帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 赟，劉遠(yuǎn)新，李 婕，張 彪

（新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830011）

帕金森?。≒arkinson disease，PD）又稱為震顫麻痹，是一種常見的中老年漸進(jìn)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以錐體外系運(yùn)動障礙為特征，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動弛緩、體位不穩(wěn)、自主神經(jīng)功能障礙、感覺障礙、情緒及精神改變、智力改變及睡眠障礙［1］。PD已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類特別是老年人健康的重要疾病之一。PD病因和發(fā)病機(jī)制迄今未明，可能與老齡化、經(jīng)常接觸或暴露于殺蟲劑與某些金屬、地域及某些職業(yè)等各種危險因素相關(guān)，是易感基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。本文對PD的病因和發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 神經(jīng)系統(tǒng)老化

PD多發(fā)生于老年人，且隨著年齡增長患病率增高。Kuopio等［2］報道，人群PD的平均發(fā)病年齡為65歲，發(fā)病率隨年齡而逐漸上升。55歲以上人群患病率在1%以上，65歲以上增加到2%。我國55歲以上人群患病率為1.02%［3］。正常情況下紋狀體多巴胺含量隨著年齡增加而逐漸減少，Mcgeer等［4］報道，正常人黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元以每10年6.9%速率呈年齡依賴性線性減少，65歲時多巴胺含量減少到正常的55%，而PD發(fā)病是以多巴胺含量減少到正常的10%～30%為基礎(chǔ)的。但僅年齡增長并不能導(dǎo)致65歲發(fā)生PD，因此衰老可能是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

遺傳因素在PD的發(fā)病機(jī)制中已經(jīng)得到肯定，6種致病基因的發(fā)現(xiàn)使遺傳因素在PD發(fā)病中的作用日益受到重視。

2 遺傳因素

2.1 a－synuclein基因 Polymeropoulos等［5］1997年首次將一意大利YD家族的致病基因定位于4q12－23，由140個氨基酸組成。Krüger等［6］1998年在德國一家系中發(fā)現(xiàn)a－synuclein。a－synuclein主要位于脊椎動物的腦組織，以突觸終末部含量最高。a－synuclein主要存在于胞質(zhì)內(nèi)，呈伸展性的無序構(gòu)型，2000年Trojanowski等［7］提出蛋白質(zhì)致死性聚集（fatal attraction）假說：正常腦蛋白之間的異常互相作用改變了正常蛋白的構(gòu)象，聚集成纖維多聚體。纖維狀的蛋白多聚體中往往有大量的β結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)由于突變或其他原因引起構(gòu)象向β折疊轉(zhuǎn)換是較普遍的轉(zhuǎn)換模式。這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變致使正常蛋白的功能喪失，進(jìn)一步積聚成的細(xì)纖維多聚體有神經(jīng)毒性特征。

2.2 Parkin基因 Parkin蛋白由465個氨基酸組成，編碼它的基因稱為Parkin基因，定位于6q25.2－27。Parkin基因的點(diǎn)突變或缺失突變與常染色體隱性遺傳性青少年P(guān)D（AR－JP）有關(guān)。Mori等［8］證實(shí)Parkin基因突變的的患者多發(fā)病于40歲前。肌強(qiáng)直癥狀特點(diǎn)以足部強(qiáng)直為突出表現(xiàn)，進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)嚴(yán)重的左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動功能障礙較明顯。正常情況下，Parkin基因在UPS系統(tǒng)參與蛋白質(zhì)泛素化過程。由此可見泛素蛋白連接酶的功能障礙與Parkin基因突變有直接關(guān)系，隨后直接或間接激活神經(jīng)元死亡通路。因此Parkin基因突變導(dǎo)致正常的底物蛋白泛素化和蛋白降解功能障礙，成為AR－JP的致病因素。

2.3 UCH－L1基因 UCH－L1（PARK5）即泛素羧基末端水解酶1基因，定位于4p14－15.1。UCH－L1蛋白在全腦分布，是泛素蛋白酶體降解途徑中的1個酶，在其4號外顯子的1個錯義突變（C277G）已在德國一PD家系中發(fā)現(xiàn)，呈常染色體顯性遺傳，具有典型的PD臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡平均50歲。UCH－L1突變使其水解酶活性降低，破壞蛋白降解過程，泛素多聚體不能被分解而無法參與泛素循環(huán)，致使蛋白聚集、路易小體形成。Mellick等［9］報道，UCH－L1等位基因多態(tài)性頻率和基因型在澳大利亞PD 患者中無差異。Maraganore等［10］發(fā)現(xiàn)UCH－L1基因多態(tài)性存在差異，并認(rèn)為UCH－L1基因變異可能與散發(fā)性PD相關(guān)。

