天然藥物對(duì)阿爾茨海默病干預(yù)的研究進(jìn)展

袁 芳

(新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教研室, 烏魯木齊 830011)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)亦稱老年性癡呆，是1906年由德國(guó)精神病學(xué)家Alois Alzheimer首次描述并命名。AD為發(fā)生于老年期或老年前期得以慢性進(jìn)行性不可逆記憶減退、認(rèn)知障礙和人格改變?yōu)橹饕R床特征的大腦退行性疾病。隨著人口老年化的進(jìn)程，我國(guó)進(jìn)入快速老齡化，60歲以上老年人已超過(guò)1億，老年疾病的比例不斷上升，據(jù)國(guó)際老年癡呆癥協(xié)會(huì)(ADI)2013年公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全球有約4 400萬(wàn)人患有癡呆。在中國(guó)，保守估計(jì)全國(guó)老年癡呆患病人數(shù)高達(dá)800萬(wàn)以上。阿爾茨海默病已成為繼腫瘤、心血管疾病、腦卒中后居第4位的致死性疾病，成為老年醫(yī)學(xué)所面臨的最為嚴(yán)峻的問(wèn)題之一。盡管近十幾年來(lái)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、流行病學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科研究發(fā)展使我們更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)AD，但對(duì)AD的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)理還存在很多不明因素，一般認(rèn)為AD是多基因遺傳疾病，發(fā)病原因與年齡、性別、能量代謝障礙、免疫功能異常、內(nèi)分泌、感染等遺傳和環(huán)境因素有關(guān)[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制提出了多種學(xué)說(shuō)，包括β淀粉樣蛋白(Aβ)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說(shuō)、細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)等[2]，但尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)能完全解釋其發(fā)病機(jī)制。

從報(bào)道首例AD病例到現(xiàn)在已100多年，但由于其病因及病理機(jī)制仍未明確，AD的治療手段十分有限。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的燦爛瑰寶，在幾千年的實(shí)踐發(fā)展中，形成了自己獨(dú)特的理論體系，在延緩衰老及相關(guān)疾病的治療方面，我國(guó)傳統(tǒng)中藥中抗衰/促智的藥物資源豐富，已積累了豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。近年來(lái)，隨著對(duì)AD研究的深入，天然藥物預(yù)防和治療AD的作用日益受到重視。天然藥物由于其所具有的多靶點(diǎn)性質(zhì)，因此在AD的防治中表現(xiàn)出西藥所不具備的優(yōu)勢(shì)。人參、靈芝、丹參、何首烏、黃芪、杜仲、紅景天、西洋參、山茱萸、遠(yuǎn)志、知母、冬蟲夏草等傳統(tǒng)中草藥，在很早以前就被認(rèn)為具有防止衰老、益智健腦作用；一些復(fù)方合劑，如靈草液、養(yǎng)壽丹、天參益智方、醒腦增智方、智靈湯、復(fù)智散等，對(duì)AD患者或動(dòng)物模型從不同途徑發(fā)揮其作用，從中藥有效成分對(duì)提高學(xué)習(xí)記憶方面的作用及相關(guān)研究可見(jiàn)，天然藥物及其有效成分在防治AD方面具有潛在優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景，對(duì)開發(fā)防治AD的新藥提供新的思路[3]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在建立理想的AD模型及天然藥物干預(yù)機(jī)制方面進(jìn)行了大量研究，AD防治措施成為老年醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文就天然藥物防治AD的主要作用機(jī)制綜述如下。

