2型糖尿病易感基因SLC30A8與環(huán)境危險因素的研究現(xiàn)狀

蘇銀霞， 王志強， 王婷婷， 馬 琦， 姚 華

(新疆醫(yī)科大學(xué)1公共衛(wèi)生學(xué)院， 烏魯木齊 830011; 2第一附屬醫(yī)院代謝性疾病重點實驗室， 烏魯木齊 830054)

目前對于單基因突變所致的糖尿病如新生兒糖尿病和成人發(fā)病型糖尿病(MODY)已識別出了致病的突變位點，對臨床的診斷和治療有一定的指導(dǎo)意義[1]。而普通2型糖尿病(T2DM)與以上二者迥然不同，因為參與其發(fā)病的基因不是一個，而是多個，每一個基因的變異對發(fā)病風(fēng)險均可能起到一定的作用[2]。過去T2DM遺傳因素研究進展一直相當(dāng)緩慢，以至到了2005年，不論是采用候選基因法還是連鎖定位克隆法，僅有少數(shù)幾個T2DM的易感基因在一些種族的研究中得到了重復(fù)驗證，且證實其僅輕度增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險[3]。值得欣喜的是2007年以來，T2DM遺傳學(xué)研究取得了一些突破性的進展，特別是全基因組關(guān)聯(lián)(GWA)研究策略的運用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了10～20個與T2DM發(fā)病關(guān)聯(lián)的基因變異。其中，鋅轉(zhuǎn)運蛋白-8基因(solute carrier family 3，member 8 gene，SLC30A8)也是GWA研究發(fā)現(xiàn)的與T2DM發(fā)病相關(guān)的基因，其編碼的蛋白質(zhì)被稱為鋅轉(zhuǎn)運蛋白-8(ZnT-8)，在胰島B細胞中呈特異性高表達，這說明ZnT-8在糖尿病發(fā)病機制中可能有作用。而對于該基因?qū)е绿悄虿』颊咭赘械臋C制目前尚不清楚。除了遺傳因素外，環(huán)境因素在T2DM的發(fā)病機制中同樣具有重要的作用。本文就遺傳因素中T2DM易感基因SLC30A8與環(huán)境危險因素的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 SLC30A8基因相關(guān)研究

1.1基因概況SLC30A8位于8號染色體的短臂24.11，基因全長為41.62 kb，該基因的mRNA編碼一個長度為369個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，稱之為鋅轉(zhuǎn)運蛋白-8(ZnT-8)；ZnT-8僅在胰腺B細胞分泌性囊泡中表達[3]。ZnT-8在胰島B細胞中被特異性高表達，也從另一方面證實了其在T2DM發(fā)病機制中的作用。ZnT-8位于胰島B細胞中含有胰島素顆粒的囊泡膜上，它能促進胞漿中的鋅轉(zhuǎn)移至含胰島素的囊泡中[4-5]，從而促使鋅與細胞質(zhì)中的胰島素結(jié)合，胰島素與2個Zn2+結(jié)合形成較穩(wěn)定的六聚體儲存起來，當(dāng)胰島B細胞受到刺激時才將其分泌出去[6]。因此ZnT-8參與胰島素合成，促進胰島素成熟儲存和分泌，并調(diào)節(jié)胰島素生物合成的最終環(huán)節(jié)。與此同時，從胰島B細胞釋放出來的鋅通過自分泌或旁分泌可抑制鄰近的A細胞分泌胰高糖素。

1.2SLC30A8基因多態(tài)性自從2007年SLC30A8被確定為糖尿病的新易感基因以來，與其相關(guān)的研究在不同人群中陸續(xù)展開。Scott等[7]在芬蘭人群較大樣本(包括1 161例T2DM患者和1 174例正常對照者)的研究中篩查了315 000多個單核苷酸多態(tài)性，證實SLC30A8基因與芬蘭人群T2DM易感性增加有關(guān)。Sladek等[3]在法國人群中發(fā)現(xiàn)SLC30A8基因和T2DM相關(guān)。Lyssenko等[8]在2個獨立的人群(芬蘭和瑞典)的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，rs13266634位點和可能發(fā)展為T2DM顯著相關(guān)。Palmer等[9]研究證實SLC30A8的c等位基因為T2DM的風(fēng)險等位基因。Omori等[10]以1 630例T2DM患者和1 064例健康對照者為研究對象，采用Taqman探針的方法，發(fā)現(xiàn)SLC30A8基因rs13266634與T2DM有關(guān)。Wu等[11]以中國上海和北京人群為研究對象，包括424例T2DM患者、878例空腹血糖受損者和1 908例空腹血糖正常者，發(fā)現(xiàn)SLC30A8基因與中國漢族人T2DM和空腹血糖受損相關(guān)。國內(nèi)Xiang等[12]研究證實SLC30A8與中國漢族人T2DM和糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)，CC基因型患T2DM的風(fēng)險顯著增加。Rong等[13]研究了印第安人中SLC30A8基因SNP位點rs13266634、rs7002176、rs1995222、rs17738231與T2DM的相關(guān)性，沒有發(fā)現(xiàn)這些位點與T2DM或體質(zhì)指數(shù)有關(guān)，而且也沒有發(fā)現(xiàn)其與葡萄糖糖耐量試驗后胰島素和葡萄糖反應(yīng)有關(guān)，這可能是因為種族差異或研究的標(biāo)本數(shù)量較小。綜上所述，SLC30A8基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)系研究在不同種族中得到了重復(fù)性很好的陽性結(jié)果。