2.4 DJ－1基因 DJ－1基因定位于1號染色體短臂上（1p36），有8個外顯子，全長24kb，編碼189個氨基酸組成二聚體多功能蛋白。在意大利和荷蘭家系中共同證實(shí) DJ－1突變［11］。DJ－1作為 UPS的組成成員之一，可以蛋白酶體的身份或分子伴侶折疊或降解錯誤折疊及聚集的蛋白。正常DJ－1蛋白均勻分布在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，其功能包括：參與細(xì)胞核周期的調(diào)節(jié)、控制基因轉(zhuǎn)錄、參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和mRNA穩(wěn)定性。DJ－1發(fā)揮作用的途徑主要有：使凋亡信號調(diào)控激酶失去活性、抑制調(diào)控因子、結(jié)合某些物質(zhì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、抑制人酪氨酸羥化酶［12］等方式最終導(dǎo)致多巴胺合成受到影響。

2.5 PINK1基因 基因定位在1p35－36，編碼1個含581個氨基酸的PINK1蛋白，PINK1蛋白廣泛表達(dá)于各種組織，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，定位于線粒體，稱為PINK1基因［13］，在此區(qū)域內(nèi)包含著1個新的常染色體隱性遺傳早發(fā)性PD（autosomalrecessiveearly－onset Parkinsondisease，AR－EOPD）的致病位點(diǎn)。PINK1蛋白廣泛存在于腦中。PINK1基因突變導(dǎo)致的PD患者臨床主要表現(xiàn)為起病早、病程進(jìn)展緩慢、對小劑量左旋多巴治療作用反應(yīng)良好［14］。Silvestri等［15］使用免疫電子顯微鏡亦確定PINK1蛋白位于線粒體嵴上，同時發(fā)現(xiàn)野生型和突變型PINK1蛋白的細(xì)胞內(nèi)分布都是一樣的，這表明突變的作用主要影響的是蛋白的穩(wěn)定性。但有研究發(fā)現(xiàn)，PINK1蛋白也存在于細(xì)胞質(zhì)及微粒體內(nèi)［16－17］，這些結(jié)果是否由于線粒體片段存在的影響，目前尚不十分清楚。

2.6 腦苷脂酶基因（GBA） 腦苷脂酶基因（GBA）位于1q21，全長7.5Kp，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，編碼葡萄糖腦苷脂酶。腦苷脂酶基因（GBA）相關(guān)性研究表明PD發(fā)病與GBA基因突變存在一定的相關(guān)性，并認(rèn)為GBA基因是PD的候選致病基因之一［18］，有研究表明GBA基因突變與PD發(fā)病相關(guān)，但不同人群（種族）的PD患者GBA基因突變類型和突變頻率還有所差異［19－20］，基因突變位點(diǎn)為 N370S最為常見。日本［21］、美國［22］等 PD 病人中GBA基因的突變率明顯高于正常人且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。基因L444P在我國華中地區(qū)與PD發(fā)病具有相關(guān)性［23］。目前GBA與PD關(guān)系尚未闡明，仍需進(jìn)一步研究。

3 環(huán)境因素

Checkoway等［24］報道吸煙是PD的保護(hù)性因素。香煙中的成分能夠降低大腦中單胺氧化酶B（MAO－B）的活性而起到對多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用。接觸某些農(nóng)藥如有機(jī)磷、百草枯除草劑、殺蟲劑的人群PD的發(fā)病率明顯高于其他職業(yè)人群［25］。與這些物質(zhì)中含1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶（1－methy－4－phenyl－1，2，3，6－tetrahydropyridine，MPTP）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)有關(guān)。有研究認(rèn)為金屬可引起類似帕金森病樣的癥狀包括 錳、鐵、鉛、鋁、鈣、鎂、汞、鋅、砷等［26］。有研究認(rèn)為高脂肪攝入是帕金森病危險因素之一［27－28］。茶葉［29］、VitC［30］、咖啡［31］是PD的保護(hù)因素。

4 泛素蛋白酶體系統(tǒng)與溶酶體途徑

PD的一個重要特征是細(xì)胞內(nèi)異常蛋白聚集的出現(xiàn)，因此PD又被稱為蛋白質(zhì)沉積病的一個典型代表。泛素蛋白酶體系統(tǒng)（ubiyuitinproteasomesystem，UPS）在處理這些異常蛋白質(zhì)中起核心作用，UPS受損導(dǎo)致毒性蛋白質(zhì)的聚集，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。自噬溶酶途徑的主要作用是在營養(yǎng)缺乏的情況下，為細(xì)胞生長代謝提供必要的大分子物質(zhì)和能量，并清除細(xì)胞內(nèi)過?；蛴腥毕莸募?xì)胞器。當(dāng)聚集的蛋白不能被及時清除，超過自噬的代償能力，隨著病情的加重，這個代償自我調(diào)節(jié)機(jī)制可能最終不能維持細(xì)胞平衡而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