1 抑制Aβ聚集誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用

β-淀粉樣前體蛋白(APP)在腦內(nèi)異常代謝，導(dǎo)致Aβ的產(chǎn)生和清除失衡，Aβ對(duì)體外培養(yǎng)及在體神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、自由基代謝異常、炎癥反應(yīng)等表現(xiàn)出毒性[4]。甘草酸二銨(DG)是甘草有效成分的第三代提取物，研究證明DG能夠抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而顯著增加Aβ1-42處理的神經(jīng)元細(xì)胞活力[5]。開心散是從大量益智類古方中篩選出來(lái)的，其組方藥物經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證實(shí)確有良好的益智、延年、抗衰老作用。作為抗癡呆藥物，開心散可能通過(guò)減少APP表達(dá)、抑制Aβ生成、促進(jìn)Aβ降解而以緩解AD病理發(fā)展，對(duì)AD有治療效果[6]。提取自草藥千層塔的石杉?jí)A甲是一種膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)Aβ1-40側(cè)腦室注射人胚腎(HEK293sw)細(xì)胞模型，證明其具有通過(guò)上調(diào)蛋白激酶C(PKC)，尤其是PKCα，使APP增多，從而減少Aβ的產(chǎn)生，對(duì)AD起到治療作用[7]。鉤藤屬植物提取物和姜黃素也是對(duì)AD有益的天然制品，可減少Aβ聚集和纖維化，具有神經(jīng)保護(hù)作用[8]。白藜蘆醇可抑制Aβ纖維的形成和延伸，使已纖維化的Aβ失穩(wěn)，而且白藜蘆醇可減少Aβ分泌[9]。通過(guò)抑制Aβ的沉積從而干預(yù)AD的發(fā)生和發(fā)展，是多種中藥復(fù)方的作用機(jī)制，如補(bǔ)腎益智方、歸脾湯、當(dāng)歸芍藥散、黃連解毒湯、養(yǎng)壽丹等。

2 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

大量研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡可能是AD發(fā)生的主要原因，探討AD的發(fā)生與細(xì)胞凋亡的關(guān)系，對(duì)研究AD的防治具有重要指導(dǎo)作用。AD患者病理解剖發(fā)現(xiàn)，其神經(jīng)元中有核凝縮、DNA斷裂等主要凋亡特征。AD細(xì)胞模型、動(dòng)物模型均發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡。葛根素是葛根的主要有效成分之一，臨床和藥理動(dòng)物研究證明，葛根素具有明顯的擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、降低血黏度、防止血栓形成、改善缺血組織的血液供給等作用。研究報(bào)道葛根素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的AD細(xì)胞模型具有保護(hù)作用，分別表現(xiàn)在可部分對(duì)抗tau異常磷酸化和細(xì)胞凋亡，具體機(jī)制尚不清楚，可能與葛根素的植物雌激素作用有關(guān)[10]。研究表明何首烏提取的主要有效成分與延緩細(xì)胞衰老有關(guān)，其干預(yù)AD的機(jī)制可能為：調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2之間的平衡，在一定程度上抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，減少了神經(jīng)元的丟失[11]。香港學(xué)者Yu等[12]發(fā)現(xiàn)枸杞能顯著降低Aβ所致原代大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，降低半胱氨酸天冬蛋白酶-3(caspase-3)的活性，減少C-Jun氨基端激酶磷酸化的過(guò)程。烏藥順氣散(由麻黃、陳皮、烏藥等組成)、腎氣丸(由生地、山茱萸等組成)能降低過(guò)氧化氫所致海馬細(xì)胞凋亡率，提高細(xì)胞生存率[13-14]。中藥紅景天對(duì)AD大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用可能是通過(guò)上調(diào)Bcl-2蛋白、下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)AD的防治具有現(xiàn)實(shí)意義[15]。