1.3SLC30A8與T2DM發(fā)生相關(guān)的可能機制

1.3.1 SLC30A8與B細胞功能障礙 Staiger等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SLC30A8基因rs13266634位點與腰圍的增加有關(guān)，攜帶該基因風(fēng)險等位基因的人群胰島素敏感性減低，并且該人群經(jīng)靜脈糖耐量刺激的胰島素分泌減少。Boesgaard等[15]研究了5個國家(包括丹麥、芬蘭、德國、意大利和瑞典)的白種人，研究對象為T2DM人群的非糖尿病后代，發(fā)現(xiàn)攜帶SLC30A8基因rs13266634位點C風(fēng)險等位基因的后代在接受靜脈糖耐量試驗后的胰島素分泌第一時相減少了19%。這說明SLC30A8變異型的非糖尿病人群已經(jīng)存在胰島B細胞功能受損，提示SLC30A8與糖尿病B細胞功能損害有關(guān)。Wu等[11]用穩(wěn)態(tài)模型評估了中國漢族人胰島B細胞功能，也推測SLC30A8增加T2DM易感性是通過導(dǎo)致B細胞功能紊亂而介導(dǎo)的。但Ruchat等[16]的研究表明SLC30A8與胰島素分泌無關(guān)，而與胰島素敏感性和葡萄糖耐受有關(guān)。Pound等[17]觀察了攜帶SLC30A8變異型基因的小鼠和對照組，進一步從組織結(jié)構(gòu)和基因表現(xiàn)型上分析小鼠能量代謝和胰腺激素的分泌。兩組小鼠在肉眼、行為改變和體質(zhì)量的變化均無差別，但是變異組小鼠胰島中鋅離子的含量卻是明顯減少的。16 w時，攜帶SLC30A8變異型小鼠和對照組小鼠的血糖水平雖然沒有差異，但變異型小鼠血漿胰島素的濃度卻減少了，行腹腔內(nèi)葡萄糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)變異組經(jīng)葡萄糖刺激的胰島素分泌較對照組小鼠減少了33%。推測SLC30A8增加T2DM的易感性和導(dǎo)致胰島B細胞功能紊亂可能是通過影響ZnT-8蛋白的功能，從而導(dǎo)致鋅離子濃度發(fā)生變化而介導(dǎo)的，但具體機制尚不明確。

1.3.2 SLC30A8與胰島B細胞對胰島素原的加工處理 Kirchhoff等[18]研究發(fā)現(xiàn)攜帶SLC30A8變異型者的胰島素原/胰島素水平顯著增加，這提示SLC30A8可能與胰島素原的加工有關(guān)。攜帶SLC30A8基因變異型的個體胰島素分泌減少，可能是因為B細胞對胰島素原的處理加工障礙，從而胰島素原不能轉(zhuǎn)化為胰島素而被有效利用。該研究對于SLC30A8影響胰島素原的處理加工的機制尚不清楚，推測可能是因為ZnT-8在胰島素原處理加工過程中的功能缺陷而導(dǎo)致的。

1.3.3 SLC30A8與胰島素抵抗 胰島素分泌缺陷是T2DM發(fā)病因素中的重要因素。SLC30A8增加T2DM易感性是通過使胰島B細胞功能紊亂而介導(dǎo)的。Perry等[19]從T2DM發(fā)病機制上研究了SLC30A8與T2DM的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其與胰島素分泌障礙有關(guān)，而與胰島素抵抗無關(guān)。

1.3.4 SLC30A8與T2DM的治療 Fu等[20]研究認為由SLC30A8基因編碼的蛋白ZnT-8的表達水平可以改變胰島B細胞功能和血糖的新陳代謝。發(fā)現(xiàn)ZnT-8表達下調(diào)的細胞內(nèi)總胰島素的含量減少了53.5%，并且高血糖刺激的胰島素分泌也減少了。因此提高SLC30A8編碼的有活性的ZnT-8表達水平，可能會為T2DM基因治療開辟新的思路。