5 線粒體功能障礙

線粒體是為細(xì)胞提供能量的主要細(xì)胞器，內(nèi)膜上的氧化磷酸化體系由復(fù)合物Ⅰ～Ⅴ組成。經(jīng)典的神經(jīng)毒素MPTP通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，在單胺氧化酶的作用下代謝為MPP＋，后者被多巴胺裝運(yùn)體攝取后在多巴胺神經(jīng)元內(nèi)聚集并抑制了線粒體呼吸鏈復(fù)合體I（complexI）的功能，導(dǎo)致細(xì)胞變性死亡線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）比核DNA更易發(fā)生突變。Schapira等［32］認(rèn)為，由于線粒體功能障礙，氧化應(yīng)激所致蛋白質(zhì)以及DNA損傷均是線粒體功能障礙導(dǎo)致發(fā)病的原因。

6 氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡

因大腦高耗氧量，大腦更容易因氧化應(yīng)激而損傷。Lotharius等［33］報道，自由基可以使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其產(chǎn)物脂質(zhì)過氧化物（LPO）對蛋白質(zhì)和DNA產(chǎn)生氧化損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞變性和損傷。神經(jīng)病理學(xué)改變主要為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺（DA）能神經(jīng)元的退行性變以及多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)纖維樣嗜酸性包涵體－Lewy體［34］。引起的PD最終都發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，即PD的發(fā)病有一共同的通路細(xì)胞凋亡［35］。細(xì)胞凋亡主要原因可能與凋亡誘導(dǎo)因子、細(xì)胞色素C、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因引起，從而導(dǎo)致發(fā)病。

綜上所述，PD作為一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)常累及多個系統(tǒng)，其致病機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜。目前認(rèn)為基因的易感性和環(huán)境毒素成為重要的誘因。此外免疫學(xué)異常、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等因素也是帕金森病的致病因素。發(fā)病過程各種機(jī)制存在交互作用，最終多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致發(fā)病。

［1］ 陳生弟.帕金森?。跰］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：19－21.

［2］ Kuopio AM，Marttila RJ，Helenius H，et al.Incidence of parkinson disease and parkinsonism in three elderly populations of central Spain［J］.Neurology，1999，62（5）：302－304.

［3］ 陳彪.帕金森病的流行病學(xué)及遺傳學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：49－58.

［4］ Mcgeer PL，Itagaki S，Boyes BE，et al.Reactive microglia are positive for HLA－DR in the substantia nigra of Parkinson′s and Alzheimer′s disease brains［J］.Neurology，1988，38（8）：1285－1291.

［5］ Polymeropoulos MH，Lavedan C，Leroy E，et al.Mution in the alpha－synuclein gene indentified in the families with Parkinson′s disease［J］.Science，1997，（276）：2045－2047.

［6］ Krüger R，Kuhn W，Müller T，et al.Ala30pro mutation in the gene encoding alpha－synuclein in parkinson′s disease［J］.Nat Genet，1998，18（2）：106－108.

［7］ Trojanowski JQ，Lee V.Brain degeneration linked to“fatal attractions”of proteins in Alzheimer′s disease and related disorders.［J］.J Alzheimer′s Dis，2002，31：1067－1068.

［8］ Mori H，Kondo T，Yokochi M，et al.Pathologic and biochemical studies of juvenile parkinsonism linked to chromosome 6q［J］.Neurology，1998，51（3）：890－892.

［9］ Mellick GD，Silburn PA.The ubiquitin carboxy－terminal Hydnolase－LI gene S18y polymorphism does not confer protection against idiopathic parkinson′s disease［J］.Neurosci Lett，2000，293（12）：127－131.

［10］ Maraganore DM，F(xiàn)arrer MJ，Hardy JA，et al.Case－control study of the ubiquitin carboxy－terminal hydrolase L1gene in Parkinson′s disease［J］. Neurology，1999，62 （8）：1858－1860.

［11］ Moore DJ，West AB，Dawson VL，et al.Molecular pathophysiology of Parkinson′s disease［J］.Annu Rev Neurosci，2005，28：57－87.

［12］ Clements CM，Mcnally RS，Conti BJ，et al.DJ－1，a cancerand parkinson′s disease－associated protein，stabilizes the an－tioxidant transcriptional master regulator Nrf2［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（41）：15091－15096.

