯順鉑前體藥納米顆粒；He等［27］制備了一種基于p H響應(yīng)的多孔二氧化硅納米顆粒的多藥傳遞體系用以克服多藥耐藥性機(jī)制；Acton等［28］研究了基于兩面性PEG修飾的樹枝狀大分子在聯(lián)合治療中的應(yīng)用；Meng等［29］使用多孔二氧化硅納米粒共同傳送藥物／siRNA的聯(lián)合；Zhang等［30］利用基于超支化聚氨酯水凝膠用以癌癥聯(lián)合化療中多種藥物的控制釋放；Ma等［31］用超聲靶向微泡破壞技術(shù)介導(dǎo)載藥納米微膠囊傳遞體系；Liu等［32］在熱敏水凝膠中包埋生物可降解微球；Salama等［33］制備了一種雙劑型體系用于口服和肺部兩種方式給藥的藥物共同傳遞體系；Miao等［34］制備出PEG修飾的石墨烯納米片層用以藥物的共同傳遞及光敏性研究等.

5 研究展望

MDDS用于聯(lián)合治療提供了一種新的有效的治療手段，但同時(shí)在引入其他的異構(gòu)配合物體系后，體系的復(fù)雜性大大增強(qiáng).目前，也仍然存在著低藥物耐受、無特異性、多藥抵抗、干擾藥代動(dòng)力學(xué)、影響生物分布等問題.

為了促進(jìn)MDDS的發(fā)展，今后的研究方向?qū)⒅饕性谝韵?個(gè)方向：1）選取合適的藥物及相應(yīng)的最佳藥物配比聯(lián)合載藥；2）更好地解釋藥物釋放的動(dòng)力學(xué)機(jī)制；3）生物安全性評(píng)價(jià)；4）了解體內(nèi)外產(chǎn)生效應(yīng)的相關(guān)性，建立一種可以有效預(yù)測(cè)體內(nèi)行為的體外評(píng)估體系；5）設(shè)計(jì)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征的新型載體體系，例如為了調(diào)控不同藥物的空間分布、減少藥物因?yàn)橹苯咏佑|造成的相互干擾.

本課題組設(shè)計(jì)制備了微包納體系用于藥物的聯(lián)合治療［35-36］，或者采用多囊脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)［37］，這些體系均顯示出了良好的順序釋放效果.隨著MDDS的進(jìn)一步研究發(fā)展，藥物聯(lián)合治療在人類疾病治療方面將起著更為重要的作用.

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