2 與T2DM發(fā)生相關(guān)的環(huán)境因素

2.1年齡與T2DM發(fā)生的關(guān)系研究表明，年齡≥60歲的老年人T2DM患病率明顯高于其他年齡組人群，且隨著年齡增加而增高[21]。2002年我國20～75歲人群T2DM流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡>20歲人群平均患病率為3.1%，而年齡>60歲人群患病率為11.4%。其原因在于隨著年齡增加，體內(nèi)臟器儲備功能下降，胰島B細胞數(shù)目減少，對葡萄糖誘導(dǎo)下的胰島素分泌反應(yīng)降低；胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取能力降低；此外，老年人多有肥胖，亦可造成糖代謝異常[22]。

2.2肥胖和超重與T2DM發(fā)生的關(guān)系肥胖為產(chǎn)生胰島素抵抗的重要因素之一。肥胖對胰島素作用的影響與脂肪分布有關(guān)，即以軀干內(nèi)臟性肥胖最為重要。內(nèi)臟肥胖者，其內(nèi)臟脂肪細胞肥大，而體積增大的脂肪細胞其胰島素受體密度也降低，因此而減少胰島素與受體的結(jié)合[23]。更重要的是，肥大的脂肪細胞對胰島素的抗脂解及脂肪合成作用不敏感，相反卻對脂解激素敏感，因而進入門靜脈的游離脂肪酸增高[24]。在美國，80%的糖尿病患者為肥胖者；肥胖者患糖尿病的概率是正常體質(zhì)量者的2倍[25]。我國80年代末的資料顯示超重者T2DM患病率是非超重者的5倍[26]。肥胖者尤其是向心性肥胖者血中脂肪酸含量過高，抑制葡萄糖的利用；肥胖使脂肪細胞體積增大，細胞膜胰島素受體數(shù)目減少，胰島素作用減退；肥胖時皮質(zhì)激素等胰島素拮抗激素水平增高，引起或加重胰島素抵抗。

2.3吸煙與T2DM發(fā)生關(guān)系鄔云紅等[27]對906名無T2DM人群進行追蹤隨訪5 a，觀察吸煙狀況、吸煙量與T2DM發(fā)生率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙者5 a后25%發(fā)生了T2DM，而從不吸煙者僅有14%發(fā)生T2DM；經(jīng)多變量校正后分析，與從不吸煙者相比，現(xiàn)在仍吸煙者T2DM發(fā)生率增加。另有研究顯示，無論男女，每日吸煙≥20支者，其患T2DM的危險較從不吸煙者高1.4～3.3倍[26]。Keijers等[28]對114 247名婦女隨訪8 a，發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生T2DM者2 333例。控制多種危險因素后，每日吸煙支數(shù)≥25支者與非吸煙者相比，其T2DM的相對危險度為1.42;同時對41 810名男性隨訪6 a，其中發(fā)生T2DM者509例。在控制了己知的危險因素后，每日吸煙支數(shù)>25支者與非吸煙者相比，其T2DM的相對危險度為1.941,提示無論性別吸煙是T2DM的一個獨立危險因素。對亞洲黃種人的研究也有類似的結(jié)果，Salaza-Martinez等[29]對2 312名日本男性隨訪8 a，發(fā)現(xiàn)每日吸煙數(shù)量是T2DM的主要危險因素，每日吸煙支數(shù)≥16支者，其發(fā)生T2DM的危險較從不吸煙者高3.2倍。另White等[30]報道吸煙者餐后2 h血糖水平并不較不吸煙者高，但其糖化血紅蛋白檢測結(jié)果顯示吸煙者體內(nèi)易發(fā)生糖化反應(yīng)。

2.4運動減少與T2DM發(fā)生的關(guān)系從肥胖與多種疾病發(fā)生的密切關(guān)聯(lián)看，維護機體能量平衡是保持健康的重要因素。而運動可增加能量消耗，維持機體能量平衡。短期輕微活動時，肝臟葡萄糖輸出量增加與肌肉利用保持平衡。輕度活動達40 min時兩者之間已呈輕度負平衡，血糖水平略有下降。運動后40 min時，肌肉利用葡萄糖的量與休息狀態(tài)相比仍高3～4倍[31]。由此可見運動具有維持機體能量平衡及加強外周組織葡萄糖利用的作用?，F(xiàn)代人體力活動明顯減少是導(dǎo)致T2DM患病率上升不容忽視的原因之一。