3 抗氧化和清除自由基

近年來(lái)提出的自由基損傷學(xué)說(shuō)倍受關(guān)注，大量研究表明，氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)顯著的病理特征，針對(duì)抗氧化損傷的治療方法已經(jīng)成為了治療神經(jīng)退行性疾病的靶標(biāo)。AD發(fā)病機(jī)制的“Aβ學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，由于Aβ在特定腦區(qū)的聚集介導(dǎo)氧化損傷，在AD的發(fā)生和進(jìn)展中氧化應(yīng)激發(fā)揮主要的作用。綠茶多酚是公認(rèn)的抗氧化劑，日本在2002年以社區(qū)為基礎(chǔ)，對(duì)70歲以上老人進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示常飲綠茶者的認(rèn)知功能損害較輕，表明綠茶可能對(duì)認(rèn)知功能的改善起重要作用[16]。體外試驗(yàn)也顯示，綠茶及其有效生物活性成分可從抗氧化、抑制Aβ生成、改善膽堿能神經(jīng)等方面，對(duì)腦萎縮、認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)記憶等起到明顯改善作用[17-19]。大部分中草藥中都含有抗氧化劑，人參皂甙、三七皂甙、紅花、五味子、丹參、紅景天等中草藥的有效藥理作用主要是抗氧化[20-23]。靈芝具有“益精氣、補(bǔ)五臟、滋補(bǔ)強(qiáng)壯、扶正固本”的作用，是我國(guó)傳統(tǒng)的延年益壽中藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，靈芝多糖有許多藥理作用，能提高SOD活性、清除自由基，通過(guò)抗氧化作用保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[24-25]。銀杏是一種抗氧化劑，可防止自由基損害，增加缺氧耐受性，也具有神經(jīng)保護(hù)作用。銀杏還有抗凝血和擴(kuò)血管效應(yīng)，可改善腦血栓引起的注意和短期記憶減退。銀杏提取物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)理可能與其有抗氧化、清除脂質(zhì)自由基、保護(hù)膜蛋白等作用有關(guān)[26]。其中，銀杏提取物EGb761在德國(guó)已被批準(zhǔn)用于癡呆的治療。EGb761對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制可能與其抗炎、抗氧化、清除自由基、增強(qiáng)中樞膽堿能功能等作用有關(guān)。韓國(guó)學(xué)者Choi等[27]研究發(fā)現(xiàn)金櫻子可提高PC12細(xì)胞的活力，可能是通過(guò)抗氧化應(yīng)激的途徑來(lái)發(fā)揮作用的。丹參酚酸B、金絲桃苷也有同樣的效果[28-29]。阿魏酸廣泛存在于自然界的植物之中，是植物中普遍存在的一種酚酸，是當(dāng)歸、川芎、升麻等多種中藥的活性成分之一，是天然的自由基清除劑，具有強(qiáng)抗氧化作用，能清除多種自由基和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。Egashir等[30]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散(由赤芍、蒼術(shù)、澤瀉等組成)能顯著減少Aβ25-35所致大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。當(dāng)歸芍藥散、加味溫膽湯、醒腦康等多種中藥復(fù)方都有抗自由基損傷作用。

4 加強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能

腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)的退變與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，是導(dǎo)致AD發(fā)生的最重要病理因素之一。目前AD治療中的研究重點(diǎn)是乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑。加蘭他敏于2001年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是石蒜科植物中的生物堿，用于治療輕、中度AD，有研究顯示加蘭他敏可以改善老年重度AD的認(rèn)知功能障礙[31]。石杉?jí)A甲(Huperzine A)提取自草藥千層塔，為石松屬生物堿，是一種有效的膽堿酯酶抑制劑，可輕易通過(guò)血腦屏障，對(duì)膽堿酯酶有高度特異性，兼具中樞和外周治療作用，具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持作用[32]。Liang等[33]發(fā)現(xiàn)石杉?jí)A甲可增加AD大鼠乙酰膽堿的濃度，抑制乙酰膽堿酯酶，比多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀更有效，同時(shí)石杉?jí)A甲不僅能穿過(guò)血腦屏障，還能長(zhǎng)時(shí)間地抑制乙酰膽堿酯酶，其應(yīng)用前景最為看好。五味子素能拮抗東莨菪堿所致大鼠認(rèn)知功能下降，部分原因是通過(guò)加強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的作用[34]。黃皮酰胺可增強(qiáng)突觸基礎(chǔ)傳遞活動(dòng)和提高高頻電刺激(HFS)引起的LTP 幅度，從而增強(qiáng)中樞膽堿系統(tǒng)功能[35]。在AD的動(dòng)物模型中，白藜蘆醇可降低海馬退行性變，改善其記憶學(xué)習(xí)能力[36]。另外人參、黨參、丹參、黃芪、知母等均有類似作用，黃連解毒湯、鉤藤散、知母生地合劑、呆聰液等也有類似作用。