［13］ Li Y，Tomiyama H，Sato K，et al.Clinicogenetic study of PINK1mutations in autosomal recessive early－onset parkinsonism［J］.Neurology，2005，64（11）：1955－1957.

［14］ 張玉虎，唐北沙，郭紀(jì)鋒，等.常染色體隱性遺傳早發(fā)性帕金森綜合征6型PINK1基因的突變分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（22）：1538－1541.

［15］ Silvestri L，VCT，EBI，et al.Mitochondrial inport and enzymaticactivity of PINK 1mutants associated to recessive parkinsonism［J］.Hum Mol Genet，2005，14（22）：3477－3492.

［16］ Beilina A，Van Der Brug M，Ahmad R，et al.Mutations in PTEN－induced putative kinase 1associated with recessive parkinsonism have differential effects on protein stability［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（16）：5703－5708.

［17］ Petit A，Kawarai T，Paitel E，et al.Wild－type PINK 1prevents Basal and Induced Neuronal Apoptosis，a Protective Effect Abrogated by Parkinson Disease－related Mutation［J］.J Biol Chem，2005，280（40）：34025－34032.

［18］ Bembi B，Zambito－Marsala S，Sidransky E，et al.Gaucher′s disease with Parkinson′s disease：clinical and pathological aspects［J］.Neurology，2003，61（1）：99－101.

［19］ Tan EK，Khajavi M，Thornby JI，et al.Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson′s disease［J］.Neurology，2000，55（4）：533－538.

［20］ Warner TT，Schapira AH.Genetic and environmental factors in the cause of Parkinson′s disease［J］.Ann Neurol，2003，53（Suppl 3）：S16－S25.

［21］ Mitsui J，Mizuta I，Toyoda A，et al.Mutations for gaucher disease confer high susceptibility to parkinson disease［J］.Arch Neurol，2009，66（5）：571－576.

［22］ Clark LN，Ross BM，Wang Y，et al.Mutations in the glucoeerebrosidase gene are assoeiated with early－onset Parkinson disease［J］.Neurology，2007，69：127－127.

［23］ 王友培.GBA基因突變與華中地區(qū)帕金森病的相關(guān)性研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2012：25－26.

［24］ Checkoway H，Powers K，Smith－Weller T，et al.Parkinson′s disease risks associated with cigarette smoking，alcohol consumption，and caffeine intake［J］.Am J Epidemiol，2002，155（8）：732－738.

［25］ Seidler A，Hellenbrand W，Robra BP，et al.Possible environmental，occupational，and other etiologic factors for Parkinson′s disease：a case－control study in Germany［J］.Neurology，1996，46（5）：1275－1284.

［26］ Binolfi A，Rasia RM，Bertoncini CW，et al.Interaction of alpha－synuclein with divalent metal ions reveals key differences：a Link between structure，binding specificity and fibrillation enhancement［J］.J Am Chem Soc，2006，128（30）：9893－9901.

［27］ Johnson CC，Gorell JM，Rybicki BA，et al.Adult nutrition intake as a risk f－actor for Parkinson′s disease［J］.Int J Epidemiol，1999，28（6）：1102－1103.

［28］ Anderson C，Checkoway H，F(xiàn)ranklin GM，et al.Dietary factors in Parkinson′s disease：the role of food groups and specific foods［J］.Mov Disord，1999，14（1）：21－27.

［29］ 劉丹，蔣知新，張清華，等.帕金森病與飲茶的病例對照研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2004，3（3）：181－184.

［30］ Scheider WL，Hershey LA，Vena JE，et al.Dietary antioxidants and other dietary factors in the etiology of Parkinson′s disease［J］.Mov Disord，1997，12（2）：190－196.

［31］ Tan EK，Tan C，F(xiàn)ook－Chong SM，et al.Dose－dependent protective effect of coffee，tea，and smoking in Parkinson′s disease：a study in ethnic Chinese［J］.J Neurosci，2003，216（1）：163－167.

［32］ Schapira AH.Mitochondrial dysfunction in Parkinson′s disease［J］.Cell Death Differ，2007，14（7）：1261－1266.

［33］ Lotharius J，Brundin P.Pathogenesis of parkinson｀s disease：dopamine，vesicles and a－synuclein［J］.Nat Rev Neurosci，2002，3（12）：9321.

［34］ Wakabayashi K，Tanji K，Mori F，et al.The Lewy body in Parkinson′s disease：molecules implicated in the formation and degradation of alpha－synuclein aggregates［J］.Neuropathology，2007，27（5）：494－506.

［35］ Ziv L，Melamed E，Nardi N，et al.Dopamine induces appptosis－like cell deathin cultured chick sympathetic neurons－a possible novel pathogeneticmechanism in Parkinson′s disease［J］.Neurosci Lett，1994，170：136－140.