2.5飲食變化與T2DM發(fā)生的關(guān)系改革開放以來，我國飲食的熱量和組成發(fā)生了明顯變化，有“西化”的趨勢，即“高熱量、高蛋白質(zhì)及高脂肪”。1990年我國公布的資料顯示，平均每人攝入的熱能達到11 307.3 KJ，已經(jīng)接近歐洲的平均水平。高脂肪飲食可引起胰島素抵抗，不論動物短期飼喂或人類長期進食高脂膳食均可致胰島素抵抗，且胰島素抵抗獨立于體質(zhì)量增加及體脂分布[32]。研究認為高脂膳食的胰島素抵抗作用與膳食中的脂肪種類有關(guān)，即與飽和脂肪有關(guān)。因為進食過多的飽和脂肪可使肌細胞膜磷脂的飽和脂肪酸成分增加，從而減低胰島素的作用。而多不飽和脂肪酸如n-3型脂肪酸則無此作用。不僅如此，增加n-3型多不飽和脂肪酸尚有改善胰島素的作用[33]。高脂飲食引起胰島素抵抗可能與高脂過氧化應(yīng)激有關(guān)。Houston等[34]用普通實驗室鼠飼料使其過氧化脂質(zhì)成分高于普通飼料21倍并去維生素E，飼養(yǎng)5～14 w大鼠。結(jié)果不僅引起大鼠胰島素抵抗，而且導(dǎo)致其B細胞凋亡。動物實驗及人群研究均已證明，飽和脂肪攝入過多可導(dǎo)致非脂肪細胞如骨骼肌、心肌、肝及胰腺B細胞內(nèi)脂肪異常沉積，從而導(dǎo)致這些組織的胰島素抵抗和功能紊亂。

膳食中除脂肪外，攝入過多蔗糖、果糖亦可導(dǎo)致胰島素抵抗，并伴以高血壓，這也為動物實驗所證實。反之，進食血糖指數(shù)低的、富含可溶性纖維的復(fù)合淀粉類則可增加胰島素敏感性。此外，近年來也有關(guān)于咖啡和茶等飲料對胰島素敏感性影響的研究?？Х鹊亩唐谧饔每山档鸵葝u素敏感性和導(dǎo)致糖耐量受損，但長期飲用咖啡則可降低T2DM的危險性[35]。Willi等[36]對17 111例30～60歲的荷蘭人進行流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),調(diào)整混雜因素后每日飲用咖啡≥7杯者較飲咖啡≤2杯者的T2DM相對危險度明顯降低。由于飲用去咖啡因咖啡，仍然具有減少糖尿病風(fēng)險的趨勢，但較弱，這種有益作用是否系咖啡中其他成分，如鉀、鎂、煙酸、抗氧化物(維生素E)以及酚綠原酸等所致還有待研究。Forouhi等[37]研究也證實了糖尿病風(fēng)險與咖啡飲用量呈負相關(guān)，但是飲茶無此作用。

2.6社會心理應(yīng)激與T2DM發(fā)生的關(guān)系心理應(yīng)激可通過行為方式及生理機制來影響T2DM的發(fā)生，經(jīng)多因素調(diào)整后仍是一個獨立的危險因素，急性或慢性應(yīng)激均可促進T2DM的發(fā)生[37]?；蛟S是由于應(yīng)激可影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起腎上腺素、胰高血糖素及生長激素等分泌增多，而這些激素都有升高血糖的作用，故對于糖尿病的高危人群，反復(fù)的應(yīng)激性高血糖可損害胰腺功能，降低胰島B細胞功能及胰島素敏感性，促使T2DM的發(fā)生。另外，一些負性生活事件可通過產(chǎn)生慢性心理應(yīng)激而增加T2DM的發(fā)病[38]。抑郁也可增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險，一方面由于代謝紊亂或抗抑郁藥物的使用影響胰島素分泌和葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致胰島素抵抗及糖耐量異常;另一方面是由于抑郁患者的生活行為、習(xí)慣會有所改變，如鍛煉減少、吸煙、酗酒等，從而增加了患糖尿病風(fēng)險，但這種聯(lián)系只能部分由社會人口學(xué)因素、代謝作用及生活方式所解釋[39]，故抑郁導(dǎo)致糖尿病的機制尚不清楚，還有待進一步研究證實。

綜上，SLC30A8是目前全基因組研究中發(fā)現(xiàn)的與T2DM相關(guān)性很強的基因之一，但其在T2DM發(fā)病中的機制尚不很明了，在不同種族中的證實還需繼續(xù)，進一步研究其機制對糖尿病的預(yù)防及治療具有重要的意義。SLC30A8基因單核苷酸多態(tài)性增加T2DM的易感性，可能與其導(dǎo)致胰島B細胞功能紊亂與胰島B細胞對胰島素原加工障礙等有關(guān)，但其確切的機制尚有待進一步研究。探討SLC30A8基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)系，可能會為糖尿病基因治療開辟新的途徑。環(huán)境因素對T2DM的發(fā)生有一定的影響，是導(dǎo)致T2DM患病的外部因素。因此，針對環(huán)境因素采取積極的綜合預(yù)防治療措施，對于降低T2DM患病率和死亡率具有一定的指導(dǎo)意義。

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