5 抗炎的作用

隨著近年對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究，認(rèn)識(shí)到腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)可能是其重要病理特征之一。Jy等[37]研究表明長(zhǎng)期服用阿魏酸能抑制小鼠腦室內(nèi)注射Aβ1-42所激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞，阻止Aβ所致海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合酶(iNOS)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3和白細(xì)胞介素-1α的免疫反應(yīng)性的增高。由玄參、紅參、貝母等組成的湯劑能顯著抑制Aβ1-42所致人星形膠質(zhì)細(xì)胞白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8和前列腺素E2的產(chǎn)生[38]。姜黃，自根部提取的酸性黃，通過(guò)調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子、酶、細(xì)胞分裂周期蛋白、受體、細(xì)胞因子等多種重要的分子靶點(diǎn)而起作用，具有多種抗炎作用，從而對(duì)AD等疾病進(jìn)行治療[39]。旋覆花素、五味子可通過(guò)NF-κB途徑減輕Aβ海馬內(nèi)注射引起的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)元的損傷[40-41]。由黃芪、肉蓯蓉、菟絲子、丹參、地龍等組成的黃芪三仙湯能明顯抑制神經(jīng)中樞的免疫炎性反應(yīng)，抑制神經(jīng)原變性、壞死，從而達(dá)到治療AD的目的[42]。豆科植物苦參、苦豆子和廣豆根等中草藥中活性成分為苦參堿，是苦參堿類生物堿的代表，苦參堿注射液不但具有抗炎作用，還能調(diào)控NO的釋放以減輕對(duì)神經(jīng)元的損傷，緩解AD病理過(guò)程和臨床癥狀的發(fā)生、發(fā)展[43]。靈芝、冬蟲夏草、遠(yuǎn)志等中草藥都具有類似的療效[44]。

依據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AD的病理假說(shuō)，Aβ的聚集和神經(jīng)毒性都是多因素、多層次的事件，而天然藥物由于其所具有的多靶點(diǎn)性質(zhì)，因此在AD的防治中表現(xiàn)出西藥所不具備的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，無(wú)論是天然藥物中提取的化合物(或有效組成部分)或中藥復(fù)方，大多通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)對(duì)AD起到干預(yù)作用。傳統(tǒng)中藥不但成本低，且毒副作用小，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，結(jié)合AD的病因研究，在傳統(tǒng)中藥中尋找防治AD的有效藥物成分是十分有意義的嘗試。但是天然藥物的多靶點(diǎn)作用方式同時(shí)也是一把雙刃劍，多靶點(diǎn)也就意味著多組分，可引起給藥方式的不確定性、作用機(jī)理的不明確性、藥物療效的不穩(wěn)定性和毒副作用的難評(píng)價(jià)性。天然藥物所具有的這些缺點(diǎn)，是在其應(yīng)用于防治AD研究中的瓶頸問(wèn)題。天然藥物要為國(guó)際所認(rèn)可，使之能夠用于臨床治療，就必須提供科學(xué)的基礎(chǔ)研究，如相關(guān)的毒性研究、有效成分的分析和含量測(cè)定、體內(nèi)藥動(dòng)與藥效學(xué)的客觀數(shù)據(jù)、藥物之間的協(xié)同作用或拮抗作用等，研制出成分明確、藥理藥效清楚、療效穩(wěn)定的中成藥。我國(guó)天然藥物種類多，具有悠久的應(yīng)用歷史，輔之先進(jìn)的科學(xué)工藝，天然藥物的應(yīng)用前景必將更加寬廣。

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